促红细胞生成素的研究进展
促红细胞生成素和人生长激素兴奋剂检测方法的研究进展
2008年7月J u ly 2008色谱C h inese J ou rna l of C h rom a tog raphyVo l .26N o.4437～443收稿日期:2008201205通讯联系人:郭 磊,博士,副研究员.Te l:(010)66930621,E 2m a il:guo le ibm i @gm a il .com.基金项目:国家自然科学基金资助项目(批准号:20705039).促红细胞生成素和人生长激素兴奋剂检测方法的研究进展郭 磊, 张朝阳, 唐吉军, 谢剑炜(军事医学科学院毒物药物研究所,北京100850)摘要:在2008年世界反兴奋剂组织颁布的兴奋剂目录中,S 2项肽类激素及相关品种均属于内源性生物大分子物质,如何区分所检测物质属于外界摄入还是机体分泌是此项检测的重点与难点。
本文针对其中应用最为普遍、研究较为深入的促红细胞生成素(EPO )和人生长激素(hGH )的检测,从间接血液指标检测、直接检测途径等方面进行了分类评述,侧重于从理化分析方法、免疫分析方法角度阐述识别及区分重组蛋白与内源性蛋白的新途径。
关键词:内源性物质;促红细胞生成素;人生长激素;兴奋剂检测方法;进展中图分类号:O 658 文献标识码:A 文章编号:100028713(2008)0420437207 栏目类别:兴奋剂检测方法专栏R e ce n t a d va n ce s in th e d e te c t io n o f h um a n e ry th rop o ie t ina n d h um a n g row th h o rm o n e d op in gGUO L e i,ZHAN G Zhaoyang,TAN G J ijun,X I E J ianw e i(B ei jin g In s ti tu te of Tox icology a n d Pha rm a cology,B ei jin g 100850,C h in a )A b s t ra c t:In the W o rld A n ti 2dop ing A gency 2008P roh ib ited L is t,the p roh ib ited subs tances of S 2item a re ho r m ones and re la ted subs tances,w h ich a re be longing to the endogenous b iom ac 2rom o lecu les.H ow to iden tify the subs tances de rived from endogenous sec re tion o r exogenous adm in is tra tion is the m a in p rob lem in dop ing con tro l ana lys is and a ttrac ts m o re a tten tion.The p resen t rep o rt sum m a rizes the m a in ana lytica l s tra tegies,inc lud ing ind irec t b lood tes ts and d i 2rec t de tec tion app roaches deve lop ed to iden tify the p resence of e ryth rop o ie tin (EPO )and hu 2m an grow th ho r m one (hGH ),w h ich have w ide p ha r m aceu tica l app lica tions and thus been fu lly exam ined.The recen t p hys ico 2chem ica l o r i m m unoana lytica l m e thodo logies on the d isc ri m ina 2tion of recom b inan t and endogenous p ro te ins a re em p has ized.Ke y w o rd s:endogenous subs tances;e ryth rop o ie tin (EPO );hum an g row th ho r m one (hGH );dop ing de tec tion m e thods;advance 在2008年世界反兴奋剂组织(WADA )颁布的兴奋剂目录中,S 2项肽类激素及相关品种包括5大项:(1)促红细胞生成素(e ryth rop o ie tin,EPO )。
