12-异甘草酸镁抗炎作用机制研究-钟才云
异甘草酸镁联合降脂治疗中、重度NASH的疗效及机制分析-论文
中国生化药物杂志2014年第2期总第34卷112论著临床与药物作者简介：田媛，女，硕士，主治医师，研究向：脂肪肝药物治疗，E -mai l ：dwueoirwef@ 。
异甘草酸镁联合降脂治疗中、重度NASH 的疗效及机制分析田媛1，唐晓辉2，李鸿燕3，程勇1，王玉冰4，魏亚宁5(1.河北大学附属医院消化内科，河北保定071000；2.河北大学附属医院超声科，河北保定071000；3.河北大学附属医院内分泌科，河北保定071000；4.河北省第七人民医院骨科，河北保定0730005.河北大学附属医院化疗科，河北保定071000；[摘要]目的观察并分析异甘草酸镁联合降脂药物治疗中、重度非酒精性脂肪性肝炎(n o n alco h o lic steatoh ep atitis ,N A S H ）的疗效及机制。
方法选取河北大学附属医院诊治的42例中、重度N A S H 患者为研究对象，按照数字随机原则分为实验组和对照组，对照组采用辛伐他汀降脂治疗，实验组在此基础上联合异甘草酸镁治疗，所有患者均治疗6周。
记录治疗前后N A SH 分级、临床症状以及肝功能、血脂水平、电解质、肝纤维化指标的变化。
结果所有患者均完成6周治疗，无脱失病例，治疗后肝区疼痛、乏力、腹胀、大便不畅等临床症状获得改善或消失。
实验组中5例重度N A S H 降为中度，8例中度降为轻度，对照组仅3例重度降为中度，2组N A SH 分级变化具有统计学意义(P<0.05)。
与治疗前比较，对照组、实验组A S T 、AL T 、TB I L 、γ-G T 均显著降低(P<0.05)；组间比较，实验组上述肝功能指标均显著低于对照组(P<0.05)。
2组患者TC 、TG 、L D L 水平显著降低(P<0.05)，但组间比较差异不显著。
实验组P C I I I 、HA 、C -IV 较治疗前显著降低(P<0.05)，对照组无明显变化。
异甘草酸镁治疗慢性乙型肝炎临床疗效观察 向薛名
异甘草酸镁治疗慢性乙型肝炎临床疗效观察向薛名发表时间：2018-08-02T16:16:09.900Z 来源：《航空军医》2018年7期作者：向薛名[导读] 异甘草酸镁（magnesium isoglycyrrhizinate）属临床甘草酸类化合物，其主要用于抗炎。
（湖南省张家界市人民医院湖南张家界 427000）摘要：目的观察并探讨异甘草酸镁治疗慢性乙型肝炎的临床疗效分析。
方法选取2014年12月～2017年12月来我院治疗的180例乙型肝炎患者进行回顾性分析，随机分成两组，即观察组与对照组。
观察组患者采取异甘草酸镁进行注射治疗，对照组患者采取复方甘草酸苷进行注射治疗，观察两组患者在经过各自治疗后的血清生化指标与临床疗效。
结果经比较得知，实施异甘草酸镁治疗的观察组患者在血清ALT、AST、TBiI水平显著低于对照组，两组患者的临床疗效存在显著差异（P<0.05），具有统计学意义。
结论异甘草酸镁治疗慢性乙型肝炎临床疗效明确，不良反应少，值得加大临床的推广及应用。
关键词：异甘草酸镁；乙型肝炎；复方甘草酸苷异甘草酸镁（magnesium isoglycyrrhizinate）属临床甘草酸类化合物，其主要用于抗炎、调节患者免疫功能与保护肝细胞的目的[1]。
该异甘草酸镁是我国自主研制的药物，并已经研究证实对多因素所引发的急慢性肝炎有着出色的治疗效果，毒副作用少。
如今，已被全面推广应用于肝脏疾病的治疗中，是当下临床上不可缺失的保肝药物[2]。
本院对异甘草酸镁治疗慢性乙型肝炎的临床疗效展开探讨与分析，取得了不错的效果，现报道如下：1资料与方法1.1临床资料选取2014年12月～2017年12月来我院治疗的180例乙型肝炎患者进行回顾性分析，所有患者均经我国慢性乙型肝炎防治指南诊断为乙型肝炎[3]。
按照数字表法将所有患者随机分成观察组和对照组，平均每组90例。
其中，观察组有女34例，男56例，年龄分布为13～65岁（平均年龄37.8），病程为0.55～10.25年；对照组有女38例，男性52例，年龄分布为15～67岁（平均年龄39.8），病程为0.75～11.55年。
异甘草酸镁作用原理
异甘草酸镁作用原理异甘草酸镁，又称为甘氨酸镁或者甘草酸镁，是一种常用的药物成分，具有抗酸、抗胃溃疡和抗炎等多种功效，在临床上被广泛应用于消化道疾病的治疗中。
那么，异甘草酸镁究竟是如何发挥其作用的呢？本文将就异甘草酸镁的作用原理进行探讨。
首先，我们来了解一下异甘草酸镁的化学成分。
异甘草酸镁是一种化合物，由镁离子和甘草酸根离子组成。
其化学式为C12H10MgO10，分子量为374.50。
由于其特殊的结构和成分，使得异甘草酸镁具有一系列独特的药理作用。
异甘草酸镁在治疗消化道疾病时主要通过以下几个方面发挥作用：首先，异甘草酸镁具有抗酸的作用。
胃酸是胃黏膜中分泌的一种消化液，同时也是导致胃溃疡和胃炎等疾病的重要因素。
而异甘草酸镁可以中和胃酸，减少其对胃黏膜的刺激，从而保护胃黏膜，减少溃疡的形成。
其次，异甘草酸镁具有抗胃溃疡的作用。
胃溃疡是一种常见的消化道疾病，其发生主要与胃酸过多、胃粘膜受损等因素有关。
异甘草酸镁可以中和胃酸，同时还能促进胃内黏液和蛋白质的分泌，形成一层保护膜，减少胃酸对胃黏膜的侵蚀，促进胃溃疡的愈合。
此外，异甘草酸镁还具有抗炎的作用。
消化道疾病往往伴随有炎症反应，引起胃肠道组织的充血、水肿和炎症细胞浸润等现象。
而异甘草酸镁可以通过抑制炎症介质的释放，减轻炎症反应，缓解组织损伤，从而改善消化道疾病的症状。
总的来说，异甘草酸镁通过抗酸、抗胃溃疡和抗炎等多种机制，发挥着治疗消化道疾病的作用。
然而，在使用异甘草酸镁时，还需要注意其用药剂量、不良反应等问题。
值得一提的是，虽然异甘草酸镁在治疗消化道疾病中有着积极的作用，但在使用过程中也存在一些局限性。
例如，长期大剂量使用异甘草酸镁可能会导致镁离子过多，出现镁中毒的情况。
此外，对异甘草酸镁过敏者、慢性肾功能不全者、儿童和孕妇等人群也需慎重使用。
因此，在使用异甘草酸镁时，应根据患者具体情况合理选择剂量和疗程，同时密切观察患者的不良反应和疗效，以确保治疗的有效性和安全性。
异甘草酸镁联合XELOX方案对胃癌患者肝功能、炎性因子及血清肿瘤标志物的影响
异甘草酸镁联合ＸＥＬＯＸ方案对胃癌患者肝功能、炎性因子及血清肿瘤标志物的影响邓 爽，闫凌丽ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｍａｇｎｅｓｉｕｍｉｓｏｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈＸＥＬＯＸｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｏｎｌｉｖｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｓａｎｄｓｅｒｕｍｔｕｍｏｒｍａｒｋｅｒｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒＤＥＮＧＳｈｕａｎｇ，ＹＡＮＬｉｎｇｌｉＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｓｃｏｐｅ，ｔｈｅＦｉｒｓｔＰｅｏｐｌｅ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＳｈｕａｎｇｌｉｕＤｉｓｔｒｉｃｔｏｆＣｈｅｎｇｄｕＣｉｔｙ，ＳｉｃｈｕａｎＣｈｅｎｇｄｕ６１０２００，Ｃｈｉｎａ．【Ａｂｓｔｒａｃｔ】 Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｍａｇｎｅｓｉｕｍｉｓｏｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈＸＥＬＯＸｒｅｇｉｍｅｎｏｎｌｉｖｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｓａｎｄｓｅｒｕｍｔｕｍｏｒｍａｒｋｅｒｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ．Ｍｅｔｈｏｄｓ：ＥｉｇｈｔｙｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｈｏｓｐｉｔａｌｉｚｅｄｆｒｏｍＯｃｔｏｂｅｒ２０１６ｔｏＯｃｔｏｂｅｒ２０１８ｉｎｔｈｅｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆｄｉｇｅｓｔｉｖｅｍｅｄｉｃｉｎｅｏｆｏｕｒｈｏｓｐｉｔａｌｗｅｒｅｓｅｌｅｃｔｅｄａｓｔｈｅｓｔｕｄｙｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｔｈｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｅｒｅｄｉｖｉｄｅｄｉｎｔｏｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｇｒｏｕｐａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｒａｎｄｏｍｎｕｍｂｅｒｔａｂｌｅｍｅｔｈｏｄ，４０ｃａｓｅｓｅａｃｈ．ＢｏｔｈｇｒｏｕｐｓｗｅｒｅｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈＸＥＬＯＸｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｏｎｔｈｉｓｂａｓｉｓ，ｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐｗａｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅａｎｄｔｈｅｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｇｒｏｕｐｗａｓｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｍａｇｎｅｓｉｕｍｉｓｏｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ．Ｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆｌｉｖｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｓａｎｄｓｅｒｕｍｔｕｍｏｒｍａｒｋｅｒｓｂｅｆｏｒｅａｎｄａｆｔｅｒｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｗｅｒｅｃｏｍｐａｒｅｄｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｔｗｏｇｒｏｕｐｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ：Ａｆｔｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆＡＬＴ，ＡＳＴ，ＡＬＰ，γ－ＧＴａｎｄＴＢＩＬｉｎｔｈｅｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｇｒｏｕｐｗｅｒｅｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０５）．ＴｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆＴＮＦ－α，ＩＬ－６ａｎｄＩＬ－８ｉｎｔｈｅｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｇｒｏｕｐｗｅｒｅｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０５）．ＴｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆＣＡ１９－９，ＣＡ１２５，ＣＡ７２－４ａｎｄＣＥＡｉｎｔｈｅｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｇｒｏｕｐｗｅｒｅｌｏｗｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０５）．ＯＲＲａｎｄＤＣＲｉｎｔｈｅｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｇｒｏｕｐｗｅｒｅｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｔｈｏｓｅｉｎｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：ＭａｇｎｅｓｉｕｍｉｓｏｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅｃａｎｐｒｏｔｅｃｔｔｈｅｌｉｖｅｒｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｔｒｅａｔｅｄｂｙＸＥＬＯＸｒｅｇｉｍｅｎ，ｆｕｒｔｈｅｒｒｅｄｕｃｅｔｈｅｉｒｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｓａｎｄｓｅｒｕｍｔｕｍｏｒｍａｒｋｅｒｓ，ａｎｄｐｌａｙａｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｅｆｆｅｃｔ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｍａｇｎｅｓｉｕｍｉｓｏｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ，ＸＥＬＯＸｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ，ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｓ，ｔｕｍｏｒｍａｒｋｅｒｓＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０２１，２９（０９）：１５５１－１５５５【摘要】 目的：探讨异甘草酸镁联合ＸＥＬＯＸ方案对胃癌患者的肝功能、炎性因子和血清肿瘤标志物的影响。
浅述异甘草酸镁治疗肝脏疾病的临床应用进展
３ 孙丽娜 ， 张欣欣 ． 药物 性肝 损伤 相关 遗传 因 素的研 究进 展．肝 脏 ，
２ １ ，６ １ ： ８ ０ １ １ （ ） ６
浅 述 异 甘草 酸 镁 治疗 肝 脏 疾病 的 临床 应用 进 展
丁 兰
３ ０９ ） ０ １２ （ 天津市传染病 医院 ， 津市 肝病医学研究所 ， 天 天津 摘 要
性靶器官 ， 具有多种的肝细胞保护作用 。
２ 异 甘学意义 ， 但是对肝脏的 形 态及 脾脏肿 大 的 患者 无 明 显疗 效 ］ １ 。ＭｇＧ与 复方 ４ Ｉ
ＭＩ ｇＧ是一 种肝 细 胞 保 护 剂 ， 有 抗 炎 、 护 肝 细 甘 草酸 苷对慢 性 乙型 肝 炎患 者 进行 对 照治 疗 中 ， Ｉ 具 保 ＭｇＧ 胞 膜及 改善肝 功 能 的作 用 。ＭｇＧ对 Ｄ—Ｇ ｌ Ｉ ａ引起 大 鼠 注射液能显著改善患者临床症状 、 体征及肝功能指标 ，
急 性肝 损伤具 有 防治 作用 ， 阻止 中毒 后 引 起 的大 鼠 尤其是 Ａ Ｔ 血清胆红素（ Ｂ 复常时间明显优 于复方 能 Ｌ、 Ｓ） 血 清转 氨酶升 高 ， 轻肝 细胞 变性 、 死及 炎 症 细胞 浸 甘 草酸 苷 （ ０ ０ ） 而且 未发 生 明显 的不 良反应 ， 减 坏 Ｐ＜ ．５ ， 临 润； Ｃ１ 对 Ｃ 引起 大 鼠慢 性 肝 损 伤 具 有 治 疗 效 果 ， 改 床使用安全有效 ¨． 。Ｍ Ｉ 能 ５Ｊ ｇ Ｇ注射液与甘草酸二铵注 善Ｃ１ Ｃ 引起慢 性肝 损伤 大 鼠的肝功 能 ， 降低 Ｎ Ｏ水平 ， 射 液对 照治疗 慢性 乙型 肝炎 ， Ｉ 各项 指标 较 治疗 ＭｇＧ组 减轻 肝 组织炎 症 活 动度 及 纤 维 化 程度 ； Ｇ ｌ弗 氏全 前 下 降 更 显 著 （ ＜０ ０ ） 安 全 性 好 ¨ 』 对 ａ ／ Ｐ ．５ ， 。沈 思 兰 佐剂 诱 发 的小 鼠免 疫性 肝 损 害亦 有保 护作 用 ， 降 低 等 ¨ 能 通过 Ｍｇ Ｉ 甘草 酸二铵 对 比 ， Ｇ与 观察 ＭｇＧ治疗病 Ｉ 血清 转 氨酶 、 浆 Ｎ 血 Ｏ水 平 及 减 轻 肝 组 织 损 害 。有 研 毒性 肝 炎的疗效 ， 果显 示肝 功能 复常率 ＭｇＧ组 病例 结 ｌ
211208704_异甘草酸镁对重症急性胰腺炎患者炎性反应和脏器功能的影响分析
经验交流105异甘草酸镁对重症急性胰腺炎患者炎性反应和脏器功能的影响分析李娜 （北海市中医医院，广西北海 536000）摘要：目的 分析异甘草酸镁对重症急性胰腺炎患者炎性反应和脏器功能的影响。
方法 以2020年1月~2022年7月我院收治的60例重症急性胰腺炎患者为研究对象，随机分为对照组和观察组各30例，对照组实行常规治疗，观察组在对照组基础上联合异甘草酸镁治疗，比较两组疗效、炎症介质水平、肝脏功能以及不良反应发生情况。
结果 观察组治疗总有效率高于对照组，P ＜0.05；治疗前，两组炎症指标比较急无显著差异，P ＞0.05；治疗后，观察组CRP、IL-6、TNF-α指标低于对照组，P ＜0.05；治疗前，两组肝功能比较无显著差异，P ＞0.05；治疗后，观察组ALT、AST 指标优于对照组，P ＜0.05；两组不良反应发生率比较无显著性差异，P ＞0.05。
结论 异甘草酸镁用于重症急性胰腺炎患者，可减轻患者炎性反应，提升治疗效果，改善其肝功能，临床价值显著。
关键词：异甘草酸镁；重症急性胰腺炎；炎性反应；脏器功能；不良反应急性胰腺炎为内科急症，病因比较复杂，以胰腺组织缺血、坏死和发炎为主要病理表现[1]。
临床调查得知，约30%的急性胰腺炎患者会进展为重症疾病，病情危重，预后差，治疗难度大，死亡率较高[2]。
目前，临床上一般采取抗炎、抑制胃酸分泌、抑制胰蛋白酶等综合治疗手段[3]。
异甘草酸镁经甘草酸碱催化、异构化而成，属于甘草酸镁类制剂，以18-α异构体甘草酸为主要成分，可保护肝细胞，同时具有较好的抗炎、抗氧化功效[4]。
本研究旨在分析异甘草酸镁对重症急性胰腺炎患者炎性反应和脏器功能的影响。
1资料与方法1.1 一般资料以2020年1月~2022年7月我院收治的60例重症急性胰腺炎患者为研究对象，随机分为对照组和观察组各30例。
观察组男16例，女14例；年龄25~70岁，平均年龄（45.62±2.13）岁；对照组男17例，女13例；年龄28~70岁，平均年龄（45.32±2.36）岁。
异甘草酸镁防治接受化疗的晚期胃癌患者肝肾功能损伤临床研究
∗基金项目:汉中市科研基金资助项目(编号:2021H025)作者单位:723000陕西省汉中市西安交通大学医学院附属三二〇一医院消化内科第一作者:徐菁,女,43岁,大学本科,副主任医师㊂E-mail:xu-jing19790526@ ㊃药物性肝损伤㊃异甘草酸镁防治接受化疗的晚期胃癌患者肝肾功能损伤临床研究∗徐菁,刘坤,马竹芳㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀观察应用异甘草酸镁防治接受化疗的晚期胃癌患者肝肾功能损伤的保护作用㊂方法㊀2020年4月~2022年4月我院收治的晚期胃癌患者105例,均接受多西他赛㊁顺铂和5-氟尿嘧啶4周4疗程化疗㊂将患者分成观察组53例和对照组52例,在接受化疗过程中,分别给予异甘草酸镁或谷胱甘肽预防肝肾功能损伤㊂采用电化学发光法检测血清糖类抗原199(CA199)㊁CA125㊁CA724和癌胚抗原(CEA)水平,采用ELISA法检测血清白介素-6(interleukin-6, IL-6)㊁IL-8和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平㊂结果㊀在化疗治疗结束时,观察组发生DILI2例(3.8%),显著低于对照组的8例(15.4%,P<0.05),两组病例无肾损伤发生;在化疗结束时,观察组血清ALT㊁AST和ALP水平分别为(44.3ʃ10.5)U/L㊁(27.4ʃ2.8)U/L和(70.6ʃ14.5)U/L,均显著低于对照组[分别为(56.6ʃ15.3)U/L㊁(49.1ʃ2.9)U/L和(82.5ʃ8.7)U/L,P<0.05];在治疗结束后1m,观察组血清ALT和AST水平分别为(33.5ʃ5.8)U/L和(23.4ʃ2.5)U/L,均显著低于对照组[分别为(42.6ʃ7.7)U/L和(37.7ʃ3.2)U/L,P<0.05];治疗后,两组血清CA199㊁CA125㊁CA724和CEA水平变化无显著性统计学差异(P>0.05);治疗后,观察组血清IL-6㊁IL-8和TNF-α水平分别为(3.9ʃ0.5)ng/L㊁(57.3ʃ5.8) ng/L和(3.4ʃ0.4)ng/L,均显著低于对照组[分别为(5.7ʃ0.6)ng/L㊁(84.2ʃ8.5)ng/L和(6.7ʃ0.8)ng/L,P<0.05]㊂结论㊀应用异甘草酸镁防治接受化疗的晚期胃癌患者肝肾功能损伤效果肯定,可能与其降低了机体炎性反应有关㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀药物性肝损伤;胃癌;异甘草酸镁;顺铂;5-氟尿嘧啶;治疗㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.02.021㊀㊀Clinical