阿魏酸的合成及其分子改造研究进展_张岳玲
抗生素的发酵生产
抗生素的发酵生产抗生素的发酵法生产摘要:对马杜霉素，螺旋霉素，农用抗真菌素的发酵生产，确定其最佳的发酵条件，并且对其各自发酵工艺进行比较，深入的了解用发酵法产抗生素的原理及方法。
关键词:马杜霉素螺旋霉素农用抗真菌素发酵生产引言采用发酵工程技术生产医药产品是制药工程的重要部分，其中抗牛素是我国医药生产的大宗产品，随着基因工程技术的进展，基因工程药的比例逐渐增大。
但抗生素在国计民生中所起的作用是能完全替代的。
特别是西方同家出于能源和环保的考虑，转产生产高附加值的药物，留出厂抗生素的市场空间，为我国的抗生素生产发展提供了机遇，作为一个发展中的国家，可以说在相当长时间内，我国抗生素生产在整个医药产品巾仍占很大的比例，因此抗生素类发酵过程优化技术研究对医药行业的生产具有重要的经济和社会意义。
抗生素发酵过程优化研究中主要存在的问题长期以来为提高抗生素发酵水平，把注意力主要放在菌种筛选与改造，或从国外引进菌株。
近年来，随着现代牛物技术的日益发展，尤其是基因工程和代谢1:程技术的发展，已经取得了引入注目的效果，主要有:(1)将生物合成途径中关键酶基因克隆来改良现有抗生素生产菌种;(2)将抗生素生物合成产生副产物的酶基因敲除，以提高产生抗生素的能力;(3)克隆外源基因以改良原菌种的发酵生理特性;(4)克隆外源抗生素合成基因簇来合成新的抗牛素等，但是在通过各种方法得到一个高产菌株后，在实际发酵操作时，往往忽视厂生物反应器中上程问题所必须加以考虑的工艺变化和过程优化。
随后的逐级放大与优化基本上是以最佳工艺控制点为依据，采用人工经验为主的静态操作，在方法上基本以正交试验为基础。
因此，发酵过程优化与放大始终是生化上程中一个复杂问题的两个侧面，人们从不同的角度进行研究。
此外，随着计赞机技术的迅速发展，各抗生素发酵工厂已普遍采用计算机在线控制，主要在补料操作上采用杯式流加技术，基本上满足了抗生素工业发酵生产上所需要的高精度控制补料速率问题，对提高发酵效价起了重要作用。
手性咪唑啉酮类有机催化剂催化的不对称反应
收稿:2007年7月,收修改稿:2007年10月 3国家自然科学基金项目(N o.20602012,2053310)和上海市青年科技启明星计划(N o.07QA14017)资助33通讯联系人 e 2mail :hhwu @手性咪唑啉酮类有机催化剂催化的不对称反应3姚成福 孙彩霞 闫少宇 吴海虹33(上海华东师范大学化学系绿色化学与化工过程绿色化重点实验室 上海200062)摘 要 近年来,不对称有机催化过程日趋成熟,用于越来越多的实际应用。
相对于金属催化过程有机胺催化剂具有许多潜在的优势:相对比较稳定,价格较低,容易得到,没有金属泄露到环境或产品中的风险以及对操作环境要求不高等,有机胺催化已被证明是实现不对称转化的有效手段。
手性咪唑啉酮催化剂是有机胺催化剂中重要的一种类型。
本文总结了手性咪唑啉酮催化剂在Diels 2Alder 反应、1,32偶极环加成、Michael 反应、Friedel 2Crafts 烷基化等不对称催化反应中的应用研究进展,并对未来手性咪唑啉酮在工业中的应用作了展望。
关键词 有机催化 不对称反应 手性咪唑啉酮 亚胺离子 烯胺 中间体中图分类号:O621125;O643136 文献标识码:A 文章编号:10052281X (2008)0620887212Chiral Imidazolidinones 2C atalyzed Asymmetric R eactionsYao Chengf u Sun Caixia Yan Shaoyu Wu Haihong33(Shanghai K ey Laboratory of G reen Chemistry and Chemical Processes ,Chemistry Departmentof East China Normal University ,Shanghai 200062,China )Abstract Enantioselective organocatalytic processes have developed maturely in recent years with an im pressive number of applications now available.Aminocatalysis has proven to be a powerful procedure for the enantioselective trans formations owing to their potential advantages over metal 2catalyzed processes :usually m ore stable ,less expensive ,readily available ,no risk of metal leakage into environment or the product ,and can be applied in less demanding reaction conditions.Chiral imidazolidinones is an im portant s ort of