促红细胞生成素的研究进展_廖飞龙
gen 获 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局 （ FDA ） 批 准 。 rHuEPO 主要用 于 治 疗 慢 性 肾 功 能 衰 竭 引 起 的 贫 血、 癌 症 及 骨 髓 衰 竭 导 致 的 贫 血、 失血后贫血 ［2］ 等 。 rHuEPO 的应 用 减 少 了 贫 血 患 者 的 输 血 次 数， 但 rHuEPO 的体内消除半衰期较短 ， 需要频繁 给药 ， 开发具有更长体内消除半衰期的 rHuEPO 逐 渐成为研究热点 。 近 10 年来多种新型 EPO 药物 EPO 药物不断更新换代 ， 见表 1 。 本文 获批上市 ， 将对 EPO 的发展 、 长效 EPO 的设计方法和新进展 进行综述 。
EPOＲ 的多个酪氨酸残基被磷酸化， 从而激活多个 下游信号通路。 下游信号通路包括磷脂酰肌醇 3JAK2激酶 （ PI3K / Akt ） 、 信号转导子和转录因子 5 （ STAT5 ） 、 促分裂原活化蛋白激酶 （ MAPK ） 、 核转录 G 蛋白 （ ＲAS ） 、 因子κB （ NFκB ） 、 钙离子通道及蛋
Ｒesearch advances of erythropoietin
2 LIAO Feilong1， ，YANG Zhongfan2 ，LIU Yu1 ，WU Yanzhuo2 （ 1 College of Life Science and Technology，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009 ， China； 2 Beijing SL Pharmaceutical Co． ， Ltd． ，Beijing 100143 ，China）
［作者简介］ 廖飞龙， 男， 硕士研究生， 研究方向： 微生物与生化药 Email： flliaocpu@ 163． com。 学。联系电话： 15501190548 ， ［通讯作者］ 刘煜， 女， 博士， 教授， 研究方向： 单抗药物研制。 联系 Email： liuyuyaoda@ 163． com。 吴彦卓， 电话： （ 025 ） 83271298 ， 男， 博 Email： 士， 研究员， 研究方向： 生物制药。联系电话： （ 010 ） 88627879 ， yanzhuowu@ 163． com。
促红细胞生成素在临床中的应用进展
天代 谢 异 常等 。需 要 立 即评 估 以确 定 其特 别 病 因和 治 疗 。 新 生儿 惊 厥是 指 异 常的 、 复 的 、 板 的 动作 或 行 为 ， 表 现 为 无 定 型 反 刻 常 多变 的各种 各 样 的异 常 动作 ， 呼 吸 暂 停 ， 规 则 ， 眼 凝 视 ， 如 不 两 阵发 性 苍 白或 发绀 ， 是新 生 儿 死亡 和导 致 后遗 症 最 常见 的原 因之 一 Ｊ 。 本 组 资料 显示 ， 生儿 惊 厥 临床 表 现类 型本 组 以微 小 型 最 多 见 ， 次是 新 其 ｌ ０ Ｏ Ｏ １ Ｏ Ｏ 强直 型 和 多灶 性 阵挛 型 。缺 血 缺氧 性 脑 病 、 内 出 血 、 脓 性 脑 膜 炎惊 厥 多 颅 化 见微 小 型 和强 直 型 ， 由此 可见 病 因与 惊 厥 类 型 有 一 定 的关 系 。 由 于新 生 儿 大脑 皮 层 发育 不成 熟 ， 限性 的异 常 放 电 常不 易 向 临 近 部 位 和 对 侧 半 球 扩 局 散 ， 表 １ 为局 Ｏ 性发作 ； ｌ皮层 下 结 构 相 对 较 成熟 ， 对 缺 氧 敏 感 ， 常Ｏ 现 Ｏ 限 Ｏ ０ 而 但 易发 生 皮层 下 发作 ， 现 为眨 眼或 眼球 颤 动 、 表 口颊 部 抽 动 、 肢 呈 游 泳 样 划 动 或 踏 四 水样 运 动 、 屏气 发作 等 ， 且形 式 多 变 ， 易 被 发 现 。 因 此 应 密 切 观 察 新 生 儿 不 情况 ， 以发 现惊 厥发 作 ， 早 治 疗 。 低 钙 血 症 亦 是 惊 厥 发 作 病 因之 一 ， 儿 及 患