efficacy of magnesium isoglycyrrhizinate in preventing and treating liver and kidney injuries in patients with advanced gastric cancer undergoing chemotherapy㊀Xu Jing,Liu Kun,Ma Zhufang.Department of Gastroenterology,3201 Hospital Affiliated to Xi'an Jiaotong University School of Medicine,Hanzhong723000,Shaanxi Province,China㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀The aim of this study was to observe the clinical efficacy of magnesium isoglycyrrhizinate in preventing and treating liver and kidney injuries in patients with advanced gastric cancer(AGC)undergoing chemotherapy.Methods㊀A total of105patients with AGC were encountered in our hospital between April2020and April2022,and all received taxotere,cisplatin and㊀5-fluorouracil combination chemotherapy.During the chemotherapy,the patients were randomly assigned to control(n=52)and observation group(n=53),receiving glutathione or magnesium isoglycyrrhizinate for preventing drug-induced liver injury(DILI)and kidney injury.Serum carbohydrate antigen199(CA199),CA125,CA724and carcinoembryonic antigen(CEA)levels wereassayed by electrochemical luminescence,and serum interleukin-6(IL-6),IL-8and tumor necrosis factor-α(TNF-α)levels were detected by ELISA.Results㊀At the end of chemotherapy,the incidence of DILI in the observation group was3.8%,much lower than15.4%(P<0.05)in the control,and no kidney injury occurred in the two groups;serum ALT,AST and ALP levels in the observation group were(44.3ʃ10.5)U/L,(27.4ʃ2.8)U/L and(70.6ʃ14.5)U/L,all significantly lower than[(56.6ʃ15.3)U/L,(49.1ʃ2.9)U/L and(82.5ʃ8.7)U/L,respectively,P<0.05]in the control;at the end of one month after chemotherapy,serum ALT and AST levels in the observation group were(33.5ʃ5.8)U/L and(23.4ʃ2.5)U/L,both significantly lower than[(42.6ʃ7.7)U/L and(37.7ʃ3.2)U/L,respectively,P<0.05]in the control;after treatment,serum CA199,CA125,CA724and CEA levels in the two groups were not significantly different(P>0.05),while serum IL-6,IL-8and TNF-αlevels in the observation group were(3.9ʃ0.5)ng/L,(57.3ʃ5.8)ng/L and(3.4ʃ0.4)ng/L,allsignificantly lower than[(5.7ʃ0.6)ng/L,(84.2ʃ8.5)ng/Land(6.7ʃ0.8)ng/L,respectively,P<0.05]in the controlgroup.Conclusion㊀The application of magnesiumisoglycyrrhizinate in preventing and treating patients with AGCundergoing chemotherapy is efficacious,which might be relatedto the inhibition of body inflammatory reactions.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Drug-induced liver injury;Gastric cancer;Magnesium isoglycyrrhizinate;Cisplatin;5-fluorouracil;Therapy㊀㊀胃癌为世界高发恶性肿瘤㊂在我国,胃癌发病率和病死率也较高,多数患者在就诊时处于肿瘤晚期[1]㊂对于晚期胃癌患者,目前主要采用化疗治疗为主㊂以铂类联合5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5FU)等为基础,如多西他赛㊁顺铂联合5FU的DCF化疗方案为治疗晚期胃癌的常用方案[2]㊂药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)属于药物本身或其产生的代谢产物引起的肝脏组织结构/功能性损伤或机体对于药物特异性的反应而发生的中毒性肝损害[3]㊂晚期胃癌患者在DCF化疗期间也常发生DILI,而甘草酸制剂属于目前护肝的一线治疗药物,如第四代甘草提取物异甘草酸镁在临床上较常用,能有效改善DILI患者的临床症状㊁降低血清转氨酶水平[4]㊂有研究[5]发现异甘草酸镁可减轻卵清蛋白诱导的过敏性哮喘小鼠气道炎症反应㊂本研究应用异甘草酸镁防治晚期胃癌患者在接受DCF化疗过程中可能出现的肝肾功能损伤,现将结果报道如下㊂1㊀资料与方法1.1一般资料㊀2020年4月~2022年4月我院收治的晚期胃癌患者105例,男56例,女49例;年龄为46~73岁,平均年龄为(58.9ʃ6.2)岁;体质指数为22~30kg/m2,平均为(25.3ʃ2.6)kg/m2㊂符合有关诊断标准[6],胃底贲门22例,胃体27例,胃窦56例,经组织病理学检查证实,其中临床Ⅲ期68例,Ⅳ期37例㊂纳入患者均为初治,已失去手术指征,卡氏得分在60分以上,预计生存期在3个月以上,既往未曾接受过放化疗治疗,无化疗禁忌证㊂排除标准:(1)合并严重的其他器质性病变或自身免疫性疾病;(2)病毒性肝炎或酒精性肝炎;(3)有严重的高钠血症㊁低钾血症㊁血压控制不理想者;(4)对研究药物过敏或影像学检查发现肿瘤肝转移者㊂将患者分成观察组53例和对照组52例,两组性别㊁年龄㊁体质指数㊁病变部位和临床分期比较,无统计学差异(P>0.05)㊂本研究符合赫尔辛基宣言的伦理要求,患者及其家属签署知情同意书㊂1.2治疗方法㊀给予所有患者DCF化疗方案㊂在化疗前1d,给予地塞米松8mg口服,1次/12h,连续应用5d㊂给予多西他赛(泰索帝,江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H20163032)50mg.m2-1㊃d-1,加入注射用水5mL溶解后,加入0.9%氯化钠注射液250mL中静脉滴注,在化疗第1d应用,给予顺铂(齐鲁制药有限公司,国药准字H37021356)30 mg.m2-1㊃d-1,加入0.9%氯化钠注射液250mL中静脉滴注,1次/d,在化疗第1~5d应用,给予5FU 注射液(广东岭南制药有限公司,国药准字H20183471)500mg.m2-1㊃d-1,加入0.9%氯化钠注射液250mL中静脉滴注,1次/d,在化疗第1~5d 应用㊂在化疗期间常规给予水化利尿,使每日尿量> 2000mL㊂化疗4周为1个疗程,共4个疗程㊂在DCF化疗基础上,给予对照组还原型谷胱甘肽(福安药业集团湖北人民制药有限公司,国药准字H20227051)1.2g,加入10%葡萄糖溶液中静脉滴注,1次/d;给予观察组异甘草酸镁注射液(正大天晴药业集团,国药准字H20051942)100mg加入10%葡萄糖注射液250mL中静脉滴注,1次/d㊂两组均连续治疗至化疗结束㊂1.3DILI发生情况评估㊀记录两组在化疗治疗结束时DILI发生情况㊂DILI判断标准:血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)ȡ5倍正常值上限(upper limits of normal,ULN);碱性磷酸酶(al-kaline phosphatase,ALP)ȡ2ˑULN(尤其是存在谷氨酰转肽酶升高或在排除原发性骨骼病变时);ALTȡ3ˑULN且血清总胆红素(total Bilirubin,TBIL)>2ˑULN㊂满足其中至少1项者,即判断存在DILI㊂1.4检测项目㊀使用iChem-520全自动生化分析仪检测血生化指标(深圳市库贝尔生物科技);采用电化学发光法检测血清糖类抗原199(carbohydrate