异甘草酸镁药理与临床研究进展

２０１０年第１９卷第１５期
综述报告
异甘草酸镁药理与临床研究进展
欧明洪
（四川省达州市中心医院，四川达州 ６３５０００）
摘要：目的综述异甘草酸铗的药理作用与临床应用进展。方法查阅近年相关文献，对异甘草酸镁的药理作用与临床应用方面的研究进行 归纳总结。结果异甘草酸铗对急性肝损伤、慢性肝损伤及免疫性肝损伤具有防治作用，对肝细胞增殖有明显的影响。结论异甘草酸具有 抗炎作用以及保护肝细胞膜和改善肝功能的作用。 关键词：异甘草酸镁；药代动力学；药理；临床应用；进展 中图分类号：Ｒ９７５＋．５ 文献标识码：Ａ 文章编号：１００６—４９３１（２０１０）１５—００８３—０３ 实验室指标均在正常范围内。表明正常人体对异甘草酸镁注射液 具有良好的耐受性，推荐每日剂量为１００—２００ｍｇ。 ２药理作用
【Ｉ Ｊ黄丽萍。方 风．白三烯与支气管哮喘【Ｊ Ｊ．目外医学・呼吸系统分 册。２００５，２５（９）：６７２—６７４． 【２】全国儿科哮喘防治协作组．儿童哮喘防治常规（试行）【Ｊ】．中华儿科 杂志．１９９８，３６（１２）：７４７—７５１． 【３］中华医学会儿科学分会呼吸学组。中华医学会＜中华儿科杂志＞编辑委 员会．儿童支气管哮喘防治常规（试行）【Ｊ】．中华儿科杂志。２００４，４２ （２）：１００—１０６． 【４】石筱蕾，王永清，顾燕明．孟鲁斯特治疗咳嗽变异性哮喘的疗效观察 【Ｊ】．江苏大学学报（医学版），２００５，１５（５）：４２６—４２７．
２．２
药代动力学特征与正常人体耐受性 为探讨异甘草酸镁注射液在人体内的药代动力学特征，孙黎
等”Ｉ对９名健康志愿者单剂量静脉滴注３种不同剂量（１００，２００，
３００
ｍｇ）的异甘草酸镁注射液，在设计的时间点取静脉血，采用高
效液相色谱一紫外检测法测定血浆药物浓度。结果表明，健康志愿 者静脉滴注异甘草酸镁注射液后的体内过程呈线性特征，血药浓 度一时间数据符合一级消除的二房室模型，这与沈金芳等【４１的研 究结果一致，提示异甘草酸镁与甘草酸及其他甘草酸盐类药物相 比，消除速率较慢，有利于慢性肝炎的治疗。为评价异甘草酸镁注 射液在健康志愿者体内的安全性和耐受性，李肖玲等【５１观察了单 次静脉滴注异甘草酸镁注射液１００ ｍｇ，２００
００４一ｌ ００７．
临床应用 治疗急慢性肝炎 龙启强等ｎ‘１用异甘草酸镁治疗慢性乙型病毒性肝炎，总有效
率为８８．３７％，患者症状、体征、肝功能及肝纤维化指标均明显改善 （Ｐ＜０．０１），乙肝病毒ＤＮＡ定量及电解质无明显改变（Ｐ＞０．０５）， 且未见严重不良反应发生，提示异甘草酸镁对治疗慢性乙型病毒 性肝炎安全有效。另有报道，异甘草酸镁治疗病毒性肝炎的总有效 率为９６．３％１１５１；治疗慢性重型肝炎的有效率达７３．３％，在改善肝 功能指标和促进肝细胞再生方面优于促肝细胞生长素，且未出现 不良反应［１６１。此外，异甘草酸镁联合血塞通能够显著改善非酒精性 脂肪性肝炎患者的肝功能及血脂指标…Ｊ。
在多种危急重症中起着重要作用。陈祖武等【１３Ｉ为探讨异甘草酸镁 对小鼠和家兔内毒素休克的防治作用及其可能机制，通过小鼠内 毒素休克死亡试验，发现异甘草酸镁８０ ｍｇ／ｋｇ预防组小鼠的存活 率显著升高（Ｐ＜０．０５）；通过家兔内毒素休克试验，发现异甘草酸 镁各剂量预防组家兔平均动脉压和心率均有明显上升（Ｐ＜０．０５）， 血清中ＭＤＡ含量升高程度均低于内毒素组（Ｐ＜０．０５）。表明异甘 草酸镁对内毒素休克有防治作用，且该作用可能与减轻自由基的 损伤有关。
【１】Ａｂｅ Ｍ，Ａｋｈａｒ Ｆ，Ｈａｓｅｂｅ
ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｂｙ ｌｉｖｅｒ
Ａ，ｅｔ
对内毒素致休克的防治作用 内毒素的主要成分为脂多糖，是革兰阴性菌致病的主要物质，
ａ１．Ｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎ ｃｅｌｌｓ
ｉｎ ｍｉｃｅ
ｅｎｈａｎｃｅｓ
ｉｎｔｅｄｅｕｋｉｎ—ｌＯ
ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ
ｗｉｔｈ
ｈｅｐａｔｉｔｉｓ［Ｊ】．Ｊ Ｇａｓ．
（收稿日期：２∞９—０４—１０）
・８３・
中国药业Ｃｈｉｎａ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ
万方数据
综述报告
织中ＳＯＤ和谷胱甘肽过氧化物酶的含量；光镜下可观察到异甘草 酸镁能减轻小鼠肝脏坏死性病理改变。提示异甘草酸镁对Ｄ—Ｇａｌ 诱导的小鼠急性肝损伤具有良好的保护作用。鲍启德等…通过研 究异甘草酸镁对四氯化碳（ＣＣｌ。）诱导急性肝损伤小鼠模型的保肝 降酶作用及其对肝组织中核因子一ＫＢ（ＮＦ—ＫＢ）、细胞间黏附分 子一１（ＩＣＡＭ一１）表达的影响，发现异甘草酸镁可减少ＮＦ—ＫＢ及 ＩＣＡＭ—ｌ表达并减轻肝损伤程度。顾新等…１０的研究也证实了这一 点，并推测该作用机制与其抗自由基、提高抗氧化酶的活性有关。 在王佩等…观察异甘草酸镁治疗大鼠慢性ＣＣＬ肝损伤的疗 效试验中发现，异甘草酸镁能显著降低慢性ＣＣｈ肝损伤大鼠的血 清转氨酶、唾液酸、透明质酸以及血浆ＮＯ、肝组织羟脯氨酸含量， 且呈剂量依赖性，还可减轻肝组织炎症及纤维化，提示异甘草酸镁 对大鼠ＣＣＬ，慢性肝损伤具有治疗作用。 在异甘草酸镁对Ｄ—Ｇａｌ和弗氏全佐剂（ＦＣＡ）诱发的小鼠慢 性免疫性肝损害模型影响的观察试验中“２Ｉ发现，异甘草酸镁能明 显改善模型小鼠的肝功能并降低血浆ＮＯ水平，使肝组织损伤减 轻，提高小鼠存活率，并显示出剂量依赖性。提示异甘草酸镁对 Ｄ—Ｇａｌ／ＦＣＡ诱发的小鼠慢性免疫性肝损伤模型具有治疗作用。
１
对肝细胞增殖的影响 陈尉华等｜６ Ｊ用含不同质量浓度（０，０．００１，０．０１，０．１，１．０，１０．０，
１００．０
ｇ／Ｌ）异甘草酸镁的培养基培养肝细胞，结果与空白对照组
比较，培养基所含异甘草酸镁质量浓度为１．０ ｇ／Ｌ时，对张氏肝细 胞具有明显的促进增殖作用，质量浓度为１０．０ ｇ／Ｌ时，其促增殖 作用达到最高峰，而质量浓度为１００．０ ｇ／Ｌ时，则出现明显的抑制 作用。表明异甘草酸镁对肝细胞的增殖具有明显影响，在一定剂量 范围内对肝细胞具有明显的促进增殖作用。陈尉华等＂１还研究发 现，一定质量浓度范围的异甘草酸镁对大鼠肝星状细胞（ＨＳＣ）的增 殖具有显著的抑制作用；在次氮基三乙酸铁（Ｆｅ—ＮＴＡ）诱导的氧应 激中，一定质量浓度范围的异甘草酸镁可有效提高ＨＳＣ的超氧化 物歧化酶（ＳＯＤ）活性和降低丙二醛（ＭＤＡ）含量。提示异甘草酸镁对 ＨＳＣ的增殖具有明显抑制作用，并且对Ｆｅ—ＮＴＡ诱导的氧应激具 有保护作用。
２．１