文章 编 号 ：０６—１５ （０ １ ０ １０ ９９ ２ １ ）一 ２—０６ ４ ８—０ ２
最 早发 现 应用 到 临床 的造 血 因 子 中就 有 促 红 细 胞 生 成 素 ， 右 让 祖 细 量 ， 其 且不 良反应 少 。并 提到 未 用 Ｔ Ｏ及 白介 素 １ 刺激 血小 板 生成 ， Ｐ １ 仅用 Ｅ Ｏ Ｐ 胞成熟、 分化 、 增殖 、 存活 ， 以有 效 地 增 加 患者 血液 中 的红 细 胞 的 数 值 。其 加 Ｇ—Ｃ Ｆ亦 收到 了提 升 血小 板 的功 效 ， 与 Ｅ Ｏ亦 可作 用 于 巨核 细 胞 ， 可 Ｓ 这 Ｐ 从
促红细胞生成素临床应用的进展
促红细胞生成素临床应用的进展1促红细胞生成素的药理促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)是一种分子量约30～39kD的糖蛋白，为强效的造血生成因子，在0.05～1U/mL时即呈剂量依赖效应。
EPO主要由肾脏的氧感受器受缺氧刺激后产生，由皮质肾单位的肾小管周围毛细血管内皮细胞或成纤维细胞合成，也可由肝脏、巨噬细胞、有核红细胞产生，但肾外产生量不足总产生量的10％～15％。
EPO的产生受机体内血容量和氧分压的调节，在失血或低氧的刺激下，EPO水平迅速上升。
EPO活性单一，只作用于骨髓巨核前体细胞，可刺激祖红细胞及早幼红细胞形成成熟的红细胞集落，对红细胞造血过程的调节尚需其他细胞因子(如IL-3、GM-CSF和IL-1等)的协同作用才能完成。
目前关于EPO治疗贫血的机制不清楚，可能的机制有：1)EPO与红细胞干细胞上的受体结合并激活，使之发展成为成熟的红细胞；2)EPO能够快速启动原癌基因c-myc表达，发挥抗凋亡并维持细胞存活的作用。
EPO并不能直接促进染色体复制和有丝分裂，所以与其说EPO促进了红细胞前体的增殖和分化，不如说是EPO强大的抗凋亡作用，使红系祖细胞得以存活并最终向成熟红细胞分化。
2EPO在肾性贫血中应用的临床价值EPO是最早应用于临床的细胞因子，是迄今所知作用最单一且安全可靠的升血红蛋白制剂。
对于肾性贫血、再生障碍性贫血、多发性骨髓瘤及阵发性夜间血红蛋白尿等均有一定疗效。
由于EPO主要由肾小管内皮细胞产生，肾脏疾患引起的贫血是EPO的首选适应证。
目前研究证明，EPO能显著改善肾性贫血患者的生活质量、活动能力、有氧活动水平、性能力和免疫功能。
由于可减少输血次数甚至不输血，使用EPO 后患者输血相关并发症(包括铁负荷过重、血源性感染等)有所减少。
更重要的是，EPO可降低心血管并发症发生率，使左心室肥厚消退，从而有助于尿毒症患者心血管并发症的预防和治疗。
因此，充血性心力衰竭(CHF)患者不论是什么年龄、何种种族，均应达到血红蛋白目标浓度。
促红细胞生成素的研究
促红细胞生成素的研究进展XXX（X班 X学院 XX大学 XX 000000）摘要：促红细胞生成素是由肾脏分泌产生的一种特异性糖蛋白，由于其糖蛋白分子结构中特异性的糖链结构能与骨髓红细胞表面的特异性的糖链识别受体结合，促进骨髓红细胞的增殖与成熟。
其最早用来治疗遗传、癌症、慢性肾衰以及其他一些炎症引起的的贫血症，随着促红细胞生成素产生机制与信号转导机制的研究，促红细胞生成素在神经系统以及血管壁修复、心肌疾病等方面的研究有了新的应用并广泛应用于临床实践。