an-tigen199,CA199)㊁CA125㊁CA724㊁癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)水平(瑞士罗氏公司);采用ELISA法检测血清白介素-6(interleukin-6,IL-6)㊁IL-8㊁肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF -α)水平(武汉菲恩生物科技有限公司)㊂1.5统计学处理㊀应用IBM SPSS Statistics24.0软件行统计学分析,对符合正态分布的计量资料以(xʃs)表示,采用独立t检验㊂计数资料采用x2检验㊂P<0.05表示差异有统计学意义㊂2㊀结果2.1预防DILI发生情况㊀在化疗治疗结束时,观察组发生DILI2例(3.8%),显著低于对照组的8例(15.4%,P<0.05);两组病例无肾损伤发生㊂2.2两组肝肾功能指标变化的比较㊀在治疗4m结束时,观察组血清ALT㊁AST和ALP水平显著低于对照组(P<0.05);在治疗结束后1m,观察组血清ALT 和AST水平仍然显著低于对照组(P<0.05),但治疗前后,两组肾功能指标变化无显著性差异(P>0.05,表1)㊂2.3两组血清肿瘤标志物水平比较㊀治疗后,两组血清CA199㊁CA125㊁CA724和CEA水平变化无显著性统计学差异(P>0.05,表2)㊂表1㊀两组肝肾功能指标(xʃs)比较例数ALT(U/L)AST(U/L)ALP(U/L)TBIL(μmol/L)sCr(μmol/L)BUN(mmol/L)观察组治疗前5334.1ʃ3.520.1ʃ2.266.7ʃ7.011.5ʃ1.272.5ʃ7.8 4.2ʃ0.4㊀㊀治疗4m5344.3ʃ10.5①27.4ʃ2.8①70.6ʃ14.5①17.2ʃ1.869.1ʃ9.3 4.9ʃ0.8结束后1m5333.5ʃ5.8①23.4ʃ2.5①65.7ʃ8.815.3ʃ1.674.2ʃ9.7 4.6ʃ0.7对照组治疗前5234.5ʃ3.220.3ʃ2.166.9ʃ6.911.7ʃ1.172.8ʃ7.4 4.1ʃ0.5㊀㊀治疗4m5256.6ʃ15.349.1ʃ2.982.5ʃ8.719.9ʃ1.973.6ʃ6.1 4.1ʃ0.9结束后1m5242.6ʃ7.737.7ʃ3.267.4ʃ5.818.2ʃ1.975.6ʃ9.3 4.7ʃ0.6㊀㊀与对照组比,①P<0.05表2㊀两组血清肿瘤标志物水平(xʃs)比较例数CA199(U/mL)CA125(U/mL)CA724(kU/L)CEA(ng/mL)观察组治疗前5339.1ʃ4.038.6ʃ3.911.6ʃ1.29.4ʃ0.9㊀㊀㊀治疗后5324.5ʃ2.627.8ʃ2.3 6.5ʃ0.8 6.3ʃ0.4对照组治疗前5238.9ʃ4.238.3ʃ4.111.4ʃ1.39.6ʃ0.8㊀㊀㊀治疗后5225.3ʃ2.728.3ʃ2.97.8ʃ0.9 6.3ʃ0.72.4两组血清细胞因子水平变化的比较㊀治疗后,观察组血清IL-6㊁IL-8和TNF-α水平显著低于对照组(P<0.05,表3)㊂表3㊀两组血清细胞因子水平(ng/L,xʃs)比较例数IL-6IL-8TNF-α观察组治疗前5313.6ʃ1.4260.7ʃ27.415.7ʃ1.8㊀㊀㊀治疗后53 3.9ʃ0.5①57.3ʃ5.8① 3.4ʃ0.4①对照组治疗前5213.7ʃ1.3260.1ʃ26.815.8ʃ1.7㊀㊀㊀治疗后52 5.7ʃ0.684.2ʃ8.5 6.7ʃ0.8㊀㊀与对照组比,①P<0.053㊀讨论尽管对胃癌的诊疗水平不断提高,其5a生存率仅为20%[7,8]㊂晚期胃癌患者多需采用化疗治疗以延长生存期[9]㊂DCF为常用的化疗方案,但该方案不良反应也较多较重,尤其是DILI的出现可能影响整体疗效[10]㊂对于化疗药物所致肝损伤,常给予护肝药防治㊂目前,应用较多的护肝药物有谷胱甘肽和异甘草酸镁等,其中异甘草酸镁被推荐用于ALT 升高的肝细胞性/混合性药物肝损伤[11,12],在减轻晚期胃癌患者接受DCF化疗后肝损伤方面也有一定的应用价值㊂肝脏是药物代谢的主要器官,因此在化疗过程中也是最易受损的器官㊂在肿瘤化疗过程中,预防性给予护肝药物的意义重大[13,14]㊂本研究结果显示,观察组DILI发生率显著低于对照组,说明异甘草酸镁应用在晚期胃癌患者DCF化疗过程中能显著降低DILI发生率,减轻肝损伤㊂异甘草酸镁是由α异构体和Mg2+结合形成的甘草酸类制剂,其抗炎作用较其他护肝药物更强,疗效也更显著[15]㊂对药物经济学评价发现,异甘草酸镁镁在预防胃癌化疗药物致肝损伤方面的成本-效果较优,其总有效率达94%㊂本研究在化疗治疗4m末和治疗结束后1m,观察组血清ALT㊁AST和ALP水平均显著低于对照组㊂异甘草酸镁可改善胃肠道肿瘤患者化疗后1周血清肝功能损伤程度[16]㊂异甘草酸镁的有效成分为18α-异构体甘草酸,其药物清除半衰期较长,达到24h,因此可保证用药后长时间地维持有效血药浓度㊂此外,该药也可能使肝细胞膜保持稳定,继而提高氧自由基的有效清除,改善肝细胞的炎症反应,加速肝细胞再生和修复,降低血清ALT㊁AST和TBIL等生化指标㊂甘草类制剂源自中药甘草,可被代谢成甘草次酸,发挥其肝细胞保护作用[17]㊂CA199为黏蛋白型糖类蛋白肿瘤标志物,与胃癌分期及有无肿瘤转移存在密切的关联㊂血清CEA 水平升高对胃癌复发和转移有重要的预测意义[18]㊂胃癌患者血清TNF-α㊁IL-6和IL-8水平显著升高㊂异甘草酸镁可降低胃癌患者血清TNF-α㊁IL-6和IL -8水平,提高治疗效果[19]㊂异甘草酸镁能减少晚期胃癌患者DCF化疗后引起的炎性反应,可通过抗炎作用协同化疗方案发挥抗肿瘤效应㊂异甘草酸镁的作用机制可能与激活核因子E2相关因子/抗氧化反应元件信号通路存在关系,该通路是机体氧化应激的重要转录因子,对护肝效果的发挥有重要的意义[20-22]㊂ʌ参考文献ɔ[1]Siebenhüner AR,De Dosso S,Helbling D,et al.Advanced gastriccancer:Current treatment landscape and a future outlook for se-quential and personalized guide:swiss expert statement article.Oncol Res Treat,2021,44(9):485-494.[2]Aznab M,Ahmadi SM,Khazaei S,et al.Relationship between theexpression of the thymidylate synthase and the prognosis of gastric cancer patients treated with combinational chemotherapy regimen in-cluding fluorouracil,docetaxel and cisplatin.Int J Hematol Oncol Stem Cell Res,2020,14(3):181-187.[3]Garcia-Cortes M,Robles-Diaz M,Stephens C,et al.Drug inducedliver injury:an update.Arch Toxicol,2020,94(10):3381-3407.[4]陈业京,陆清平,顾少颖.异甘草酸镁与复方甘草酸单胺治疗药物性肝损伤患者疗效比较研究.实用肝脏病杂志,2022,25(3): 371-374.[5]Yang Y,Huang L,Tian C,et al.Magnesium isoglycyrrhizinate al-leviate airway inflammatory responses in ovalbumin-induced mouse model of allergic asthma.Immunopharmacol Immunotoxicol,2022, 44(4):525-533.[6]Ajani JA,D'Amico TA,Bentrem DJ,et al.Gastric cancer,version2.2022,NCCN clinical practice guidelines in oncology.J NatlCompr Canc Netw,2022,20(2):167-192.[7]Ikeda M,OkusakA T,UEno H,et al.A phaseⅡtrial of continu-ous infusion of5-fluorouracil,mitoxantrone,and cisplatin for meta-static hepatocellular carcinoma.Cancer,2005,103(4):756-762.[8]Smyth EC,Nilsson M,Grabsch HI,et al.Gastric ncet,2020,396(10251):635-648.[9]高毓,夏楠,周福祥.PRODIGY:多西他赛㊁奥沙利铂+S-1新辅助化疗联合手术及S-1辅助化疗对比手术及S-1辅助化疗治疗可切除局晚期胃癌的Ⅲ期研究.中华医学杂志,2022,102(12): 857-857.[10]Kawazoe A,Shitara K,Boku N,et al.Current status of immuno-therapy for advanced gastric cancer.Jpn J Clin Oncol,2021,51(1):20-27.[11]Gao Y,Tian Y,Zhang X,et al.Magnesium isoglycyrrhizinate amel-iorates concanavalin A-induced liver injuryvia the p38and JNK MAPK pathway.Immunopharmacol Immunotoxicol,2020,42(5): 445-455.