aminocatalysts.The paper summarizes the applications and advances of chiral imidazolidinones in asymmetric catalytic reactions ,such as Diels 2Alder reaction ,1,32dipolar cycloaddition ,Michael reaction ,Friedel 2Crafts alkylation.M oreover ,the future applications of chiral imidazolidinones in the industry manu factures are als o prospected.K ey w ords organocatalysis ;asymmetric reactions ;chiral imidazolidinones ;iminium ions ;enamine ;intermediate1 引言不对称催化反应是当前有机合成和催化科学的前沿研究领域[1—3]。
富马酸丙酚替诺福韦合成工艺改进
合成化学，2020,28(3)&222-228!tp：// Chin.J.Syn.Chem.2020,28(3)&222-228-研究简报+富马酸丙酚替诺福韦合成工艺改进赵明礼！，王詰，舒伟，柴雨柱，徐丹，朱春霞(南京正大天晴制药有限公司，江苏南京210046)摘要：对富马酸丙酚替诺福韦的合成工艺进行了改进，以干燥的替诺福韦为起始原料，与亚磷酸三苯酯反应得到(R)PP2P苯基磷酰基甲氧基)丙基)腺瞟吟(3)；3被氯化亚矶氯代得!R)-9-(2-(((苯基)(氯代)(磷酰基)甲氧基)丙基)腺瞟吟(4)；4与L-丙氨酸异丙酯盐酸盐缩合得9-((R)-2-(((S)P(1-(异丙氧基A基)乙基)氨基)苯氧基磷酰基)甲氧基)丙基)腺瞟吟(5)；5经析晶纯化得9-((R)-2-(((S)-(((S)-1-(异丙氧基A基)乙基)氨基)苯氧基磷酰基)甲氧基)丙基)腺瞟吟(丙酚替诺福韦,6)；6与富马酸成盐得富马酸丙酚替诺福韦，其结构经NMR,13CNMR,MS(ESI),元素分析和XRD确证。
按改进工艺进行公斤级规模放大,产品总收率达到32.2%，化学纯度99.92%，非对映异构体纯度99.99%。
关键词：富马酸丙酚替诺福韦；抗乙肝病毒；药物合成；工艺改进；放大中图分类号：0621.3；R914.5文献标志码：A DOI：10.15952/kd cjsc.1005P511.19341 Progress Improvement of The Synthesis of TenofovirAlafenamide FumarathZHAO MingP*,WANG Zho,SHU Wei,CHAI Yuchu,XU Dan,ZHU Chun-xia (Nanjing Chia Tai-Tianqing Pharmaceutical Co.,Lth.&Nanjing210046&China) Abstrach:Tha synthesis progress of tenofovir alafenamida fumaraia has been devvloped.This Nuix involvas tha d—tenofovir(2)as a staNing mateNai,which reaction with twphenyl phosphiia ta obtain (R)-9-'2-(phenylphosphonomethoxy)propyl]adenina(3 ).3is treated with thmnyl chUNba ta a-chievv(R)-9-(2-(((phenyl)(chlora)phospho—i)methoxy)-propyl)adenina(4)&which is conveNed ta9-((R)-2-(((S)P(1-(isopropoxycarbonyi)ethyl)amine)phenoxyphosphoryi)methoxy)propyl) adenina(5)by condensation with L-alanina isop—pyl estar hydNchUriba.Aftar puNfication&tenofovir alafenamida(6)is obtained.Findiy,tenofevir alafenamida Ulmarata is obtained by tha reaction of6 with fumaNc acid.Tha structure has been confirmed by1H NMR,13C NMR,MS(ESI),elemental analysis and XRD.Kilogram-scaly production has been achieved according m tha improved process witha total yield of32.2%,chemical puNty of99.92%and diastereomar puNty of99.99%.Keywords:tenofovir alafenamida fumarata；anti-hepatihs B virus；drug synthesis；process imprevv-meni；scale-up expeNment富马酸丙酚替诺福韦(1)是由美国吉利德科11月获美国FDA批准上市，是近10年内被批准学公司研发的新型抗乙肝病毒药物，于2016年用于治疗慢性乙肝的首种药物。
