发育毒性和胚胎毒性
(完整版)第八章发育毒性及其评价
一、基本概念
畸形（malformation）是发育生物体解剖学上形态结
一种化学物在不同物种中的致畸作用，可能是不一致的，所 以在筛选致畸物时，强调采用包括非啮齿类在内的两种动物 进行试验，以减少因实验动物不敏感而出现的假阴性。
二、Wilson发育毒理学基本原理
（二）对致畸的易感性随着对有害因素暴露的 发育时期的不同而变化
研究证明器官形成期是发生形态结构畸形的关键期，即致畸 敏感期。在器官形成期的细胞分化阶段，要发生多种复杂易 变的生物学事件，各种组织开始快速的细胞分裂，同时胚体 的代谢能力有限；此阶段接触发育毒物，最易发生结构畸形， 而一旦胚体的基本结构业已形成，就很难再改变其结构。人 的器官形成期发生于妊娠的第3~8周。反应停致畸事件就在怀 孕后的20~35天内，在无一般毒性的“安全剂量” [1mg /(kg·d)]下发生的，有的母亲甚至在这阶段内只服过 一次药。
由于脊椎动物发育的复杂性，一种发育毒物可能通过多种机 制在同一时间、对同一个生物体发挥作用，虽然有可能是某 种机制发挥主要作用。同样，发育毒物还可通过同种或不同 的机制在不同的器官引发发育异常，导致多种畸形。
二、Wilson发育毒理学基本原理
（四）有害影响能否接近发育中的组织取决于有 害影响本身的性质
二、Wilson发育毒理学基本原理
（一）对致畸的易感性取决于孕体的基因型
及其与有害环境因子相互作用的方式
每种致畸物各有其易感物种和品系，易感性取决于机体的基 因型。物种和品系的差异是因代谢变化、胎盘种类、胚体发 育的速度和方式引起的。
毒理学名词解释
毒物：是指在较低的剂量下可导致生物体损伤的物质增毒：外源化学物在体内经生物转化为终毒物的过程称为增毒。
解毒：消除终毒物或阻止终毒物生成的生物转化过程称为解毒。
治疗指数：是指半数致死量与半数有效量的比值,表示为TI=LD50/ED50。
因此一般说,治疗指数大者,药物的安全度就大,反之则小。
生物转化：是指化学毒物在细胞内发生一系列化学结构和理化性质改变而转化为新的衍生物的过程。
即代谢。
终毒物：指直接与内源靶分子反应或引起机体生物学微环境改变、导致机体结构和功能紊乱、表现毒物毒性作用的化学物。
细胞应激：指细胞处于不利环境和遇到有害刺激时所产生的防御或适应性反应。
氧化应激：是指由于氧自由基过量生成而导致细胞内抗氧化防御系统受损，导致氧自由基及其相关代谢产物过量聚集，从而对细胞产生多种毒性作用的病理状态。
急性毒性：是指实验动物在一次接触或24小时内多次接触一定剂量的某种外源化学物短期内所产生的健康损害作用和致死效应。
突变：遗传物质本身的变化及引起的变异，一般指基因的变化。
致突变作用：广义概念是外来因素特别是化学物引起细胞核遗传物质发生改变的能力，且该改变可随同细胞分裂过程而传递。
致突变物：能够引起突变的物质。
基因突变：是基因中DNA序列的变化。
基因突变可分为碱基置换和移码突变。
AP位点：丧失碱基的DNA留下一个无嘌呤或无嘧啶的位点微核：与染色体损伤有关，是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失的整个染色体，在细胞分裂后期遗留在细胞质中，末期之后，单独形成一个或几个规则的次核，包含在子细胞的胞质内，比主核小，故称微核。
促癌剂：本身不致癌但对致癌物有促进作用。
促癌剂单独用时不致癌，却可使启动的突变细胞克隆扩增，促进肿瘤的发展。
胚胎毒性：对孕体器官形成期结束以后的有害影响叫胎体毒性或胎儿毒性，在实验动物发育毒性试验中，往往笼统地称为胚胎毒性。
发育毒性：指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。
毒理学名词解释
毒理学名词解释名词解释1、毒理学（T oxicology）：研究外源性化学物质对生物机体的损害作用的学科（传统定义）。
