药品质量标准研究与稳定性评价
药品质量评价方法与技术
第一节
药品质量评价
药品质量是通过生产过程控制来实现的
生产工艺并没有经过充分的优化、筛选、验证，那么即使严即“生产控制质量” 模式，是将药品质量控制的支撑点前移，结合生产环节来综合控制药品的质 量。这一模式的关键是首先要保证药品的生产严格按照经过验证的工艺进行， 然后再通过终产品的质量检验，能较好的控制药品的质量。这一模式抓住了 影响药品质量的关键环节，综合控制药品的质量，比单纯依靠终产品检验的“ 检验控制质量”模式有了较大的进步。但是，“生产控制质量”模式并不能解决 所有的问题，其不足之处在于，如果药品的研发阶段，该药品的格按照工艺 生产，仍不能保证所生产药品的质量。
ICH Q8药品研发 ICH Q9质量风险管理 ICH Q10药品质量体系
质量源于设计（Quality by Design，QbD）
在ICH 质量体系框图中，明确提出了要想达到理想的 质量控制状态，必须从药物研发以及“质量源于设计” （Quality by Design，QbD）、质量风险管理以及药物质 量体系三方面入手，即Q8（包括Q8R）、Q9和Q10的加 合。其中Q8部分明确说明质量不是通过检验注入到产品 中，而是通过设计赋予的。
在室温下稳定多久？ 比最后峰出峰时间再至少2 倍柱死时间
第一个杂质峰保留时间不至 少2倍柱死时间 35-50℃
质量研究评价—预强降解试验
目的 评估杂质对成品质量的影响，考察方法 评估环境参数变化对成品质量的影响 为包装材料以及贮存条件提供选择依据 实验内容 强酸、强碱 高温、高湿 强光 氧化
第一节
药品质量评价
药品质量是通过良好的设计而生产出来的
即“设计控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点 更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及 其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影 响。根据这一模式，在药品的设计与研发阶段，首先要 进行全面的考虑，综合确定目标药品，然后通过充分的 优化、筛选、验证，确定合理可行的生产工艺，最后再 根据“生产控制质量”模式的要求进行生产与检验，从而 比较全面的控制药品的质量。
药物稳定性研究指导原则
旭 和
光照试验
供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照 度4500Lx±500Lx条件下放置10天，在第5天和第10天 取样检测。
旭 和
化学药物稳定性研究
赵永乐 2012年9月3日
旭 和
药品的稳定性
药品的稳定性是指原料药及其制剂在保持 物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。
药品的稳定性研究是药品质量研究的主要 内容之一，与药品质量研究和药品质量标准 的建立关系密切。
旭 和
药品的稳定性研究
研究内容 研究目的
考察原料药或制剂在温 度、湿度或光照强度等 条件改变时的变化规律。
一般地，考察项目可分为物理、化学、生物学和 微生物学等几个方面。具体品种的考察项目设置应参 考《中国药典》现行版有关规定。
旭 和
原料药考察项目中的显著变化
1
性状超出标准规定
2 含量测定超出标准规定
3 有关物质超出标准规定
4
结晶水发生变化
旭 和
分析方法
评价指标所采用的分析方法应经过充分 的验证，能满足研究的要求，具有一e to believe in yourself. That's the secret of success. ----Charles Chaplin人必须相信自己，这是成功的秘诀。-Thursday, June 17, 2021June 21Thursday, June 17, 20216/17/2021
为药品的生产、包装、 贮存、运输条件和有效 期提供科学依据。
药物质量标准的研究与制定
药物质量标准的研究与制定药物质量标准的研究与制定是保证药品质量与有效性的关键环节之一。