211145456_α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯的合成新工艺
第52卷第4期 辽 宁 化 工 Vol.52，No. 4 2023年4月 Liaoning Chemical Industry April，2023α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯的合成新工艺冯 旋（华中药业股份有限公司，湖北 襄阳 441021）摘 要： 介绍了α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯的合成新工艺。
以α-乙酰基-γ-丁内酯为原料、硅胶为催化剂、二氯海因为氯代试剂、二氯甲烷为溶剂，合成了α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯。
该工艺避免了传统氯代工艺存在的毒性高、腐蚀性强、污染大等缺点，符合绿色化学发展的趋势，有较好的工业应用前景。
关 键 词：α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯；二氯海因；α-乙酰基-γ-丁内酯；氯代反应中图分类号：TQ031.8 文献标识码： A 文章编号： 1004-0935（2023）04-0498-04维生素 B1又称硫胺素，是最早被人们提纯的水溶性维生素，具有维持正常糖代谢的作用，在临床上常用于治疗维生素B1缺乏的预防和治疗，如“脚气病”、周围神经炎及消化不良等。
维生素B1作为小分子催化剂，在有机催化反应中具有较高的使用价值和广泛的应用前景[1-3]。
近年来，关于维生素B1合成工艺研究的报道很多[4-12]。
α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯是合成维生素B1的一个关键中间体。
现有的合成工艺路线以α-乙酰 基-γ-丁内酯（ABL）为原料，与磺酰氯或氯气等氯代试剂反应生成α-氯代-α-乙酰基-γ-丁内酯。
以磺酰氯为氯代试剂[13-15]，反应剧烈，放出大量的热，产生大量有毒有害的二氧化硫、氯化氢等废气，对人体、环境的危害都非常大，且后处理比较麻烦，产生废水多，对环境污染大，难以处理，二氧化硫残留对后一步反应的影响较大，氯代试剂的用量难以控制，易产生多氯代等副产物。
国内主要维生素B1生产厂家均用氯代试剂[16-18]，但是该工艺也存在反应放热剧烈、选择性差、副反应多等问题，而且氯气毒性大，对设备腐蚀严重，生产和运输上的安全性问题突出。
南药高良姜的分子生药学研究进展
高良姜（Alpinia officinarum Hance ）为姜科山姜属多年生草本植物，其根状茎是亚欧国家常用的药材和香辛料，具有温胃止呕、散寒止痛的功效，常用于治疗脘腹冷痛、胃寒呕吐、嗳气吞酸等症[1]。
高良姜药材及其所含的挥发油、黄酮类、二芳基庚烷类等化学成分具有镇痛止呕、抗炎、抗溃疡、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗癌、抗消化道出血、抗骨质疏松和降脂等药理活性[2-3]。
除了药用，高良姜也可用于保健食品、香料、果蔬肉类防腐剂、粮面驱虫剂、日用化学品添加剂等，极具开发价值。
高良姜分布于我国广东雷州半岛、海南和广西南部等热带地区。
进入21世纪以来，高良姜野生资源已濒临灭绝，市售商品均来自栽培资源[4,5]。
高良姜种植采用根状茎营养繁殖，种源混杂，如无新品种选育推广，容易出现种源退化、药材质量降低等问题。
分子生药学是在分子水平上研究生药的分类与鉴定、栽培与保护及有效成分生产的科学，由中国中医科学院黄璐琦院士于1995年提出[6]。
当前，分子生药学研究进入了快速发展期，在中药理论创新、质量控制、新品种选育等领域取得了很大进展[7]。
分子生药学是解决高良姜资源鉴定、品种选育、栽培管理、药效成分生产的关键钥匙。
因此，亟需应用高良姜系统进化、遗传多样性、分子鉴定和功能基因组学等研究成果，采用生物技术育种、分子标记辅助育种等途径培育高产优质的高良姜新品种，利用微生物发酵生产高良姜有效成分，促进高良姜资源研究与开发。
1高良姜的系统进化与遗传多样性1.1系统进化高良姜为姜科姜族山姜属良姜亚属植物。
袁琳等应用相关序列扩增多态性（sequence-related amplified polymorphism,SRAP ）分子标记技术对采自海南的11种姜科植物进行遗传关系分析，发现高良姜与同属的红豆蔻（Alpinia galanga ）和光叶山姜（Alpinia intermedia ）的遗传关系较近，但与益智（Alpinia oxyphylla ）、草豆蔻（Alpinia katsumadai ）、海南山姜收稿日期：2022-10-19基金项目：中央本级重大增减支项目（2060302）；国家中药材产业技术体系建设专项（CARS-21）；国家中医药管理局道地药材生态种植及质量保障项目（Z155080000004）；广东药科大学创新训练计划资助项目（202110573011）。