2、现代毒理学（modern T oxicology ）：研究所有外源因素（如化学、物理和生物因素）对生物系统的损害作用、生物学机制、安全性评价与危险性分析的科学。
1、外源化学物（Xenobiotics）：是在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的化学物质，又称为“外源生物活性物质”。
2、毒性（toxicity）：化学物引起有害作用的固有能力，毒性是一种内在的、不变的性质，取决于物质的化学结构。
3、毒物（poison，toxicant）：在较低的剂量下可导致机体损伤的物质称为毒物。
4、损害作用（adverse effect）：（毒效应）指影响机体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，或者降低对外界环境应激的反应能力。
5、靶器官（target organ）：外源化学物直接发挥毒作用的器官。
6、生物学标志（biomarker）：外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标。
通常把生物学标志分为暴露标志、效应标志和易感性标志。
7、毒物兴奋效应（Hormesis）：指毒物在低剂量时有刺激作用，而在高剂量时有抑制作用。
其基本形式是U型，双相剂量- 反应曲线。
8、半数致死剂量/浓度（median lethal dose or concentration，LD50/LC50 ）：引起半数动物死亡所需的剂量。
通过统计处理计算得到，常用以表示急性毒性的大小，最敏感。
化学物质的急性毒性越大，其LD50的数值越小。
9、阈值（threshold）：一种物质使机体（人或实验动物）开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而达到阈值时效应将发生。
10、急性毒作用带（acute toxic effect zone，Zac）：半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac。
生殖毒性与胚胎毒性介绍
出生缺陷 （birth defect）：是指婴儿出生 前即已形成的发育障碍。 包括： 形态结构异常：畸形 功能缺陷：如智力低下，代谢 和行为的异常
畸形(malformation) ：指出生前因素引起 发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺 陷(异常)，对发育、生长、生理功能、生育力 和（或）寿命可产生有害影响，可以存活也 可能不能存活。
磷杀虫剂、杀线虫剂和工业污染物 干扰睾丸的功能及结构。
➢对内分泌功能的影响
干扰下丘脑－垂体－睾丸轴的正常功能， 主要影响促性腺释放激素的释放。
2.外源化学物对雌性生殖系统的损害
➢对卵巢的直接影响：CS2导致卵巢萎缩 ➢干扰下丘脑－垂体－性腺轴：苯及同系物 干扰下丘脑，作用于垂体－卵巢系统，引起 雌性生殖系统功能异常。
胚胎毒性(embryotoxicity)：通常是指外源性 理化因素造成的孕体着床前后直到器官形成 期结束的所有的毒性。
表现为：胚胎期染毒而出现畸胎、生长
迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎。
胎儿毒性(fetotoxicity) ：指器官形成期结束后的 因素引发的任何毒性表现(包括死亡、体重降低、 骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常，甚至肿瘤)。
着床前期发育毒性
❖ 从受精算起，到完成着床之前（人类为1112天，啮齿类动物为前6天）；
❖ 通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡 死亡，即着床前丢失 ；
❖ 也有着床前接触毒物导致畸形的例子，如环 氧己烷、甲基亚硝脲等。