合理的药物质量标准不仅可以保障患者的用药安全，还能为药品相关的研发、生产和检验提供明确的指导。
本文将从药物质量标准研究的意义、方法和步骤等方面进行探讨。
一、药物质量标准研究的意义药物质量标准研究的主要目的是确保药品的稳定性、一致性和治疗效果。
药物质量标准涉及到药品的质、量、效、安全等多个方面。
合理的药物质量标准可以确保药品的有效成分含量稳定、生物等效性一致，从而保障患者在不同时间和不同地点使用的药品具备相同的治疗效果。
药物质量标准的研究还可以为药品相关的研发和生产提供指导。
研发新药时，合理的质量标准可以帮助科研人员确定药品的关键质量属性和检测方法，促进新药的研发进程。
在药品生产过程中，药物质量标准可以用作生产监控和质量控制的依据，确保药品具备一致的质量。
二、药物质量标准研究的方法与步骤药物质量标准研究通常采用以下几个方法和步骤：1. 文献研究：通过收集和研究相关文献，了解已有的药物质量标准和相关技术规范，为制定新的药物质量标准提供参考和借鉴。
2. 现场调查：实地调查药品生产企业，了解其生产过程、设备和技术水平等情况。
同时，还可以收集样品进行实验室检测，获取药品的基本质量数据。
3. 数据分析：对获得的实验数据进行统计和分析。
通过比对不同样品的数据，确定药物质量标准的范围和限制。
4. 试验验证：通过临床试验或动物试验等方式，验证药物质量标准的合理性和可行性。
确保标准能够真实反映药物的质量特征，并具备治疗效果的保证。
5. 国内外比对：将制定的药物质量标准与国内外相关标准进行比对，寻求共性和差异性，从中吸取经验和教训，进一步完善和优化标准。
6. 审定和发布：经过内部审定和相关专家的评审，最终确定并发布药物质量标准。
发布后，要不断进行跟踪和监测，及时修订和更新标准，确保其与时俱进。
三、药物质量标准研究中的挑战与应对在药物质量标准研究的过程中，可能会遇到以下挑战：1. 多样性问题：不同类型的药品具备不同的特性和质量要求，因此制定相应的质量标准需要考虑到这些多样性。
新药的质量研究和质量标准
新药的质量研究和质量标准更新时间：2006-12-1 [关键词]：新药,质量研究,质量标准健康网讯：质量研究与质量标准的建立是新药研究的主要内容之一。
质量标准是否科学、合理、可行，直接关系到药品质量的可控性、安全性和有效性。
研发新药需对其质量进行系统、深入的研究，制订出合理、可行的质量标准，并不断地修订和完善，以控制药品的质量，保证药品的安全有效。
1 质量研究内容的确定1.1 一般原则药品质量研究是质量标准制订的基础，其内容应尽可能全面，既要考虑一般性的要求，又要有针对性。
确定质量研究内容时应针对所研制产品的特性（原料药或制剂）、采用的制备工艺、稳定性研究结果以及临床使用方法，同时还应考虑生产规模的变化对产品质量的影响，使质量研究的内容能充分反映产品的特性及质量变化的情况。
1.2质量研究的内容一般需采用试制的多批（至少3批）样品进行，其工艺及质量应稳定。
1.2.1原料药应在确证化学结构或组分的基础上进行。
研发者可在参考原料药一般研究项目的基础上，根据所研制药品的特性，确定最终的研究内容。
一般研究项目包括性状、鉴别、检查和含量测定等几个方面。
性状包括外观、色泽、臭、味、溶解度、熔点或熔距、旋光度或比旋度、吸收系数以及相对密度、凝点、馏程、折光率、黏度（对液体原料药）、碘值、酸值、皂化值、羟值等（对脂肪与脂肪油类原料药）。
原料药的鉴别要求专属性强，灵敏度高、重复性好，操作简便。
常用的方法有化学反应法（显色反应、沉淀反应、盐类的离子反应等）、色谱法（气相色谱、高效液相色谱和薄层色谱）和光谱法（红外吸收光谱和紫外吸收光谱）。
检查项目通常考虑安全性、有效性和纯度要求3个方面。
药品按既定的工艺生产和正常贮藏过程中可能产生需要控制的杂质，包括工艺杂质、降解产物、异构体和残留溶剂等，还有结合实际情况确定的能真实反映药品质量的研究内容。