atractylenolide i 化学结构式
Atractylenolide I （阿魏内酯I ）是一种天然的化合物，常见于阿魏（Atractylodes）属植物中。
它是一种具有重要生物活性的化合物，在药物和卫生保健品领域有着广泛的应用和研究价值。
1. 化学结构特征Atractylenolide I是一种萜类天然产物，其化学结构主要包括环氧环和α，β-不饱和内酯功能团。
其分子式为C15H20O2，分子量为232.31。
在化学结构上，Atractylenolide I具有独特的环结构，这种结构在自然界中较为罕见，也是其生物活性的重要原因之一。
2. 生物活性Atractylenolide I具有多种重要的生物活性，被广泛应用于药物和保健品领域。
研究表明，Atractylenolide I具有抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗氧化等多种药理活性。
其抗炎活性可通过抑制炎症因子的释放和调节炎症信号通路来发挥作用；对肿瘤细胞的抑制作用则为Atractylenolide I赢得了在抗肿瘤药物研发领域的重要地位。
3. 药用价值Atractylenolide I作为一种重要的生物活性成分，广泛应用于中药制剂和保健品中。
在中医药中，阿魏（Atractylodes Lancea）和白术（Atractylodes Macrocephala Koidz）等多种中药材中均含有Atractylenolide I，这些药材在治疗消化系统疾病、抗肿瘤、调节免疫等方面具有重要的药用价值。
4. 研究进展随着近年来对Atractylenolide I生物活性和药理学作用机制的研究不断深入，人们对其药用价值的认识也在不断提高。
目前，Atractylenolide I在抗炎、抗肿瘤、抗氧化等领域的研究尤为活跃，相关研究成果不断涌现，为其在药物研发和临床应用中的进一步开发提供了重要的科学支撑。
5. 发展前景随着人们对Atractylenolide I的认识不断深化，其在药物和保健品领域的应用前景也越来越广阔。
阿维菌素B2衍生物有机合成研究进展
生物制药与研究2018·07169Chenmical Intermediate当代化工研究标产物、不影响目标产物活性等特点，常用于酮类，多酚，多糖的提取。
李佩艳等人利用酶法提取了红薯叶总黄酮，并设计了响应面法优化实验条件。
实验结果表明当纤维素酶用量为0.65%，酶解时间88min，酶解温度为51℃时，红薯叶总黄酮的提取量最高可达176.15mg/g。
3.结束语红薯叶中黄酮类化合物的提取方法从传统的碱液提取，溶剂提取法，热水提取法发展到目前的超声波辅助法、超临界流体提取法、动态高压微射流提取法以及酶提取法，总的来说，各种方法都有各自的优缺点，但其本质都是为了消除细胞壁的壁垒作用，使细胞内物质和溶剂充分接触，加速细胞内物质和溶剂之间的物质传递，从而达到提取目标产物的目的。
因此，从理论上讲，细胞壁破除越彻底，细胞内物质与溶剂接触面积越大，传质速度越快，提取效率就越高。
随着科技的发展和研究工作的不断深入，将会有更多高效且不影响黄酮类化合物活性的提取方法出现，这些方法的作用原理也将更加完善。
这些都会为红薯叶中黄酮类化合物的提取提供理论依据。
也会为更好的开发利用红薯叶资源提供技术支持。
•【参考文献】[1]谢克英,杨庆莹,孙瑞琳等.红薯叶的营养研究[J].农业科学,2015,(7):37-38.[2]黄盛蓝,张家豪,梁冰雪等.红薯叶应用价值及开发利用现状[J].现代农业科技,2014,(19):309-311,313.[3]王小华,邓斌,张晓军等.红薯叶黄酮类化合物的提取及其抗氧化活性的测定[J].化学与生物工程,2009,26(2): 32-35.[4]陆英,吴朝比,蒋华军等.红薯叶黄酮分离纯化工艺及抗氧化性研究[J].食品科学,2009,30(14):114-118.[5]兰丹,文略,王小萍等.红薯叶中总黄酮提取工艺的研究[J].微量元素与健康研究,2007,24(1):47-48.[6]顾英,韩凤丽,王洪洋.响应面法优化红薯叶类黄酮提取工艺的研究[J].食品工业科技,2012,33(3):286-289,333.[7]陈瑛,孙兴力,王文渊.红薯叶中黄酮类化合物的超临界提取研究[J].广州化工,2011,39(6):82-84.[8]涂宗财,张露,王辉等.动态高压微射流提取对红薯叶黄酮抗氧化性的影响[J].高压物理学报,2013,27(3):431-438.[9]李佩艳,王锋,尹飞等.响应面法优化酶法提取红薯叶总黄酮的工艺[J].食品工业科技,2012,33(1):275-281.【基金项目】周口师范学院大学生创新项目资助(ZKNUD201707)•【作者简介】石晓喻（1997-），女，周口师范学院化学系；研究方向：食品分析。
改进方法合成3,4-亚甲二氧基苯乙醇酸