器官形成期（胚胎发育期）
➢ 在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段是器官 发生期，一般称为危险期(critical period)或关 键期 。
化学毒物的生殖毒性
完整的生殖发育过程细分为如下阶段。
A阶段 交配前到受孕：检查成年雄性和雌性生殖功能， 配子的发育与成熟，交配行为，受精。
B阶段 受孕到着床：检查成年雌性生殖功能，胚胎着 床前发育、着床。
C阶段 着床到硬腭闭合：检查成年雌性生殖功能，胎 体发育，主要器官形成。
D阶段 硬腭闭合到妊娠结束：检查成年雌性生殖功能、 胎体的发育与生长，器官的发育与生长。
人是第3～8周（又称胚期）。这期的特点是细胞移动 和组合，形成器官原基，四肢和颜面形成等。这时期 特别容易诱发器官结构的缺陷，即结构畸形，故又称 敏感期；也可能引起胚胎死亡。
啮齿类胚胎死亡后被吸收，称为吸收胎 （resorption），在人则以流产告终，人的胚 胎约50％死亡。
畸形的发生取决于化学毒物的性质、剂量 以及给予的时间。在胚胎期中不同日给予致畸 物会诱发不同器官畸形，因为不同器官的敏感 期有差别，过早或过迟反而不引起畸形。
(二)精子穿透试验：
(三)睾丸中标志酶活性的测定：
一类为透明质酸酶、山梨醇脱氢酶(SDH)、乳 酸脱氢酶同工酶x(LDH-x)、5-核苷酸酶、α磷酸甘油脱氢酶等，在精母细胞和精细胞中 首先出现，其含量和活性随精子的形成、成 熟而达到高峰。
另一类为6-磷酸葡萄糖脱氢酶、苹果酸脱氢酶、 三磷酸甘油醛脱氢酶、异柠檬酸脱氢酶、γ谷氨酰转肽酶、尿苷二磷酸酶、鸟氨酸脱羧 酶等，在睾丸足细胞、间质细胞或精原细胞 内含量最高，其含量和活性在性成熟前达到 高峰，并随精母细胞、精细胞和精子的形成、 成熟而降低。
4、发育毒性(development toxicity)：化学毒物 在着床前胚泡、器官形成，胎儿和新生儿各发 育阶段干扰正常发育过程，称为发育毒性。
不同的化学毒物作用于不同发育阶段。过早或过迟接
8-3 发育毒性及其评定
第三节发育毒性及其评定一、基本概念（一）发育毒性某些外来化合物可干扰胚胎以及胎儿的发育过程，影响正常发育。
具体表现可分为：1．生长迟缓。
即胚胎与胎仔的发育过程在外来化合物影响下，较正常的发育过程缓慢。
2．致畸作用。
由于外来化合物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。
致畸作用所表现的形态结构异常，在出生后立即可被发现。
3．功能不全或异常。
即胎仔的生化、生理、代谢、免疫、神经活动及行为的缺陷或异常。
功能不全或异常往往在出生后一定时间才被发现，因为正常情况下，有些功能在出生后一定时间才发育完全。
4．胚胎或胎仔致死作用。
某些外来化合物在一定剂量范围内，可在胚胎或胎仔发育期间对胚胎或胎仔具有损害作用，并使其死亡。
具体表现为天然流产或死产、死胎率增加。
在一般情况下，引起胚胎或胎仔死亡的剂量较致畸作用的剂量为高，而造成发育迟缓的剂量往往低于胚胎毒性作用剂量，但高于致畸作用的剂量。
致畸作用是外来化合物发育毒性的一种具体表现，对存活后代机体影响较为严重，往往是一种不可逆过程。
有些文献中将致畸作用称为发育毒性，可以理解为发育毒性的侠义概念。
（二）畸形、畸胎和致畸物器官形态的异常称为畸形。
具有畸形的胚胎或胎仔，称为畸胎。
凡在一定剂量下，能通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形的化合物称为致畸物或致畸原。
（三）胚胎毒性作用外来化合物引起的胎仔生长发育迟缓和功能缺陷不全的损害作用。
其中不包括致畸和胚胎致死作用。
（四）母体毒性作用母体毒性作用是指外来化合物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。
具体表现包括体重减轻、出现某些临床症伏、直至死亡。