主要有一般性杂质（包括氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等）、有关物质（包括在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合物、副反应产物以及贮藏过程中的降解产物等）、残留溶剂、晶型（对难溶性药物，其晶型如果有可能影响药品的有效性、安全性及稳定性时，则必须进行晶型的研究，确定有效晶型，对无效晶型进行控制）、粒度（用于制备固体制剂或混悬剂的难溶性原料药，其粒度对生物利用度、溶出度和稳定性均有较大的影响，必要时需测定粒度，检查粒度分布，并规定其限度）、溶液的澄清度与颜色、溶液的酸碱度、干燥失重或／和水分、异构体（包括几何异构体和光学异构体）及其他（根据所研究产品的具体情况，以及工艺和贮藏过程中发生的变化，有针对性地确定的检查项目）。
临床药物评价
11、DNA指纹图谱技术：是中药指纹图谱的一种，它是通过基因工程的分析手段，从分析水平上对药材的材质进行准确可靠地鉴定的一种技术。
2）研究时间短上市前药品的临床试验周期一般较短，即使是终生用药的疾病也不可能进行观察；
3）试验对象年龄范围窄上市前药品临床试验通常不在老年、儿童等特殊人群中进行；
4）用药条件控制较严有心、肝、肾等重要器官功能异常，妊娠，精神异常及造血系统异常的患者通常不参加临床试验；
5）目的单纯药品上市前临床试验的观察指标只限于试验所规定的内容，未列入的指标一般不予评价。
↓
排除偏倚（系统误差、虚假联系）←通过检讨研究设计、资料收集有无缺陷来识别
↓
排除混杂（间接联系）←通过检讨研究设计、资料分析有无缺陷及专业知识来识别
↓
排除机遇（随机误差）←通过统计学检验来识别
↓
应用病因推导的准则作出判断
↓Байду номын сангаас
综合分析，抽象概括
注意：下面是一些具体展开的内容，因为作答时只有一个图是得不到满分的，但以下内容也不一定完整。
2）.显微图像模式识别在重要质量评价中的应用随着计算机技术的发展及其在生物医学中的应用，中药组织形态学研究开始想三维和定量的方向发展，同时使中药鉴定更加客观、全面和准确。基于体视学和计算机图像测试技术的图像定量分析，以及图形生成理论和计算机图形学的三维重建和显示技术的应用，使中药混乱品种的鉴定和多源道地药材形性识别，及其质量的相关研究找到了一个新的方法。现将有关研究总结如下。举例：使用改进的MasⅡ定量图像分析系统测试不同产地的共16种郁金类中药组织的显微图像的体视学形态参数，包括统计和形态两大模块。前者包括体密度、面数密度、间距、直径等；后者包括截面积、周长、最大直径、球化度等参数。然后通过聚类分析和主成分分析，定性定量地刻画了郁金类中药显微鉴定特性和评判标准。结果显示，当分类阈值取8.25时，可将黄丝郁金、绿丝郁金、温郁金和云南郁金明确地区分开来；不同部位的郁金类中药显微图像定量分析结果差异显著，黄丝郁金的头部、中部、尾部就有明显的差异。通过主成分分析，确定了对排序和分类最有影响的内皮细胞平均最大直径等10个组织细胞的体视学参数。
药物质量控制技术与药物标准的研究
药物质量控制技术与药物标准的研究药物质量控制技术与药物标准的研究是一门关乎药物安全和有效性的重要学科。
药物的质量控制技术是保障药物质量稳定性的重要手段，而药物标准则是药物质量控制的基础。
本文主要探讨药物质量控制技术的发展及其与药物标准的关系。
一、药物质量控制技术的发展随着药物生产和应用的不断发展，药物质量控制技术也在不断创新和提升。
下面将从以下几个方面探讨其发展。
1.物理性质分析技术的应用物理性质分析技术是药物质量控制中重要的手段之一。
例如，药物粉末的颗粒粒径分析可以通过激光粒度仪进行测定，以评估药物的均匀性和溶解性。
此外，色谱技术、核磁共振技术等也为药物物理性质的分析提供了有效的手段。
2.化学分析技术的发展随着化学分析技术的不断进步，药物质量控制中的化学分析也得以迅猛发展。
例如，高效液相色谱、气相色谱等分析技术的广泛应用，使得药物中微量杂质的检测和分析更加准确和敏感。
同时，质谱技术的发展也为药物分析提供了更多的手段和方法。
3.生物学分析技术的兴起随着生物医药的快速发展，生物学分析技术在药物质量控制中的应用逐渐增多。