第50卷第3期当代化工Vol.50, N o.3 2021 车j 月_________________________Contemporary Chemical Industry March，2021科研与开发改进方法合成3,4-亚甲二氧基苯乙醇酸王淳，那平(天津大学化工学院，天津300350)摘要：以优化利用胡椒环与乙醛酸制备3,4-亚屮二氣基苯乙醇酸（俗称扁桃酸）的合成方法为丨It小，解析反位过程中副反位触发条件，提出并从机理角度验证乳化可作为改进扁桃酸制备的方法选取不影响萍料品 质的产物作为乳化剂.从粒度、黏度、分散度3个维度确定达到反应物摄优乳化效果的条件：乳化剂丨丨丨敁为反应物总质量的1.2%,温度为-3乳化均质机搅拌速度为500「min \搅拌时间30 m m;反应温度提升至8乳化使t t桃酸制备过程的时间缩短至60 m i n,使扁桃酸制备效果达到最佳，即较常规制取//案.产书提高45.821%,胡椒环转化率提升26.718%,同时降低时间成本、节约制备消耗能源；结合乳化动力学研究，建立模型，确定制备方法改进的机理与根本原因：结合乳化改进方法，在丨1(有基础上设计相应化丨:路线以及设备进 行实际应用关键词：3,4-亚甲二氧基苯乙醇酸；香料；乳化中图分类号：TQ655 文献标识码：A 文章编号：HS7卜04W) ( 2021 )03-0505-05Preparation of 3,4-Dioxymethylene Mandelic Acid by Improved MethodWANG Chun, NA Ping(College o f Chemical Engineering and Technology, Tianjin University, Tianjin 300350, China)Abstract: In order to optimize the synthesis method o f 3,4-dioxymethylene mandelic acid (commonly known asmandelic acid) by using pepper ring and glyoxylic acid, the triggering conditions o f side reactions in the reactionprocess were analyzed, and emulsification was proposed and verified from the perspective o f mechanism as a methodto improve the preparation o f mandelic acid. The product that can not affect the quality o f spices was selected asemulsifier. The conditions for achieving the optimal emulsifying effect o f reactants were determined from threedimensions o f particle size, viscosity and dispersion: the amount o f emulsifier was 1.2%(wt), the temperature was-3 °C, the stirring speed o f emulsifying homogenizer was 500 r min"1, and the stirring time was 30 min. Through theincrease o f reaction temperature to 8 °C and emulsification, the preparation time o f mandelic acid was shortened to60 min, which made the preparation effect o f mandelic acid reach the best, that was, compared with the conventionalpreparation scheme, the yield was increased by 45.821%. the conversion rate o f pepper ring was increased by 26.718%,and at the same time, the time cost was reduced and the energy consumption for preparation was saved; Combinedwith the study o f emulsification kinetics, the model was established to determine the mechanism and root cause o fpreparation improvement. Then, combined with the improved emulsification method, the corresponding chemicalroute and equipment were designed on the