母体毒性作用可分为轻度和严重母体中毒。
轻度母体中毒的表现应限于母体体重下降，正常增长受到抑制。
抑制程度，不超过不接触受试物对照组动物的10%。
肝重可略有增加，但生殖机能正常；严重母体中毒可出现体重增长大幅度抑制、持久性呕吐、过度安静或活动过度、呼吸困难、生育机能明显受损及其它中毒症状，甚至死亡。
毒理学主观题(有答案)
简答题1.简述体内常见的四种不同终毒物类型、危害及终毒物的常见解毒方式。
（1）类型：①亲电子剂：亲电子剂的形成与多种化学物（如乙醇）的增毒作用有关；②自由基：通过对蛋白质、脂质、核酸等生命大分子物质过氧化进而产生毒性作用；③亲核物：较为少见，常会转变为亲电子剂；④氧化还原性反应物：易引起高铁血红蛋白；（2）危害：终毒物可直接与内源靶分子反应或引起机体生物学微环境改变，导致机体结构和功能紊乱并表现毒物毒性。
（3）解毒方式：①无功能基团毒物的解毒：一般情况下，苯和甲苯等不含功能基团化学物的解毒分两步。
首先，通常由细胞色素P450将羧基和羟基等功能基团引入分子中。
随后，通过转移酶将内源性酸如葡糖醛酸、硫酸或氨基酸结合到这些功能基团上。
多数化合物的最终产物无反应活性，是易于排泄的高度亲水有机酸；②亲核物的解毒：亲核物通过亲和功能基团的结合反应进行解毒，如羟基化合物与硫酸或葡糖醛酸结合；硫醇类与葡糖醛酸结合；胺类和肼类化合物被乙酰化。
消除硫醇类、胺类及肼类化合物的另一机制是含黄素单加氧酶催化的氧化反应（乙醇等醇类化合物可通过醇脱氢酶或醛脱氢酶催化的反应氧化成羧酸而被解毒；硫氰酸酶催化的氰化物生成硫氰酸是较特殊的亲核剂解毒机制。
）③亲电子剂的解毒：亲电性毒物较为普遍的解毒方式是与亲核剂谷胱甘肽结合，与亲核剂谷胱甘肽结合可以是自发的，也可由谷胱甘肽-S-转移酶催化；亲电子剂较为特殊的解毒机制是环氧化物和芳烃环氧化物被环氧化物水化酶催化分别生成二醇类及二氢二醇类化合物。
④自由基的解毒：主要是通过各类抗氧化系统。
酶（SOD、过接化氢酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽过氧化物酶）及非酶抗氧化系统（维E、谷胱甘肽等）；⑤蛋白毒素的解毒：胞内或胞外的蛋白酶参与有毒多肽的解毒作用，如硫氧化还原蛋白可使部分蛇毒中的毒素失活。
2.绘制静注与非静注时量曲线，并解释各部分以及区别。
潜伏期：染毒后到开始出现毒作用的一段时间，毒物的吸收和分布过程；持续期：毒物持续有害浓度的时间，其长短与毒物的吸收及消除速率有关；残留期：体内毒物已降到有害浓度以下，但尚未从体内完全消除。
药物毒理学的名词解释
1.药物毒理学：P1是一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。
2.有毒（了解）：具有对机体产生一种未预料到或有损健康作用的特征3.毒性：理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用。
4.毒性靶组织：被损伤的组织器官5.半数毒效应浓度或剂量，即能引起50%的动物或实验标本产生毒性反应的浓度或剂量。
如效应为死亡，则称为半数致死量（LD50）6.治疗指数（TI）：将药物实验动物的LD50和半数有效量（ED50）的比值，比值越大，安全性越高。
7.变态反应：非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏感化过程而发生的反应，也称过敏反应或超敏反应8.毒性反应：药物剂量过大或在体内蓄积过多时，对用药靶组织（器官）发生的危害性反应。
9.生殖毒性P5：针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。
10.发育毒性：指孕期用药，药物直接对胚胎产生的影响。
11.药物的遗传毒性：P166由遗传毒物引起生物细胞基因组分子结构特异性改变或使遗传信息发生变化的有害效应。