关键词：促红细胞生成素（EPO）；促红细胞受体（EPOR）；生物学活性；信号转导；临床应用The research progress of ErythropoietinXxxAbstract：Erythropoietin is produced by the kidneys secrete a specific glycoprotein because of their sugar specificity of the molecular structure of protein, sugar chain structure of the surface of red blood cells with bone marrow-specific sugar chain recognition receptor binding to promote the bone marrow of red blood cells proliferation and maturity。
It used to treat some disease that caursed by genetic, cancer, chronic renal failure and other inflammation caused by anemia. with the mechanism of erythropoietin signal transduction mechanism study of erythropoietin in the nervous system and blood vessel wall repair,so it widely used in many aspect especially in clinical practice.Key words: erythropoietin (EPO); erythropoietin receptor (EPOR); biological activity; signal transduction; clinical application促红细胞生成素（EPO）是调节红细胞产生的必需的细胞因子，在胎儿期主要由肝脏产生，成年肌体主要来源于肾脏，由肾小管及管旁毛细血管内皮细胞与间质细胞合成分泌[1]。
促红细胞生成素抵抗研究进展
•本文章来源于2018亚太地区肾脏病学术会议 暨中华医学会肾脏病学分会2018年学术年会 上，中国医科大学附属盛京医院肾内科李德 天教授授课。
促红素低反应的处理
•
促红素抵抗？
ERI＞0.02
网织红细胞计数
仍有贫血
进一步进行肿 瘤和骨髓发育 不良的 研究
考虑 应用
维生素C、 维生素E、他汀类
骨髓检查
缺铁
失血或溶血 补铁
应用ACEI或RP或其他因素 感染或炎症
促红素低反应的处理
•
补充维生素及叶酸
维生素B12或叶酸水平
治疗甲状腺功能障碍
甲状腺功能障碍
治疗甲旁亢及补钙
严重甲状旁腺功能亢进
铝中毒
疗效差
仍有贫血
原因与 透析相关
透析不充分
促红素低反应的处理
进一步进行肿瘤检查
促红细胞生成素抵抗原因及治疗研究进展
Ｃ２１的主要结合 蛋 白是成纤维细胞裂解 物 中的 ＣＤ ，这也
细胞凋亡 。此外 ，细胞因子通过诱导一氧 化氮合酶 （ＮＯＳ）对红 正好是骨桥蛋 白（ＯＰＮ）主要的受体 。据先前发现 ，ＯＰＮ是骨髓
系祖细胞产生直接 的毒性影 响。
中骨内膜生态位 中较 大的细胞 因子 ，负 向调节 造血 干细胞池 的
疗作用作一综述 。
胞 生成 素依赖性 内皮 蛋 白）如 血小 板 一４（ＴＳＰ 一４） Ｊ，分子
１ ＥＰＯ抵 抗 的原 因
伴 侣 １０ ，ＩＧＦＢＰ一３和 ＴＳＰ一１ ，能够起 到影 响红细胞增殖 或分化 的作用 。
引起 ＥＰＯ抵抗的原因很多 ，最常见原因是铁缺乏和炎症 。
２．１ Ｃ２１和 ＴＳＰ一４ ｃ２１是 ＴＳＰ一４的 Ｃ末端残基 ，是促
通过刺激 Ｈｅｐｃｉｄｉｎ的合成影 响铁代谢 。
剂 －ｌ 。因此 ，Ｃ２１通过 防止 ＯＰＮ的作用 ，可以间接增 加了造血
Ｈｅｐｃｉｄｉｎ是 一种主要在肝脏 中产生 的 ＩＩ型 急相蛋 白，是铁 干细胞池 的大小 。此 外 ，ＯＰＮ在巨 噬细胞 、树 突状 细胞 和 Ｔ细
代谢的重要调节器 Ｊ。其 作用 是抑制 小肠 的铁 吸收 。除 了其 胞趋化 因子 的免疫调 控 中发 挥 了作用 。如果 Ｃ２１在免疫 细胞
１．３ 受体相 互作 用 促 红细 胞生成 素 与 ＥＰＯ受体 结合 成素治疗 的患者 比非 治疗 患者浓度 高 。因为促 红细 胞生成