例如，生物传感器技术和生物免疫分析技术的发展，使得药物的生物活性和免疫反应分析更加全面和精确。
二、药物质量控制技术与药物标准的关系药物质量控制技术与药物标准是相辅相成的，二者之间的关系密切。
下面将从以下几个方面进行阐述。
1.药物标准的制定与修订药物标准是药物质量控制的基础，通过标准可以明确药物的质量要求和检测方法。
药物标准的制定与修订需要依托药物质量控制技术的支持，通过分析和研究药物的性质和成分，确定药物标准的内容和指标。
例如，药物标准可以包括药物的化学成分、理化性质、微生物限度等方面，可以通过药物质量控制技术进行定量或定性分析。
2.药物质量控制技术的应用药物质量控制技术主要通过对药物样品进行分析和检测，以确保其质量符合相关的药物标准。
例如，药物的含量测定、微生物限度、杂质检测等都需要依靠一系列的分析技术和方法。
化学药物稳定性研究的一般要求及常见
– 选用原则：根据产品特点和质控要求，选取能 灵敏反映稳定性变化趋势的考察项目 • 降解产物
13
考察项目设置需考虑产品和剂型特点
• 原料药－性状、熔点、有关物质、含量，对于 可能产生光学改变的异构体，还应注意考察旋 光度、光学异构体的含量等
• 生产企业作为产品的质量责任主体，在产品 获准上市后，采用实际生产规模的产品继续 进行稳定性研究，以考察上市产品最终的稳 定性。如有必要，可对贮存条件和有效期申 请修改。
7
二、稳定性研究涉及的几个要素
1、对样品的要求
– 规模 – 批次 – 处方工艺
8
规模
– 稳定性研究用样品应达到一定规模
• 中国药典2000年版：片剂、胶囊等固体制剂一般 需在10000个制剂单位左右，特殊制剂特殊品种灵 活掌握。
－拆封后产品暴露于外界环境因素，可能变得 不稳定
－保证产品的安全、有效
2、考察方法
－模拟临床使用方法，考察多次拆封后的稳定 性
－考察时间应足够长
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四、稳定性研究结果的评价和应 用
– 系统的分析和评价，整体评判产品稳定性 – 确定药品保存条件、包装材料/容器、有效
期
32
（一）保存条件的确定
– 新药
– ICH规定不同的气候带，不同的长期试验条件
气候带Ⅰ： 温带的
21℃ 45%RH
气候带Ⅱ： 高湿的亚热带 25℃ 60%RH
气候带Ⅲ： 干热的
30℃ 35%RH
气候带Ⅳ： 湿热的
30℃ 70%RH
26
2003年2月，ICH/WHO发布 Regulator’s Bulletin
ICH稳定性指导原则解析
ICH稳定性指导原则解析ICH稳定性指导原则（ICH Stability Guideline）是由国际药物监督机构间协调委员会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，简称ICH）制定的一系列稳定性评价的指导原则和要求。
ICH稳定性指导原则主要用于药物制剂的稳定性研究和评价。
稳定性研究和评价是药物研发的重要环节之一，旨在确保药物在储运过程中不会发生质量变化，并能保持其安全性、有效性和质量稳定性。
稳定性研究的主要目的是确定药物制剂的物理、化学和生物学特性，为制定药品的贮存条件、有效期和适应症提供依据。
1.稳定性研究设计：ICH建议对药物制剂进行长期（至少12个月）和加速（至少6个月）稳定性研究。
稳定性研究应通过定期采样和测试来评估制剂在不同储存条件下的物理、化学和生物学变化，如外观、溶解度、活性成分含量、杂质含量等。
2.储存条件：ICH指导原则强调储存条件的选择和控制对于稳定性研究的重要性。
常见的储存条件包括常温、低温、冷冻、高温高湿等。
制剂在不同储存条件下的稳定性应通过实验验证，并确定合适的贮存条件。
3.稳定性样品：稳定性研究的关键是正确选择和处理稳定性样品。
ICH指导原则要求在稳定性样品中采用适当的容器和密封材料，并在稳定性样品中引入一定的容积头空以模拟实际药品包装的情况。
4.稳定性数据分析和报告：稳定性研究的结果应根据ICH指导原则进行充分的数据分析和报告。