original basis for practical application.Key words: 3,4-Dioxymethylene mandelic acid ; Flavor ;Emulsification3,4-亚甲二氧基苯乙醇酸，俗称扁桃酸，是合 成常用香料的中间物'传统扁桃酸的合成方法是采用胡椒环、乙醛酸在酸性条件下反应121的方法，前人研究了反应温度、反丨i i时间、乙醛酸和胡椒环 的摩尔比等反应因素的影响并对硫酸催化剂作用机制和可能的反应历程进行了探讨m但上述现有技术存在以下缺点：由于产物扁桃 酸黏性大，流动性差，致使传热、传质不均匀；胡 椒环与乙醛酸为不互溶两相，接触面积小，反应不 充分，产率低；反应选择性差、副产物多的原因与 机理不清晰；反应时间过长，能源浪费本实验通过乳化解决以上缺点，优化香料合成r.艺丨机理分析1.1反应机理探讨如图1所示，胡椒环与乙醛酸反位生扁桃酸实 质上是一个芳环的亲电取代反应[|())反应的历程首 先是乙醛酸在酸催化剂的作用下形成碳正离子，碳 正离子再与胡椒环发生亲电取代生成扁桃酸将经 上述路径合成的物质进行液相色谱与气质联用顶空 分析后，副产物为二胡椒基乙酸据此，可以推断 此副产物形成路线如图1听示基金项目：国家自《科学基金（项目编号：21511130020)_收稿曰期：2020-07-02作者简介：王淳（1994-).女.天津市人，天漳大学化学工程专业硕士.研究方向：环境化工、有机合成.E-mail: %**************通讯作者：那平（1966-),男.教授，溥士.研究方向：环境丨匕工、能源化工、核化工；E-mail: naping@图1扁桃酸合成路线与副产物的生成Fig.l The synthetic routes of 3,4-dioxymethylene mandelicacid and by-product扁桃酸与二胡椒雄乙酸在结构h的区别主要 在于勺中心碳原子相连的前者为羟基，后者为胡椒 基从电子效;i i角度分析，羟基为给电子基团，使 分子的电子密度增大，有利于亲电反应的进行胡椒基整体的电负性较强，会降低二胡椒基乙酸的电 子云密度，对亲电取代有致钝作用从空间效应上来说，胡椒基体积史'为庞大，致使分子拥挤程度大；相比于扁桃酸，二胡椒基乙酸中胡椒基与中心碳原 子之间的键角偏离正常键角程度更大，引起的分子 内的张力电大，因此对反位的、>:体障碍史大，进一 步阻碍取代基有效进入反应位置因此生成副产物 的整个过程耑嬰克服ilf大的空间阻力综卜.，副反 应所耑活化能较主反应大，即低温可以有效抑制副 反应的发生衍实验现象表明，扁桃酸产生过程中 会产生大M的热，并目.常规装置很难解决因扁桃酸 黏度过高致使反;i/:过程中传热不均匀使局部温度过 高的问题因此解决传热则可解决副产物问题反应路线h,副产物的产生是基于胡椒环的存 在虽然可以通过调控胡椒环用来抑制副产物的生 成，但是在显微镜下观察，生成的扁桃酸为黏度很 高的无规则絮状聚集物，内部为不完全透明的液体 质谱分析抽滤后间体产物上方淡黄色油状液体为胡 椒环.这说明在反应过程中，局部温度过高处先生 成的扁桃酸会包裹胡椒环附止其与乙醛酸进行反丨i i,反而与扁桃酸发生综卜.，解决反位过程中传热、传质不均匀的问 题，是在机理层而解决副反应发生的根本"法和有 效举措1.2乳化机理分析1.2.1乳化的提出在混合过程中，胡椒环为油相，过量乙醛酸为 水相，互不相溶，会形成〇/W咽溶液因此可以采用乳化的方式，让胡椒环与乙醛酸形成混合均匀并 不易被后期生成的大M扁桃酸破坏的持续稳定状态,使两者充分混合，扩大两相界面的极性区接触面积，使胡椒环反应充分，解决传质问题，提高转化率 在混合均一的状态下，升高温度后，体系内各 部分瞬间同时反应，使生成的3,4-亚甲二氧基苯乙 醇酸在体系内均匀分布，热埴扩散均匀，极大程度 丨•.解决因扁桃酸黏度过高而引起的传热不均造成兄 部副反应使产率降低的问题1.2.2乳化剂选取扁桃酸作为再料合成的中间产物，任意引入乳 化剂会影响后期香料的品质据观察扁桃酸同时H布亲水基（一O H、_COOH, —O—)和亲油基（苯 环基、一CH—、一CH2—),可作为乳化剂M"。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
第2卷第1期2003年2月 淮阴师范学院学报(自然科学版)JOURNALOFHUAIYINTEACHERSCOLLEGE(NATURALSCIENCEEDITION) Vol12No11Feb.2003
阿魏酸的合成及其分子改造研究进展张岳玲1,韦长梅1,2,王锦堂1(1.南京工业大学理学院应用化学系,南京 210009;2.淮阴师范学院化学系,江苏淮安 223001)摘 要:本文综述了合成阿魏酸及其酯类、酰胺类、酮类和醚类等衍生物的研究状况.鉴于阿魏酸及其衍生物的用途广泛,生物活性高而且低毒性,深入开展对阿魏酸及其分子改造的研究具有重要意义.关键词:阿魏酸;衍生物;合成;分子改造中图分类号:O623.612 文献标识码:A 文章编号:1671-6876(2003)01-0050-04
收稿日期:2002-12-02 作者简介:张岳玲(1977-),女,山西大同人,硕士生,主要从事精细有机合成研究.