对于成熟 的血红细胞 的产生 至关 重要 。在红系 细胞 ，ＥＰＯ受体 素在内皮细胞上调 ＴＳＰ一１ｍＲＮＡ的合成 ，刺激 ＣＫＤ患者的 ＩＧ－
是 由两个相 同亚基组成 的同型二聚体 ，而 ＩＬ一３受体是一 种异 ＦＢＰ－３的合成。ＩＧＦＢＰ一３实际上抑制红 系细胞的增殖。ＴＳＰ一１ 二聚体 ，包括对 ＩＬ一３具有 高亲 和力 的 Ａ亚基 和共 同亚 基 ＢＣ 消除在 同一 细胞 中 结 合 蛋 白 一３介 导 的抑 制 ＤＮＡ 合 成 作
促红细胞生成素在临床中的应用进展
促红细胞生成素在临床中的应用进展刘容麟张卫婷（通讯作者）华北制药金坦生物技术股份有限公司050035摘要促红细胞生成素（erythropoietin,EPO）作为一种刺激骨髓生成红细胞的重要激素，不仅在贫血治疗中具有显著效果，也在肾脏，心血管，肿瘤化疗的治疗中具有重要意义，另外对器官和脑神经也具有保护和恢复作用。
其作为一种多用途的细胞因子，对机体器官起到修复和保护的作用，随着该领域研究人员不断深入的研究，使得EPO的临床应用范围变得更加广阔。
关键词促红细胞生成素；临床应用；贫血引言促红细胞生成素是由肾脏合成的一种糖蛋白，该糖蛋白具有生物学活性，EPO作用于骨髓中红系造血祖细胞，具有促进其增殖、分化的作用。
因为EPO的应用范围较广泛正因为其潜在的巨大价值，一直是人们研究和关注的热点。
重组人促红细胞生成素（recombinant human erythropoietin,rhEPO）是利用基因重组技术，将人类EPO的基因转入哺乳动物细胞后，在哺乳动物细胞中进行表达，其具有和人源EPO相同的效果，能够实现促进血细胞的增殖分化，增加机体血红蛋白的含量，显著提高血液系统的携氧能力。
目前EPO不仅应用于肾性贫血的治疗，同时也用于治疗临床疾病。
1 EPO在贫血和预防中的应用rhEPO具有和EPO相同的效果，能够促进血细胞的增殖分化，增加机体血红蛋白的含量，显著提高血液系统的携氧能力。
Hava[2]等做了临床统计，结果显示rhEPO可以有效治疗绝大多数血液透析患者的贫血症状，治疗有效率为100%，完全治愈率达到90%。
李莹莹等[3]通过观察rhEPO防治早产儿的疗效发现早期应用rhEPO能够改善骨髓造血功能，提高极低出生体重儿的网织红细胞数、红细胞压积、血红蛋白，减少输血次数，降低不良反应，从而起到防治早产儿贫血的作用。
2 EPO 在肾脏疾病的临床应用慢性肾衰竭患者都会发生贫血，不仅严重阻碍肾病患者的正常生活，还增加了终末期肾病、突发心血管和死亡风险 [4]。
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促红细胞生成素的研究进展
摘要
随着现代科学技术的进步，一些新型的技术，设备，理念也随之出现，人们对促红细胞生成素的研究也越来越成熟，这些使得促红细胞生成素能更加有效安全的满足人们的需要，其市场表现不俗，本文综述了促红细胞生成素研究发展的历史以及现在国内研究发展的新方向，鉴以此为归纳总结促红细胞生成素的研究进展。
研究历史
英文简称EPO。
人体中的促红细胞生成素是由肾脏和肝脏分泌的一种激素样物质，能够促进红细胞生成。
服用红细胞生成素可以使患肾病贫血的病人增加血流比溶度。
这种药物近年进入商业市场。
EPO兴奋剂正是根据促红细胞生成素的原理人工合成，它能促进肌肉中氧气生成，从而使肌肉更有劲、工作时间更长。
现有研究显示：重组人EPO可与机体各处的EPO-R 受体结合，发挥器官保护作用。
研究表明促红细胞生成素除能调节红细胞生成以增加组织供氧外，还具有抗氧化、抗凋亡、抗炎及促进血管生成的作用，在对肝脏缺血再灌注损伤的保护具有一定的生物学机制:清除自由基，抗氧化作用、减轻钙超载、抗凋亡作用、抗炎作用、促进血管生成作用。
1960年Carnot 最早在失血兔子的外周血中发现有一种可作用于造血系统使红细胞加速生成的物质，30年后才被证实并命名为促红细胞生成素。
1977年，Takaji Miyake、Charles Kung和Eugene Goldwasser从一位再生障碍性贫血患者的尿中提纯出人促红细胞生成素。
1983年，由Fu-Kuen Lin领导的研究小组和由Eugene Goldwasser领导的研究小组克隆、表达
出人类促红细胞生成素基因。
