EU GMP 附录19：对照品和留样-中文

1、范围
1.1 本《药品生产质量管理规范指南》（简称《GMP指南》）附录对起始物料、包装材料或成品的对照样品和成品留样提供了指导。

1.2 临床试验用药品的特殊要求详见本指南附录13。

1.3本附录也包括了平行进口/流通药品留样的指南。

2、原则
2.1 留样有两个目的：一是供分析检验用；二是提供足够的成品的样品。

因此样品可以分为两类：
对照样品：指一批起始物料、包装材料或成品的样品，贮存对照样品的目的是用于相关批次有效期内可能需要的检验。

如稳定性允许，应保存从关键中间体生产阶段（例如，分析检验与放行需要）抽取的对照样品，或运输到生产企业控制外的中间体的对照样品。

留样：从一批成品中抽取的有完整包装单位的样品，贮存留样的目的是用于核对。

例如，在此批产品有效期内，出现的产品介绍、包装、标签、供患者用的说明书、批号、有效期等信息的需求。

也可能存在例外情况，不保留重复样本却也能满足上述需求，例如，对一个数量很少的批次进行包装，并用于不同市场或所生产的药品非常昂贵。

对成品而言，在许多情况下，对照样品和留样是相同的，即完全包装的单位。

在此情况下，对照样品和留样可被认为是可以互换的。

2.2 依照第7条和第8条规定，生产企业、进口商或批放行场地有必要保留每批成品的对照样品和/或留样，生产企业有必要保留每批起始物料（受某些例外情况见
3.2）和/或中间产品的对照样品。

每个包装场地应保留每批内包装材料和印刷包装材料的对照样品。

可用性印刷包装材料作为对照样品和/或留样成品的可接受的一部分。

2.3 对照样品和/或留样作为成品批或起始物料批的记录在发生以下情况时可对其进行评估，例如，剂型质量投诉、查询有关上市许可合规性、标签/包装的查询或药物警戒报告。

2.4 应当保持样品的可追溯性记录，并可供主管部门审查。

3、贮存期限
3.1 每批成品的对照样品和留样应至少保留到有效期后1年。

对照样品应保存在市售的内包装中或与市售成品的内包装材料相似（对于兽药产品以外的其它免疫制剂，参见附录4的第8条与第9条）。

3.2 除非生产企业所在国的法规需要保留更长时间，起始物料的样品（除生产过程中使用的溶剂、气体或水外）应保留至产品放行后至少两年。

如果相关质量标准中该物料的稳定时间较短，则留样时间可以缩短。

包装材料的留样保留时间应当与成品的有效期相同。

4、对照样品和留样数量
4.1对照样品的数量应充足，至少能够按照经过主管机构审评和批准的上市许可注册资料中的质量控制要求完成两次全检。

有必要进行检验时，应使用未开启包装的样品进行每组分析控制。

任何不同于此的例外情况都应当说明理由，并获得相关主管机构同意。

4.2当有些国家对对照样品和留样数量有特殊规定时，应当遵守该国家规定。

4.3所取的起始物料、中间产品或成品的对照样品，均应具有代表性。

也可取其他样品，用于监测工艺中最薄弱的部分（例如某个工艺开始或结束的部分）。

如果一批产品要进行两次或多次不同的包装操作，则每种独立的包装操作至少应取一份留样。

任何不同于此的例外情况均应说明理由，并获得主管机构的同意。

4.4应确保所有必要的分析材料和设备的可用性，或容易获得，以便在最后一批有效期后一年的期间内，仍能对产品质量标准规定的所有项目进行检验。

5、贮存条件
5.1应当按现行版药品和活性物质贮存条件指南说明贮存成品和活性物质的对照样品。

5.2贮存条件应符合上市许可（例如，相关的冷藏）。

6、书面协议
6.1 当上市许可证持有人与欧洲经济区（EEA）内批放行场地不是相同的法人实体时，根据欧盟GMP指南第7章的要求，双方之间应当有书面协议，规定对照样品，留样的贮存责任。