异甘草酸镁（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｉｓｏｇｌｙｃｙｒｒｈｉｚｉｎａｔｅ）为天然甘草酸的立体 异构体镁盐。现代研究证实，甘草酸存在１８口和１８口两种立体异 构体，通过作用于激素受体，影响离子通道（抑制钙离子），激活或 抑制酶的活性，调节物质代谢，调节胆碱能神经的兴奋性，具有肾 上腺皮质激素样作用，呈现明显的抗炎和免疫调节效应“‘２ｌ。而异 甘草酸镁为１８ Ｏｔ甘草酸，亲脂性大于口异构体，在体内更易与受 体蛋白和类固醇激素的靶细胞受体结合而发挥抗炎、保护肝细胞 膜及改善肝功能的作用。现就异甘草酸镁的药理作用与临床研究 进展作一综述。
２．３ ３．４
２０１０年第１９卷第１５期 在肝动脉栓塞化疗（ＴＡＣＥ）术治疗肝癌时的护肝作用 ＴＡＣＥ是治疗中晚期肝癌的首选方案，但我国大部分肝癌患者 有肝硬化基础性疾病，存在不同程度的肝功能不全。ＴＡＣＥ可加重 肝功能损伤，甚至导致肝衰竭，因而影响ＴＡＣＥ的ｆ临床效果。有研究 表明［２１’，ＴＡＣＥ治疗后立即给予异甘草酸镁可拈抗ＴＡＣＥ的副反 应，治疗组栓塞化疗后综合征和浮肿、腹腔积液发生率明显低于对 照组，血细胞减少情况明显优于对照组。
ｍｇ，３００
对肝损伤模型的保护作用 董丽萍等¨１以Ｄ一氨基半乳糖（Ｄ—Ｇａｌ）建立小鼠急性肝损伤
ｍｇ以及连续给
模型，研究异甘草酸镁对模型小鼠的保护作用，结果显示异甘草酸 镁可明显降低丙氨酸氨基转移酶（ＡＬＴ）和天门冬酸氨基转移酶 （ＡＳＴ）的活性（Ｐ＜０．０１）以及肝组织中ＭＤＡ、黄嘌呤氧化酶、一氧 化氮（ＮＯ）、一氧化氮合酶、诱生型一氧化氮合酶的含量，升高肝组
３．５
改善调节性Ｔ细胞的免疫调节功能 原发性胆汁性肝硬化（ＰＢＣ）是一种肝内胆管呈现慢性非化脓
性肉芽肿胆管炎的自身免疫性肝脏疾病，患者存在免疫功能紊乱， 肝内和外周血中调节性Ｔ细胞均有显著下降，并且在维持免疫耐 受中起重要作用［２２１。李明等［２３１对住院未经激素治疗的ＰＢＣ患者随 机分为异甘草酸镁治疗组和熊去氧胆酸对照组，治疗４周后治疗 组肝功能各项指标均明显改善，与对照组比较有显著性差异；同 时，治疗组外周血中调节性Ｔ细胞的比例治疗后明显上升，而对照 组无显著性变化。推测异甘草酸镁可能通过改善调节性Ｔ细胞的 免疫调节功能，抑制自身反应性Ｔ细胞对胆管细胞和肝脏的损害。 参考文献：
２４３．
【３】孙黎，曹惠明，沈金芳，等．静滴异甘草酸镁注射液的人体药代动力 学研完［Ｊ】．中国药理学通报，２００５．２１（１１）：ｌ
３４８一ｌ
３５１．
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讨论 哮喘是一种气道慢性炎症性疾病，抗炎治疗是目前最根本的
治疗手段，糖皮质激素吸入治疗是最基础有效的治疗方法。吸入的 药物可以较高浓度地直接到达病变部位，起效迅速【３ Ｊ，但因ｄ，ＪＬ吸 入能力及技巧等关系，吸入治疗在年幼儿受限，且依从性差，吸入 效果不理想，故炎性介质拮抗剂的应用成为必然选择。白三烯 （１ｅｕｋｏｔｒｉｅｎｓ）是２０世纪７０年代末发现的参与哮喘发病的重要介 质，尤其是半胱氨酸白三烯（包括ＬＴＧ４，ＬＴＤ４，ＬＴＥ ４），对健康人 支气管平滑肌的收缩强度是组胺的ｌ ０００倍，对哮喘患者为２５０ 倍，能促进哮喘气道高反应性和气道炎症的形成，尤其能促使嗜酸 性粒细胞向气道迁徙、聚集。吸入ＬＴＥ ４可使哮喘患者气道黏膜嗜 酸性粒细胞浸润显著增加，嗜酸性粒细胞是半胱氨酸白三烯的重 要来源，两者相互作用，使炎症进一步扩大，形成恶性循环，参与气 道重构。自三烯还能增加气道血管通透性，增加粘液分泌，加重气 道阻塞，可见有效预防和抑制白三烯对控制哮喘十分重要。孟鲁司 特为白三烯受体拮抗剂，为新的非糖皮质激素抗炎药，可选择性抑 制气道平滑肌中白三烯的活性，阻断白三烯与受体结合，有效预防