[12]Jiang W,Xu S,Guo H,et al.Magnesium isoglycyrrhizinateprevents the nonalcoholic hepatic steatosis via regulating energy ho-meostasis.J Cell Mol Med,2020,24(13):7201-7213. [13]Li B,Chen L,Luo HL,et al.Docetaxel,cisplatin,and5-fluorou-racil compared with epirubicin,cisplatin,and5-fluorouracil regimen for advanced gastric cancer:A systematic review and meta-analysis.World J Clin Cases,2019,7(5):600-615. [14]Ahmadzadeh A,Seyedian SS,Valizadeh A,et al.The efficacy andsafety of modified docetaxel,cisplatin,and5-fluorouracilvs.epiru-bicin,oxaliplatin,and capecitabine regimen in the advanced gas-triccancer:a randomized controlled clinical n Pac J Cancer Prev,2020,21(3):727-732.[15]任发燕,王超,谭喜莹,等.异甘草酸镁预防胃癌化疗药物致肝损伤的药物经济学评价.中国药房,2020,31(13):1613-1617.[16]闫玉兰,莫永森,张冬梅.异甘草酸镁对化疗药物致初治胃肠道肿瘤患者肝损害的预防作用.中华肝脏病杂志,2015,23(3): 204-208.[17]Chen X,Wang X,Yang L,et al.Magnesium isoglycyrrhizinate pre-vents cadmium-induced activation of JNK and apoptotic hepatocyte death by reversing ROS-inactivated PP2A.J Pharm Pharmacol, 2021,73(12):1663-1674.[18]王宁,付立业,隋承光,等.胃癌患者血清中IGF-1与CEA㊁CA125㊁CA199㊁CA724水平的相关性分析及在胃癌诊断中的意义.中国实验诊断学,2021,25(2):194-197.[19]邓爽,闫凌丽.异甘草酸镁联合XELOX方案对胃癌患者肝功能㊁炎性因子及血清肿瘤标志物的影响.现代肿瘤医学,2021, 29(9):1551-1555.[20]Xie C,Li X,Zhu J,et al.Magnesium isoglycyrrhizinate suppressesLPS-induced inflammation and oxidative stress through inhibiting NF-κB and MAPK pathways in RAW264.7cells.Bioorg Med Chem,2019,27(3):516-524.[21]Yang Y,Huang L,Tian C,et al.Magnesium isoglycyrrhizinate in-hibits airway inflammation in rats with chronic obstructive pulmonary disease.BMC Pulm Med,2021,21(1):371-371. [22]Lu L,Hao K,Hong Y,et al.Magnesium isoglycyrrhizinate reduceshepatic lipotoxicitythrough regulating metabolic abnormalities.Int J Mol Sci,2021,22(11):5884-5884.(收稿:2022-10-02)(本文编辑:刘波)。
异甘草酸镁治疗自身免疫性肝炎患者血清细胞因子水平变化
∗基金项目:江苏省研究生实践创新计划项目(编号:SJCX18-0830)作者单位:226000江苏省南通市肿瘤医院药剂科(凌佳慧,倪美鑫,韩黎黎,卫栋萍);南通市第三人民医院神经内科(戴轶伟);南京医科大学第一附属医院药剂科(陈婷婷)第一作者:凌佳慧,女,33岁,大学本科,初级药师㊂E-mail: lingjiahui891121@通讯作者:倪美鑫,E-mail:847004230@ ㊃自身免疫性肝病㊃异甘草酸镁治疗自身免疫性肝炎患者血清细胞因子水平变化∗凌佳慧,倪美鑫,韩黎黎,卫栋萍,戴轶伟,陈婷婷㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀探讨应用异甘草酸镁注射液治疗自身免疫性肝炎(AIH)患者血清细胞因子水平变化㊂方法㊀2019年8月~2021年8月我院诊治的46例AIH患者被随机分为观察组23例和对照组23例,常规给予两组泼尼松治疗并适时逐渐减量维持㊂在观察组,另给予异甘草酸镁注射液治疗8周㊂采用ELISA法测定血清白细胞介素18(IL-18)㊁IL-2㊁肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平,采用硝酸还原酶法测定血清一氧化氮(NO)水平,采用放射免疫法测定血清层粘连蛋白(LN)㊁透明质酸(HA)㊁Ⅲ型前胶原(PCⅢ)和Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)水平㊂结果㊀在治疗8周末,观察组血清ALT㊁AST和TBIL 水平分别为(44.3ʃ7.3)U/L㊁(38.5ʃ6.4)U/L和(25.2ʃ5.2)μmmol/L,均显著低于对照组ʌ分别为(69.8ʃ11.3)U/L㊁(46.5ʃ7.3)U/L和(31.6ʃ6.4)μmmol/L,P<0.05ɔ;观察组血清IL-18和TNF-α水平分别为(36.3ʃ6.3)pg/mL和(27.1ʃ4.4)pg/mL,显著低于对照组ʌ分别为(42.5ʃ7.4)pg/mL和(35.5ʃ5.9)pg/mL,P<0.05ɔ,而血清NO和IL-2水平分别为(47.3ʃ7.1)μmmol/L和(464.3ʃ65.2)pg/mL,均显著高于对照组ʌ分别为(41.8ʃ8.1)μmmol/L和(419.8ʃ74.1)pg/mL,P<0.05ɔ;观察组血清HA㊁PCⅢ和Ⅳ-C水平分别为(131.7ʃ22.5)μg/L㊁(133.9ʃ22.6)μg/L和(126.9ʃ19.8)μg/L,均显著低于对照组ʌ分别为(184.4ʃ28.4)μg/L㊁(167.4ʃ28.1)μg/L和(158.6ʃ24.6)μg/L,P<0.05ɔ㊂结论㊀应用异甘草酸镁注射液治疗AIH患者能够改善肝功能,减轻肝损伤,缓解肝纤维化,其长期疗效还需要观察㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀自身免疫性肝炎;异甘草酸镁;细胞因子;治疗㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.02.016㊀㊀Serum cytokine changes in patients with autoimmune hepatitis receiving magnesium isoglycyrrhizinate treatment㊀Ling Jiahui,Ni Meixin,Han Lili,et al.Department of Pharmacy,Tumor Hospital,Nantong226000,Jiangsu Province,China ㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀The purpose of this study was to investigate the efficacy of magnesium isoglycyrrhizinate in the treatment of patients with autoimmune hepatitis(AIH)and the effects on serum cytokine changes.Methods㊀46patients with AIH were admitted to the Nantong Cancer Hospital between August2019and August2021,and were randomly divided into two groups, with23cases in each.The prednisone was routinely given to all the patients in the two groups,and the dose was gradually tapered to maintaining.The magnesium isoglycyrrhizinate was intravenously administered in patients in observation group for8weeks. Serum interleukin18(IL-18),IL-2and tumor necrosis factor alpha(TNF-α)levels were assayed by enzyme-linked immunosorbent assay,serum nitric oxide(NO)level was detected by nitrate reductase method,and serum laminin(LN), hyaluronic acid(HA),type III procollagen(PCIII)and type IV collagen(IV-C)levels were determined by radioimmunoassay.Results㊀At the end of eight week treatment,serum ALT,AST and bilirubin levels in the observation group were(44.3ʃ7.3)U/L, (38.5ʃ6.4)U/L and(25.2ʃ5.2)μmmol/L,all significantly lower than[(69.8ʃ11.3)U/L,(46.5ʃ7.3)U/L and(31.6ʃ6.4)μmmol/L,respectively,P<0.05]in the control;serum IL-18and TNF-αlevels were(36.3ʃ6.3)pg/mL and(27.1ʃ4.4)pg/mL, both significantly lower than[(42.5ʃ7.4)pg/mL and(35.5ʃ5.9)pg/mL,respectively,P<0.05],while serum NO and IL-2levels were(47.3ʃ7.1)μmmol/L and(464.3ʃ65.2)pg/mL,both significantly higher than[(41.8ʃ8.1)μmmol/L and(419.8ʃ74.1) pg/mL,respectively,P<0.05]in the control;serum HA,PCⅢandⅣ-C levels were(131.7ʃ22.5)μg/L,(133.9ʃ22.6)μg/L and(126.9ʃ19.8)μg/L,all significantly lower than[(184.4ʃ28.4)μg/L,(167.4ʃ28.1)μg/L and(158.6ʃ24.6)μg/L,respectively,P<0.05]in the control.Conclusion㊀Theadministration of magnesium isoglycyrrhizinate in the treatment ofpatients with AIH could short-termly improve liver function testnormalization and relieve liver fibrosis,which needs furtherclinical investigation.