阿魏酸(ferulicacid),化学名称为4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸.阿魏酸存在于当归、川芎、木贼、升麻、樟白皮等植物中,被广泛应用于医药、农药、保健品、化妆品原料和食品添加剂方面,特别近几年在药理药效方面有广泛而又深入的研究,发现了许多的阿魏酸及其衍生物的生物活性[1,2],激起了人们对阿魏酸合成及其分子改造研究的兴趣.
1 阿魏酸的合成研究阿魏酸广泛存在于一些植物中,是当归、川芎、木贼、升麻、樟白皮等的有效成分之一,最初从植物中分离出阿魏酸,后又从当归、酸枣仁等浸溶液中分离出阿魏酸[3,4].阿魏酸在植物中的含量一般为0.03%左右,从植物中提取成本较高.随着药学研究和人类生活质量的不断提高,药学合成、保健品和化妆品对阿魏酸需求量越来越大,为了不受天然资源的限制,满足日益增长的市场需求,对阿魏酸制备的研究日趋活跃.除从植物中直接提取阿魏酸外,阿魏酸的制备方法包括半合成法、化学合成法和生物合成法.1.1 阿魏酸的半合成方法半合成法是将含有阿魏酸衍生物的物质如谷维素、泥炭腐质酸先降解再提取制备得阿魏酸[5,6].谷维素中含有阿魏酸的结构单元,以酯的形式存在,且易于水解,因此,可以先用碱水解谷维素,再用酸化的方法制备阿魏酸,其反应式见式(1).
水解谷维素制备阿魏酸的操作方便,收率高达85.7%,副产品ROH为环木菠萝醇类,在医药方面有实用性.而且谷维素来源广、产量大,并且价格适中,所以该法具有一定的工业化生产价值.1.2 阿魏酸的生物合成方法生物合成法是用几种微生物(如Arthrobacterglobiformis)的变种,可以将丁香油中提取得到的丁子香酚肉桂酸酯转化为阿魏酸[7],合成反应见式(2).生物合成法是一种清洁有效的合成方法,符合药物合成的发展趋势,但阿魏酸的生物合成还有待于进一步研究,以探索出能够大量生产的方法.1.3 阿魏酸的化学合成方法阿魏酸的化学合成法是以香兰素为基本原料,主要应用的有机反应有Wittig-Horner反应和Knoeve-nagel反应.1.3.1 Wittig-Horner反应法合成阿魏酸亚磷酸三乙酯乙酸盐(TEPA)和乙酰香兰素在NaOH强碱体系中发生Wittig-Horner反应,再用浓盐酸酸化得到阿魏酸[8].该法需要预先保护酚羟基,否则由于NaOH强碱的存在,生成酚钠离子会抑制羰基和碳负离子之间的反应,还易发生副反应生成杂质.1.3.2 Knoevenagel反应法合成阿魏酸在吡啶溶剂中并加入少量有机碱作催化剂,香兰素和丙二酸发生Knoevenagel反应生成阿魏酸.文献报道的催化剂有哌啶和苯胺,张相年等在前人的工作基础上对合成作了改进,用苯作带水剂带出反应生成的水,将香兰素的转化率提高到98%以上,阿魏酸的收率提高到95%且纯度达到99.4%,该工艺更适于批量生产,能满足愈来愈大的需求[911].
2 阿魏酸的分子改造研究
阿魏酸具有抗炎、抗血栓形成、抗衰老及调节人体免疫功能等作用.由于阿魏酸分子中的烷烃较短,且含有双键,亲水性较强,难以深入生物膜脂质双层结构中而发挥抗氧化作用,所以对阿魏酸分子进行改造的研究引起了人们极大的兴趣[1214].