1986年，美国研究者Joseph W. Eschbach、John W.Adamson等和英国研究者Christopher G. Winearls等发现重组人促红细胞生成素可纠正慢性肾脏病导致的贫血。
1988年，Mark J. Koury
等和Catherine LaCombe等同时证实在肾脏细胞、肝脏细胞和巨噬细胞中存在促红细胞生成素RNA。
1989年安进（Amgen）公司的第一个基因重组药物epogen获得FDA的批准，适应症为慢性肾功能衰竭导致的贫血、恶性肿瘤或化疗导致的贫血、失血后贫血等，其市场表现不俗，2003
年成为名副其实的“重磅炸弹”基因药物。
安进（Amgen）开发的用于治疗恶性贫血症的第二代促红细胞生成素新产品Arnesp2001年得到FDA的批准，Arnesp2002年初正式上市。
Arnesp是一种“高糖基化”促红素产品，其促进红细胞生成的能力大大优于第一代EPO（促红细胞生成素）产品。
第一年上市即大获全胜估计在今后3年内，Arnesp将创造10亿~15亿美元的市场销售额并夺取现有EPO生产商的部分市场，其市场前景不可估量。
2003年全世界EPO的年销售额超过50亿美元。
创下生物工程药品单个品种之最，是当今最成功的基因工程药物。
强生公司的促红细胞生成Procrit/Eprex更是表现不俗，2003年销售收入达到39.84亿美元。
目前，国内已有10多家单位获准生产红细胞生成素。
沈阳三生和上海麒麟鲲鹏（中国）生物药业的产品在国内医院的销售额独领风骚，估计国内的年市场容量在20到30亿元左右，但目前年销售额只有区区5亿元左右。
当前状况
促红细胞生成素的自然生成有利于人体内氧气的生成，从而提高运动员的身体素质，但是随着经济的发展和技术的更新，促红细胞生成素却被运用
于体育比赛中，不仅伤害了运动员的身体健康，同时，也是对奥运精神的一种漠视。
科技快速发展的今天，每一样发现和创新都意味着极大的道德风险，所以，我们在运用技术的同时，应该持有积极向上的健康的心理素质，不仅保护了自己，同时也保证了整个社会的公平。
EPO作为一种糖蛋白,动物实验证明在许多系统疾病中均有作用靶点。
目前研究多效细胞因子EPO的焦点多已转向临床应用,开发EPO的实际临床应用价值。
EPO在临床心脑血管疾病方面是研究热点,但其作用疗效与剂量、疗程之间的关系目前尚未研究清楚,有待于进一步探索。
同时近来研究发现，视网膜也存在红细胞生成素及其受体，并在视网膜缺血缺氧以及光损伤等情况下起保护作用。
虽然有研究证实EPO能够通过血脑以及血视网膜屏障，并且它具有促红细胞生成，神经保护，血管生成素活性功能，但是假如全身应用可能会在视网膜疾病的治疗中产生一些问题，如红细胞增多症，血压增高，长期给予EPO可能会产生一些不良反应。
为了防止它的副作用，除了EPO可用于眼部的局部治疗以外，EPO的促红细胞生成、神经保护及血管生成素活性功能的抗原决定簇的识别和分离将为视网膜疾病的治疗开辟新的途径，并可能将其副作用降至最低，仅保留EP0分子的视网膜神经保护活性多肽的重组将会有广泛的临床应用前景。
结论
虽然EPO在临床应用中表现出许多优越性,但也有报道其负效应的,主要有可能引起高血压、静脉血栓和促进癌细胞生长,这与长期较大剂量使用EPO 有关,此效应亦需进一步研究,以找出一条药物疗效大、副作用少的规范化治疗方案。
促红细胞生成素在国内外的生产、研究十分激烈，作为“重磅炸弹”
的基因药物，怎样能更好地发展它值得我们深思熟虑，当前怎样更好的运用于临床应用，似乎是我们紧迫需要解决的问题。
促红细胞生成素的发展前景是光明的，值得我们对它更进一步的深沉研究。
参考文献：
【1】张磊.促红细胞生成素对体育运动的影响[J]. 盐城工学院学报(自然科学版), 2006年
【2】莫生.促红细胞生成素对视网膜保护作用的研究进展[J].医药英语,2009年4月20日
【3】杨元生.促红细胞生成素的临床应用进展[J]. CHKD期刊全文库《中华全科医学》,2009年第9期
【4】段爱华.促红细胞生成素的研究进展[J].中国全科医学，2008年03期:60 【5】杨迪成，肖明第，卢成宝，段亮.促红细胞生成素心肌保护作用的实验研究[J].(上海医学),2007年02期：121-123。