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Autoimmune hepatitis;Magnesiumisoglycyrrhizinate;Cytokines;Therapy㊀㊀自身免疫性肝炎(AIH)是一种自身免疫反应引起的慢性进行性肝脏炎症性疾病,由患者自身免疫攻击肝脏引起肝组织炎症所致,临床表现为肝功能异常和血清自身抗体阳性,可发展为肝硬化[1]㊂临床上,主要应用皮质激素治疗㊂双环醇为治疗AIH 的一种一线药物,能够减轻肝脏损伤㊂然而,部分患者长期用药容易出现睡眠障碍㊁头痛㊁血小板下降等不良反应[2]㊂研究发现,细胞因子在AIH患者疾病发生发展过程中具有重要的作用,其中白细胞介素-18(IL-18)由单核-巨噬细胞系统产生,能通过促进肝纤维化诱发肝细胞损伤[3]㊂此外,一氧化氮(NO)能够增强巨噬细胞和NO合成酶活性,参与自身免疫反应过程,与多种肝脏疾病的病理改变有关[4]㊂白细胞介素2(IL-2)由Th1细胞分泌,肿瘤坏死因子-α(TNF-α)主要由巨噬细胞㊁NK细胞和T淋巴细胞产生,IL-2和TNF-α作为炎症因子影响机体免疫系统[5]㊂异甘草酸镁注射液是一种防治肝损伤的护肝药物,通过抑制炎症反应,稳定肝细胞膜发挥护肝作用[6]㊂我们应用异甘草酸镁注射液治疗AIH患者,观察了疗效及其对血清细胞因子水平的影响,现报道如下㊂1㊀资料与方法1.1临床资料㊀2019年8月~2021年8月南通市肿瘤医院诊治的AIH患者46例,男性10例,女性36例;年龄为20~67岁,平均年龄为(50.7ʃ7.8岁)㊂诊断符合‘自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015年)“[7]的标准㊂纳入患者血清抗核抗体阳性,近3个月内未接受过系统治疗㊂排除标准:①血液系统疾病;②心肾功能不全;③感染性疾病;④妊娠期或哺乳期妇女;⑤精神疾病;⑥药物过敏;⑦合并脂肪肝㊁肝硬化或肝癌㊂采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组,每组23例,两组性别㊁年龄㊁肝功能损伤程度资料比较无显著性差异,具有可比性(P >0.05)㊂本研究获得我院医学伦理委员会批准,患者签署知情同意书㊂1.2治疗方法㊀常规给予两组患者泼尼松治疗并适时逐渐减量维持㊂在观察组,给予异甘草酸镁注射液(正大天晴药业,国药准字H20080006)100mg加入5%葡萄糖溶液250毫升中静脉滴注,1次/d,治疗观察8w㊂1.3检测指标㊀采集静脉血3mL,离心分离血清㊂使用美国贝克曼库尔特有限公司生产的Beckman Coulter AU5800型全自动生化分析仪检测血生化指标;采用ELISA法检测血清IL-18㊁IL-2和TNF-α水平(上海源叶生物科技有限公司);采用硝酸还原酶法检测血清NO水平(上海源叶生物科技有限公司);采用放射免疫法检测血清层粘连蛋白(LN)㊁透明质酸(HA)㊁Ⅲ型前胶原(PCⅢ)和Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)水平(上海源叶生物科技有限公司)㊂1.4统计学分析㊀应用IBM SPSS Statistics24.0软件行统计学分析,对正态分布的计量资料以(xʃs)表示,采用独立t检验㊂计数资料的比较采用x2检验, P<0.05被认为差异有统计学意义㊂2㊀结果2.1两组血生化指标变化的比较㊀治疗后,观察组血清ALT㊁AST和TBIL水平均显著低于对照组(P< 0.05,表1)㊂表1㊀两组血生化指标(xʃs)比较例数ALT(U/L)AST(U/L)TBIL(μmmol/L)观察组治疗前23157.6ʃ21.862.6ʃ9.944.7ʃ10.1治疗后2344.3ʃ7.3①38.5ʃ6.4①25.2ʃ5.2①对照组治疗前23161.0ʃ23.260.7ʃ9.342.4ʃ9.1治疗后2369.8ʃ11.346.5ʃ7.331.6ʃ6.4㊀㊀与对照组比,①P<0.052.2两组血清细胞因子水平比较㊀治疗后,观察组血清IL-18和TNF-α水平显著低于,而血清NO和IL -2水平显著高于对照组(P<0.05,表2)㊂2.3两组纤维化指标比较㊀治疗后,观察组血清HA㊁PCⅢ和Ⅳ-C水平均显著低于对照组(P<0.05,表3)㊂表2㊀两组血清细胞因子水平(xʃs)比较例数IL-18(pg/mL)NO(μmmol/L)IL-2(pg/mL)TNF-α(pg/mL)观察组治疗前2357.4ʃ9.663.5ʃ9.3615.7ʃ93.661.8ʃ9.7治疗后2336.3ʃ6.3①47.3ʃ7.1①464.3ʃ65.2①27.1ʃ4.4①对照组治疗前2355.8ʃ9.165.3ʃ10.9609.4ʃ90.563.2ʃ10.6治疗后2342.5ʃ7.441.8ʃ8.1419.8ʃ74.135.5ʃ5.9㊀㊀与对照组比,①P<0.05表3㊀两组血清肝纤维化指标(ʃs)比较例数LN(μg/L)HA(μg/L)PCⅢ(μg/L)Ⅳ-C(μg/L)观察组治疗前23246.2ʃ38.6389.6ʃ59.5259.4ʃ42.2218.3ʃ35.4治疗后23163.0ʃ17.4131.7ʃ22.5①133.9ʃ22.6①126.9ʃ19.8①对照组治疗前23252.7ʃ41.7402.5ʃ62.8265.7ʃ46.5225.8ʃ37.7治疗后23173.3ʃ28.5184.4ʃ28.4167.4ʃ28.1158.6ʃ24.6㊀㊀与对照组比,①P<0.053㊀讨论近年来,我国AIH发病率呈逐年升高趋势[8]㊂AIH多发于女性,具有反复发作的特点,发作时严重程度与急性肝炎相似,血清转氨酶可以大幅升高,而反复发作容易增加肝硬化和肝癌的发生风险㊂研究表明,遗传㊁环境㊁药物诱导㊁病毒感染等均可诱发AIH,导致肝胆系统受损,引发炎症,进而导致组织细胞坏死,形成肝硬化[9]㊂在正常情况下,免疫系统对人体起保护作用㊂当自身免疫性肝炎发生时,主要是人体的耐受机制受到了破坏,免疫系统对自身的肝细胞产生免疫反应,导致肝细胞的损伤,引发肝组织的炎症[10]㊂有研究报道,AIH患者肝组织病理学变化与肝脏炎症反应密切相关,多种炎症因子可诱发肝脏炎症反应,促进肝细胞坏死[11]㊂现阶段,临床主要应用泼尼松治疗AIH患者,能够一定程度上改善肝功能,但容易出现不良反应[12,13]㊂因此,临床亟需寻找有效治疗AIH的方法㊂本研究中在治疗后观察组血清IL-18㊁TNF-α㊁ALT㊁AST㊁TBIL㊁HA㊁PCⅢ和Ⅳ-C水平均显著低于,而血清NO和IL-2水平显著高于对照组,提示异甘草酸镁注射液用于治疗AIH患者可以改善肝功能,减轻炎症反应,缓解肝纤维化㊂IL-18和TNF-α均是炎性细胞因子,能够增强NK细胞毒性作用,诱导T细胞增殖㊁分化,促进机体免疫应答反应[14,15]㊂在AIH患者发病过程中,Th1/Th2细胞比例失衡,IL-18主要通过激活机体Th1型免疫反应诱发肝细胞损伤,诱导炎症参与肝细胞损害病理发病过程,加速肝纤维化进程[16]㊂NO具有多种生物学活性㊂在病理条件下,NO具有细胞毒作用,可介导肝硬化的高动力循环,与肝细胞损伤密切相关[17]㊂LN㊁HA㊁PC Ⅲ和Ⅳ-C均是肝纤维化血清学指标,其中,LN是基底膜中一种奇特的非胶原蛋白,与肝纤维化程度和门静脉压力呈正相关;HA主要用于反映身体部分重要组织器官存在纤维化进展,或纤维化累及达到一定严重程度,是早期肝纤维化的重要标志物;PCⅢ能够反映肝纤维组织合成状况和炎症活动性,肝纤维化早期即可显著升高;Ⅳ-C是构成基底膜的重要成分,主要用于观察肝硬化程度,其血清浓度与肝纤维化程度相关[18-20]㊂异甘草酸镁注射液是一种肝细胞保护剂,能够促进肝细胞增殖,修复肝细胞损伤,减轻肝细胞变性㊁坏死和炎症细胞浸润,对于减轻肝组织结缔组织增生,缓解肝硬化进程具有重要作用[21]㊂异甘草酸镁注射液具有抗氧化作用,通过降低内毒素等细胞因子活性抑制NO产生,并且可以阻止巨噬细胞释放IL-18发挥抗炎作用,进而改善肝组织炎症活动度和肝纤维化程度[22]㊂动物实验研究发现,异甘草酸镁注射液能够抑制p38-mitogen 激活蛋白酶通路以及NF-k B通路,减轻肝细胞损伤,同时阻止巨噬细胞刺激,降低炎症反应[23,24]㊂此外,异甘草酸镁能够降低亲炎因子表达,促进抗炎因子表达,通过调节转化生长因子-β信号和基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶组织抑制剂系统诱导肝纤维化[25,26]㊂有研究发现,异甘草酸镁注射液能够降低硫代乙酰胺㊁D-氨基半乳糖㊁四氯化碳引起的血清ALT和AST水平升高,缓解肝脏损害,发挥抗炎和护肝作用[27,28]㊂相关研究表明,异甘草酸镁注射液用于慢性肝病患者的治疗能够降低肝功能指标和肝纤维化指标,对肝细胞膜具有直接的保护作用[29]㊂异甘草酸镁注射液主要成分为甘草酸,用于临床治疗并不会引起明显的药物不良反应,安全可靠[30]㊂综上所述,应用异甘草酸镁注射液治疗AIH患者能够改善肝功能,减轻炎性损伤,缓解肝纤维化进程㊂ʌ参考文献ɔ[1]Pape S,Schramm C,Gevers TJ.Clinical management of autoim-mune hepatitis.Uni Eur Gastroenterol J,2019,7(9):1156-1163.