当任何生产或批放行活动所在场地不是欧洲经济区市场对该批负有全面责任的场地时，应当有书面协议，以规定每个不同的场地之间关于对照样品和留样的贮存。

6.2 负责销售前批次证明的质量受权人应确保在合理时间内，能获得全部相关对照样品和留样。

必要时，应以书面协议形式做出规定。

6.3 当成品的生产涉及一个以上场地时，有效的书面协议是控制对照样品和留样贮存的关键。

7、对照样品概述
7.1对照样品的目的是用于分析，因此，其存放地点应当便于有经过验证的方法的实验室获取。

在欧洲经济区（EEA）生产药品所用的起始物料，其对照样品应存放在成品生产场地。

欧洲经济区（EEA）生产的成品，其对照样品的存放位置应在生产场地。

7.2 对于成品由欧洲经济区（EEA）境外的企业生产：
7.2.1如果有互认协议，对照样品可在生产场地取样并贮存。

进口商/负责产品放行场地和欧洲经济区（EEA）境外的生产企业之间应当有书面协议（参见第6节），对此做出相关规定。

7.2.2如果无互认协议，成品对照样品的取样与贮存，应由欧洲经济区（EEA）内经过批准的生产企业进行。

样品的抽取应依据所有相关方的书面协议进行。

样品最好贮存在实施进口检验的场地。

7.2.3起始物料及包装材料的对照样品，应保存在使用了这些起始物料及包装材料进行药品生产的初始的场地。

8、留样概述
8.1 欧洲经济区内所销售的成品批的留样应具代表性，且可能需要对留样进行检查，以证明符合上市许可或欧盟法规要求的非技术方面的属性。

因此，不管什么情况，留样都应当放置在欧洲经济区内。

最好存放在质量受权人签发成品批证明的场地。

8.2 根据8.1，如果双方有互认协议，且对照样品贮存在欧洲经济区外某国的生产企业中（参见7.2.2），则欧洲经济区内也应保存单独的留样。

8.3 留样应贮存在经批准的生产企业的场地内，以方便主管机构获取。

8.4 当产品的生产/包装/检测/批放行涉及欧洲经济区内一个以上生产场地时，相关各方应当签订书面协议以规定留样的取样和贮存的职责。

9、平行进口/平行销售产品的对照样品及留样
9.1若外包装未被打开，因为这种情况下没有或几乎没有产品混淆的风险，故只需采用此包装形式留样。

9.2 如果外包装被打开，例如，为了替换包装盒或药品说明书而打开外包装, 因在重新包装过程中有产品混淆的风险，故应按照一次留样量（一次全检量）进行产品留样包装。

如果有混淆, 能迅速识别相关的责任人（最初的制造企业或平行进口重新包装的企业）极为重要，因为这将影响产品召回所涉及的范围。

10、生产企业倒闭情况下的对照样品与留样
10.1 当生产企业倒闭, 及生产许可证被撤销、吊销或终止时，该企业生产的很多尚未过期的产品批次极有可能仍在市场上销售。

对于这些仍在市场流通的产品批次，生产企业应作出详细安排, 以便将对应的对照样品和留样（及相关GMP文件）转移给经批准的贮存场地.该生产企业的安排应经主管机构批准，以在必耍时易于取得样品并进行检验。

10.2 如果生产企业不能做出必要的安排, 则可以委派另一生产企业负责此项工作。

上市许可证持有人负责此项委派工作, 同时也负责向主管机构提供所有必要的信息。

此外，就市场上未到期的产品批次, 上市许可证持有人应咨询产品流通所在成员国的主管机构，确认所提议的关于对照样品和留样贮存安排的适宜性。

10.3这些要求也适用于欧洲经济区外生产企业倒闭的情况。

在此情况下, 进口商承担此项特殊责任，即与相关主管机构协商，以确保对对照样品和留样处置问题做出合理安排。