12.特异质反应（可能）：由于用药者有先天性遗传异常，仅对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同，但仍与药物固有药理作用基本一致的反应。
13.首关效应：指某些药物经胃肠道给药，在尚未吸收进入血循环之前，在肠粘膜和肝脏被代谢，而使进入血循环的原形药量减少的现象，也称第一关卡效应。
14.代谢（P24）：药物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程，又称为生物转化15.毒代动力学：P27运用药动学的原理和方法，定量地研究在毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程和特点，进而探讨药物毒性的发生和发展的规律，了解药物在动物体内的分布及其靶器官，为进一步进行其他毒性试验提供依据，并为后续临床用药以及药物过量的诊断、治疗提供依据。
16.半衰期：P30又称生物半衰期，是指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间，是衡量一种药物从体内消除速度的指标17.血浆清除率（可能）：P30肾在单位时间内能将多少毫升血浆中所含的某些物质完全清除出去，这个被完全清除了某物质的血浆毫升数就称为该物质的清除率。
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对内分泌功能的影响
干扰下丘脑－垂体－睾丸轴的正常功能， 主要影响促性腺释放激素的释放。
2.外源化学物对雌性生殖系统的损害
对卵巢的直接影响：CS2导致卵巢萎缩
干扰下丘脑－垂体－性腺轴：苯及同系物
干扰下丘脑，作用于垂体－卵巢系统，引 起雌性生殖系统功能异常。
第二节 发育毒性
一、基本概念
发育毒性（developmental toxicity）：指出生前经 父体和/或母体接触外源性理化因素引起的在子代 到达成体之前出现的有害作用。
母体毒性作用与致畸作用关系
1.具有致畸作用，但无母体毒性出现，称为非共效应致 畸物(non-coeffective teratogen) 此种外源化学物的致畸作用具有特定的作用机理， 与母体毒性无关。如反应停致畸作用较强，应特别 注意。
2. 出现致畸作用的同时也表现母体毒性。称为共效应致 畸物(coeffective teratogen) 此种受试物可能既对胚胎有特定的致畸机理，同时 也对母体具有损害作用，但二者并无直接联系 3.仅具有母体毒性，但不具有致畸作用
• 发育神经毒性 妊娠期饮酒造成的乙醇综合症胎儿；
妊娠期安定暴露对F1 代大鼠有一定的发育及 神经行为毒性,表现为早期生理发育和神经行为 发育滞后等。
• 儿童期肿瘤 围生期是一生中对致癌物最敏感的时期，例如 许多儿童期高发的肿瘤（急性淋巴细胞性白血病、 神经母细胞瘤、骶骨前畸胎瘤、胚性腺瘤等）都 可能与出生前因素有关，因为这一时期细胞增殖 快，药物代谢酶的个体发生不全，免疫监视功能 低。
胎儿毒性(fetotoxicity) ：指器官形成期结束后的 因素引发的任何毒性表现(包括死亡、体重降低、 骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常，甚至肿瘤)。 在实验动物发育毒性试验中，通常不去区分胎儿 与胚胎，所以使用胚胎-胎儿毒性更恰当。
出生缺陷 （birth defect）：是指婴儿出生 前即已形成的发育障碍。 包括： 形态结构异常：畸形 功能缺陷：如智力低下，代谢 和行为的异常
最容易表现的发育毒性是生长迟缓、特异的 功能障碍（如神经、内分泌以及免疫系统机 能的改变）、经胎盘致癌和偶见死胎。
胎仔或胎儿对胚胎致死作用的易感性虽 较胚胎为低，但仍有一定数目的死产胎 发生。
围生期和出生后的发育期
• 发育免疫毒性 妊娠期或围生期接触某些外源性化合物，会严 重影响出生后T细胞、B细胞和吞噬细胞的发育、 迁移、归巢和功能。