[2]Liberal R,de Boer YS,Heneghan MA.Established and novel ther-apeutic options for autoimmune ncet Gastroenterol Hep-atol,2021,6(4):315-326.[3]Takahashi A,Ohira H.Autoimmune hepatitis,fatty liver,andFukushima.Fukushima J Med Sci,2019,65(2):25-29. [4]李品桦,刘旭东,黄露,等.非酒精性脂肪性肝病肝纤维化进展与内皮素-1/一氧化氮的关系.临床肝胆病杂志,2021,37(11): 2558-2562.[5]Tahvildari M,Dana R.Low-dose IL-2therapy in transplantation,autoimmunity,and inflammatory diseases.J Immunol,2019,203(11):2749-2755.[6]Xie C,Li X,Zhu J,et al.Magnesium isoglycyrrhizinate suppressesLPS-induced inflammation and oxidative stress through inhibiting NF-κB and MAPK pathways in RAW264.7cells.Bioorg Med Chem,2019,27(3):516-524.[7]中华医学会肝病学分会,中华医学会消化病学分会,中华医学会感染病学分会.自身免疫性肝炎诊断和治疗共识(2015).临床肝胆病杂志,2016,32(1):9-22.[8]Mack CL,Adams D,Assis DN,et al.Diagnosis and managementof autoimmune hepatitis in adults and children:2019practice guid-ance and guidelines from the American association for the observation of liver diseases.Hepatology,2020,72(2):671-722.[9]李变利,彭颖,杨柳,等.药物诱导性AIH临床特征分析.中国临床药理学杂志,2021,37(17):2258-2261.[10]Lohse AW,Sebode M,Jørgensen MH,et al.Second-line andthird-line therapy for autoimmune hepatitis:a position statement from the European reference network on hepatological diseases and the international autoimmune hepatitis group.J Hepatol,2020,73(6):1496-1506.[11]Bischoff S,Yesmembetov K,Antoni C,et al.Autoimmune hepati-tis:a review of established and evolving treatments.J Gastrointestin Liver Dis,2020,29(3):429-443.[12]Halliday N,Dyson JK,Thorburn D,et al.Review article:experi-mental therapies in autoimmune hepatitis.Aliment Pharmacol Ther, 2020,52(7):1134-1149.[13]Gomes NBN,Torres US,Ferraz MLCG,et al.Autoimmunehepatitis in practice,from diagnosis to complications:what is the role of imaging,a clinicoradiological review.Clin Imaging,2021, 74(3):31-40.[14]Liu Y,Meng X,Wang C,et al.Interleukin-18plays a positivefeedback activity to natural killer-like B cells in hepatitis B virus-associated acute-on-chronic liver failure.Viral Immunol,2022, 35(1):50-59.[15]Ali T,Saxena R,Rani I,et al.Association of interleukin-18gen-otypes(-607C>A)and(-137G>C)with the hepatitis B virus disease progression to hepatocellular carcinoma.Mol Cell Biochem, 2021,476(11):3923-3933.[16]Amirpour-Rostami S,Kazemi Arababadi M.IL-18and IL-1βgene polymorphisms:the plausible risk factors for chronic hepatitisB.Viral Immunol,2019,32(5):208-213.[17]王雨,王楠,王巧侠,等.利肝隆联合异甘草酸镁治疗AIH患者疗效及其对血清趋化因子水平的影响.实用肝脏病杂志,2020, 23(6):821-824.[18]Liu L,Cao J,Zhong Z,et al.Noninvasive indicators predict ad-vanced liver fibrosis in autoimmune hepatitis patients.J Clin Lab A-nal,2019,33(7):922-931.[19]Febres-Aldana CA,Alghamdi S,Krishnamurthy K,et al.Liver fi-brosis helps to distinguish autoimmune hepatitis from DILI with au-toimmune features:a review of twenty cases.J Clin Transl Hepatol, 2019,7(1):21-26.[20]张曼,张晓伟,徐圣秋,等.异甘草酸镁对四氯化碳诱导肝损伤大鼠肝组织Bax㊁Bcl-2蛋白表达及肝纤维化指标影响.中国医院药学杂志,2021,41(12):1224-1228.[21]Lu L,Hao K,Hong Y,et al.Magnesium isoglycyrrhizinate reduceshepatic lipotoxicity through regulating metabolic abnormalities.Int J Mol Sci,2021,22(11):5884-5893.[22]Zhao XJ,Yang YZ,Zheng YJ,et al.Corrigendum to magnesiumisoglycyrrhizinate blocks fructose-induced hepatic NF-κB/NLRP3 inflammasome activation and lipid metabolism disorder.Eur J Phar-macol,2021,809(1):141-150.[23]Liu M,Zheng B,Liu P,et al.Exploration of the hepatoprotectiveeffect and mechanism of magnesium isoglycyrrhizinate in mice with arsenic trioxide induced acute liver injury.Mol Med Rep,2021, 23(6):438-449.[24]Mei F,Yu J,Li M,et al.Magnesium isoglycyrrhizinate alleviatesliver injury in obese rats with acute necrotizing pancreatitis.Pathol Res Pract,2019,215(1):106-114.[25]Zheng B,Yang Y,Li J,et al.Magnesium isoglycyrrhizinate allevi-ates arsenic trioxide-induced cardiotoxicity:contribution of Nrf2 and TLR4/NF-κB signaling pathway.Drug Des Devel Ther,2021, 15(2):543-556.[26]Yang Q,Zhang P,Liu T,et al.Magnesium isoglycyrrhizinate a-meliorates radiation-induced pulmonary fibrosis by inhibiting fibro-blast differentiation via the p38MAPK/Akt/Nox4pathway.Biomed Pharmacother,2019,115(4):1089-1097.[27]Chen X,Wang X,Yang L,et al.Corrigendum to:Magnesium iso-glycyrrhizinate prevents cadmium-induced activation of JNK and ap-optotic hepatocyte death by reversing ROS-inactivated PP2A.J Pharm Pharmacol,2021,73(12):1726-1735.[28]Wang Y,Wang Z,Gao M,et al.Efficacy and safety of magnesiumisoglycyrrhizinate injection in patients with acute drug-induced liver injury:a phase II trial.Liver Int,2019,39(11):2102-2111.[29]Gao Y,Tian Y,Zhang X,et al.Magnesium isoglycyrrhizinate a-meliorates concanavalin A-induced liver injury via the p38and JNK MAPK pathway.Immunopharmacol Immunotoxicol,2020,42(5): 445-455.[30]Jiang W,Xu S,Guo H,et al.Magnesium isoglycyrrhizinate pre-vents the nonalcoholic hepatic steatosis via regulating energy homeo-stasis.J Cell Mol Med,2020,24(13):7201-7213.(收稿:2022-03-17)(本文编辑:刘波)。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