研究数据应包括药物制剂在不同时间点和不同储存条件下的各项指标的测定结果，并将其与初始测定结果进行比较。
5.稳定性评估和申报要求：根据稳定性研究的结果，应对药物制剂的稳定性进行综合评估。
ICH指导原则强调制剂的稳定性评估应涵盖药物活性、杂质含量和物理变化等方面的考虑，并根据研究结果提出贮存条件、有效期和适应症的建议。
药物质量控制与质量评价
药物质量控制与质量评价药物是我们生活中不可或缺的一部分，而药物的质量是保障其安全有效性的基础。
药物质量的控制与评价是一项重要的工作，它关系到病人的健康和生命安全。
本文将就药物质量控制与质量评价进行探讨，以期加深对此问题的理解。
一、药物质量控制药物质量控制是指在药物的生产过程中，对原料药、辅料、制剂等进行全面检测和监控，以确保药物符合国家标准和质量标准，达到安全有效的要求。
其主要包括以下几个方面的内容：1. 原料药质量控制原料药是合成制剂中的主要成分，对其质量进行控制是保证药物质量的关键环节。
控制原料药的质量，需要进行外观检查、理化性质分析、纯度测定、残留溶剂检测等一系列测试，以确保原料药质量的稳定可靠。
2. 辅料质量控制辅料是指用于制剂生产过程中与活性成分共存的非活性物质。
在药物质量控制中，对辅料的选择和质量控制尤为重要。
辅料应符合相关标准，并要对其理化性质、纯度、稳定性等进行检测和控制。
3. 制剂质量控制制剂是进入市场的最终产品，对其质量的控制十分重要。
制剂的质量控制主要包括外观检查、理化性质分析、含量测定、稳定性研究等一系列测试。
此外，还需要对制剂的生产工艺进行管控，以确保药物质量一致性与稳定性。
二、药物质量评价药物质量评价是指对药物质量进行定性和定量分析，以评价药物的安全性、有效性和稳定性。
药物质量评价主要包括以下几个方面的内容：1. 安全性评价安全性评价是对药物的毒理、药效学以及不良反应进行评价，以确保药物不会对人体产生明显的毒副作用。
安全性评价主要通过动物实验和临床试验等手段进行，结果将直接影响药物的上市许可。
2. 有效性评价有效性评价是判断药物在治疗特定疾病时的疗效和效能。
评价药物的有效性通常通过临床试验进行，利用统计学方法对试验结果进行分析，以确定药物是否具有明显的治疗效果。
3. 稳定性评价稳定性评价是对药物在保存和使用过程中的物理、化学和生物学变化进行评价。
通过稳定性评价，可以确定药物在有效期内的质量稳定性，以确保患者在使用药物时获得稳定、可靠的疗效。
药品质量标准(1)
药品质量标准(1)
(3)TLC法 一般采用对照品（或标准品）比较法 4、生物检定法 注意：制剂的鉴别应先提取
药品质量标准(1)
(五) 鉴别方法评价的效能指标
准确度 精密度 专属性 检测限 定量限
线性 范围 耐用性
药品质量标准(1)
四、检查
有效性 以临床疗效评价
均一性 溶出度、装量差异、
检验方法。
药品质量标准(1)
3. 针对性
外用药<内服药<注射用药和麻醉药
4. 规范性
按照国家药监局制定的基本原则、要 求和格式进行
药品质量标准(1)
六、药品质量标准制定工作的长期性
1. 质量标准将伴随产品终身 2. 不断发展和提高
药品质量标准(1)
第二节 药品质量标准的主要内容
药品质量标准(1)
中文药品名称按照《中国药品通 用名称》收载的名称和命名原则命名， 应科学、明确、简短，且不得使用代 号或暗示疗效的术语。
英文名称采用“国际非专利药品
名”（INN）。
药品质量标准(1)
有机药物化学名称系根据中国 化学会编撰的《有机化学命名原则》 命名，母体的选定与国际纯粹与应 用化学联合会（IUPAC）的命名系 统一致。
UV法 荧光法 AAS法 4、色谱法 原料、制剂
HPLC GC TLC 5、其他方法
抗生素微生物检定法、酶分析法、电泳法、氮测定法、 电泳法、旋光度测定法等。
药品质量标准(1)
（二）选择含量测定法的基本原则
1. 原料药（西药）首选容量分析法 2. 制剂首选色谱法 3. 酶类药物首选酶法，抗生素类药品首选 HPLC及微生物检定法，放射性药品首选放射 性药品检定法 4. 计算分光光度法 5. 新药应选用原理不同的两种方法进行对照 性测定