畸形(malformation) ：指出生前因素引起 发育生物体的严重的解剖学上形态结构的缺 陷(异常)，对发育、生长、生理功能、生育力 和（或）寿命可产生有害影响，可以存活也 可能不能存活。
致畸作用(teratogenic effect)：均指在妊 娠期（出生前）接触外源性理化因素引起 后代结构畸形的特性或作用。 致畸作用所表现的形态结构异常，在出 生后立即可被发现。
在器官发生期中，致畸物与胚胎接触可能造成 形态结构异常；也有可能发生胚胎死亡、生长 迟缓。
发育中的胚胎对致畸作用的敏感期虽然主要在器 官发生期，但在此期间，各种不同器官还各有特 别敏感的时间，即“靶窗”(target window)。 如大鼠器官发生期为受精后9～17天，但眼的 最敏感期为受孕后9天，心脏和主动脉弓约为9～ 10天之间。
包括 ①结构畸形 （structural abnormality） ②生长迟缓 （growth retardation） ③功能障碍 （functional deficiency） ④胚胎死亡（embryo death）
胚胎毒性(embryotoxicity)：通常是指外源性 理化因素造成的孕体着床前后直到器官形成 期结束的所有的毒性。 表现为：胚胎期染毒而出现畸胎、生长 迟缓、着床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎。
同一剂量的一种致畸物在敏感期中与胚胎接 触，可因胚胎所处发育阶段不同而出现不同 的畸形 。 如将大量维生素A在受精后第8天给予大 鼠，主要出现骨骼畸形；如在第12天给予， 则诱发腭裂 。
胎儿期
器官形成结束后(以硬颚闭合为标志)即进 入胎儿期(人类从56-58天起) ，直到分娩。 特点：以组织分化、生长和生理学的成熟 为主
致畸物 (teratogen) ：凡在一定剂量下，能 通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干 扰，使子代出生后具有畸形的化合物称为致 畸物或致畸原。
发育毒物（developmental toxicant）:能 造成发育毒性的物质，发育毒物应是在未诱 发母体毒性的剂量下产生发育毒性的物质
二、发育各阶段发育毒性作用的特点
卵子受精后一直至出生为止，都称为孕体 (conceptus) 包括：（一）着床前期 （二）器官形成期 （三）胎儿期 （四）围生期和出生后的发育期
着床前期发育毒性
从受精算起，到完成着床之前（人类为1112天，啮齿类动物为前6天）； 通常是未分化细胞受化学毒物损伤而致胚泡 死亡，即着床前丢失 ；
也有着床前接触毒物导致畸形的例子，如环 氧己烷、甲基亚硝脲等。
器官形成期（胚胎发育期）
在致畸作用中，对致畸物最敏感的阶段是器官 发生期，一般称为危险期(critical period)或关 键期 。 人是3-8周；在常用试验动物中，自受精日计算， 大鼠器官发生期约为9～17天，小鼠器官发生 期为7.5～16天，家兔为11～20天。
三、母体毒性
母体毒性作用(maternal toxicity)
母体毒性作用是指外来化合物在一定剂量 下，对受孕母体产生的损害作用。具体表 现包括体重减轻、出现某些临床症伏、直 至死亡
母体毒性作用可分为
轻度母体中毒的表现应限于母体体重下降，正常 增长受到抑制。抑制程度，不超过不接触受试物对 照组动物的10%。 严重母体中毒可出现体重增长大幅度抑制、持久 性呕吐、过度安静或活动过度、呼吸困难、生育机 能明显受损及其它中毒症状，甚至死亡。
第一节 生殖毒性
生殖毒性（reproduction toxicity） 是指对雄性和雌性生殖功能的损害和对 后代的影响。故包括对父母双方和对胚胎/ 胎儿、新生儿的损害。
1.外源化学物对雄性生殖系统的损害
对雄性生殖系统的直接影响
棉酚、重金属、有机氯杀虫剂、有机 磷杀虫剂、杀线虫剂和工业污染物
干扰睾丸的功能及结构。