南京医科大学公共卫生学院 钟才云
Inflammation-associated Liver Diseases
Liver cancer
Viral infection HBV/HCV
Chemical liver injury
Drug hepatotoxicity
Liver fibrosis
异甘草酸镁（甘美）
➢ 18α-甘草酸单一立体异构体镁盐 ➢ 一类新药 ➢ 临床应用于抗炎、保护肝脏 ➢ 抗炎作用机制尚待研究
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
甘美抑制LPS诱导的炎性细胞因子水平(RAW264.7)
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
Immunity.2014;40(1):13-24
Drug Hepatotoxicity
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
J Gastroenterol Hepatol. 2011;26 Suppl 1:173-9
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
甘美对炎症模型肝脏中细胞因子和NO的影响（小鼠）
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
甘美抑制肝脏中PLA/AA介导的炎性介质（小鼠）
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
甘美对MAPK活性的抑制作用（RAW264.7）
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
甘美对细胞内ROS水平的抑制作用（RAW264.7）
PBS
PBS+LPS
MgIG 0.5+LPS
MgIG 1+LPS
DMSO
DMSO+LPS
DEX10-6+LPS
DEX10-5+LPS
Alcoholic liver disease
Non alcoholic fatty liver disease
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
Diabetes
Obesity and Liver Disease
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
Hallmarks of Cancer: The Next Generation
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
Cell. 2011 ;144(5):646-74
Role of Inflammation in Cancer
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
Cell. 2010;140(6):935-50
Inhibitors of MAPKs
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
Nat Rev Immunol. 2013;13(9):679-92
Inhibitors of NF-κB
PRESCRIPTIVE INTEGRATIБайду номын сангаасE INTERNATIONAL
Int J Mol Sci. 2014 ;15(4):6184-223
Alcoholic Liver Disease
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
J Gastroenterol Hepatol. 2013 ;28 Suppl 1:77-84
Viral Hepatitis
J Clin Invest. 2005; 115:2625–2632
MAPK and Inflammation
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
Science. 2002; 298:1911
PLA/AA and Inflammation
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
蛋白表达水平； ➢ 与糖皮质激素相比，甘美对主要炎性反应信号通路、关键分子靶标及
炎性因子基因表达的调控作用相似，然作用强度相对较弱；
➢ 甘美具有明显降低细胞内ROS的作用。
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
甘美抗炎作用模型
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
Production and Release of IL-1β
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
Cell. 2010;140(6):935-50
Points of Inhibition by Anti-inflammatory Agents
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
Int J hepatolo. 2012(10): 1151-1159
Origin of Inflammation
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
Cell. 2006 ;124(4):823-3 Gastroenterology. 2012;143:1158–1172
Inflammation. 2012;35(2):560-5
Inhibitors of PLA2
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
Expert Opin. Ther. Patents .2013; 23(3):333-344
Magnesium Isoglycyrrhizinate
Natural History of Chronic Liver Disease
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
Nat Rev Immunol. 2014 ;14(3):181-94
NF-κB and Inflammation
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
Liver Fibrosis
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
Nat Rev Immunol. 2014 ;14(3):181-94
Hallmarks of Cancer
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
Cell. 2000 ;100(1):57-70
Cell. 2010 ;140(6):883-99
Inflammation, Fibrosis, and Carcinogenesis
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
Clin Cancer Res, 2013; 19(11); 2810–6
Reactive Oxygen and Liver Inflammation
甘美抑制LPS诱导的NF-κB 和 MAPK活性（小鼠）
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
结论
➢ 甘美剂量依赖性地抑制由炎症刺激诱导的PLA2/AA、NF-κB 和MAPK 关键炎性反应信号通路的活性；
➢ 甘美明显降低由炎症信号调控的炎性反应酶 （PLA2、COX-2、LOX、 iNOS）、脂质炎症介质（前列腺素、 血栓素、白三烯 ）、 细胞因子 （IL-1β、IL-6 、TNF-α） 、细胞趋化因子（IL-8）等炎性因子基因与
HYD10-4 +LPS
HYD10-3 +LPS
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
免疫荧光
甘美对细胞内ROS水平的抑制作用（RAW264.7）
（流式细胞术）
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
甘美对血清中细胞因子 水平的影响（小鼠）
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
甘美抑制花生四烯酸代谢脂质炎症介质（RAW264.7）
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
甘美对NF-κB活性的抑制作用（RAW264.7）
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
甘美抑制LPS诱导的NO、iNOS水平(RAW264.7)
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
甘美抑制 LPS诱导的 cPLA2
(RAW264.7)
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL
甘美抑制花生四烯酸代谢酶水平（RAW264.7）
PRESCRIPTIVE INTEGRATIVE INTERNATIONAL