图1 阿魏酸的分子反应活性如图1所示,阿魏酸分子中的活性基团有酚羟基、羧基、烯键和芳环,酚羟基可以发生酸碱中和反应生成盐,与烷基化剂生成醚,和羧酸反应生成酯;羧基可以和碱反应生成盐,与醇、胺、羧酸等缩合生成酯、酰胺、酸酐,还可以与酰氯化试剂反应生成酰氯;烯键可以发生亲电加成反应生成烷烃、卤化物、醇等,还可以发生聚合反应;芳环由于存在属于第一类定位基的羟基、甲氧基使苯环亲电活性增大,通过亲电取代反应可引入卤素、硝基、磺酸基等.经过分子改造后已被合成,合成方法比较完善的有阿魏酸酯类衍生物、阿魏酸酰胺类衍生物、阿魏酸醚类衍生物、阿魏酸酮类衍生物、芳环有取代基的阿魏酸衍生物等.2.1 阿魏酸酯类衍生物阿魏酸酯类衍生物的化学合成法有直接酯化法、溶剂共沸法、酰氯法和化学试剂法[7,1518].直接酯化法即羧酸在酸催化下和过量的醇加热回流生成酯;溶剂共沸法的合成机理同直接酯化法,为使平衡向生成产物的方向移动,加入与原料不反应的共沸试剂如苯,与水形成共沸体系并被移出反应系统,从而提高原料转化率;酰氯化法是将羧酸先与二氯亚砜、苯磺酰氯等酰氯化试剂生成酰氯再与醇或酚反应生成酯,用这个方法,合成了4-乙氧基阿魏酸氨基醇酯类化合物、4-乙氧羰基阿魏酸-7-羟基黄酮酯和4-肉桂酰阿魏酸苯酚酯衍生物;化学试剂法中使用了脱水剂如1,3-二环己基碳化二亚胺(DCC)使羧基原位活化,反应机理如式(3)所示.李天赐等用此法合成了吲哚美辛阿魏酸-淀粉酯,收率达92.6%.阿魏酸酯的生物转化法是用微生物细胞或生物酶催化来模拟植物内的酶催化分解一些化合物生成
51第1期张岳玲等:阿魏酸的合成及其分子改造研究进展酯类.如用几种微生物的变种可以催化丁香油分解成丁子香酚肉桂酸酯[7];阿魏酸酯的植物提取法是用适当的溶剂浸泡植物,提取有效成分,如从非洲刺李(pygeumafricanumHook.)树皮的提取物中可提取阿魏酸二十二烷酯[19].2.2 阿魏酸酰胺类衍生物阿魏酸的羧基和胺、氨基酸、杂环等的氨基反应生成阿魏酸酰胺,合成方法除碱催化法外还有酰氯化法和化学试剂法[2023].前两种方法需先将阿魏酸的羟基保护,后一种方法使用DCC或EtN=C=N(CH2)3NMe2等试剂使羧基原位活化后再与氨或胺基衍生物作用生成酰胺类化合物.2.3 阿魏酸醚类衍生物以香兰素和二溴代烷或3-氯-1,2-环氧丙烷反应得到的中间体再与丙二酸发生Knoevenagel反应,就得到双分子阿魏酸的醚类化合物[7],其结构见式(4).
2.4 阿魏酸酮类衍生物羧酸香兰素酯在丙酮碱性溶液中进行Claisen-Schmidt反应得到阿魏酸酮类化合物[24,25],其结构见式(5).
2.5 芳环有取代基的阿魏酸衍生物在阿魏酸的5-位可引入氨基[26]和次甲基氨基[7].阿魏酸经过硝化、酯化、还原生成5-位氨基取代的化合物;香兰素和二级胺先进行Mannich反应再与丙二酸发生Knoevenagel反应,可得到在阿魏酸的5-位上引入一氨基侧链的化合物.
3 展望经过分子改造获得的阿魏酸衍生物具有抗炎、抗血栓形成、抗衰老及调节人体免疫功能等作用,而且阿魏酸的一些衍生物表现出比阿魏酸更强的活性和较低的毒性,在医药、食品、化妆品等方面有广阔的应用前景[2729].阿魏酸的分子改造研究已成为热门课题,包括合成新的阿魏酸衍生物、阿魏酸衍生物的药理和药效研究及其应用研究、研究新的化学和生物合成方法、研究阿魏酸衍生物的绿色生产工艺等,所以阿魏酸的分子改造研究具有重要的理论意义和实际应用价值.
参考文献:[1] 林迎晖,陈为文.阿魏酸钠的药理作用及分子改造前景[J].药学学报,1994:29(9):17720.[2] AsaoH.SynthesesofFerulicAcidDerivativesandTheirSuppressiveEffectsonCyclooxygenase-2PromoterActivity[J].Bioor-ganic&MedicinalChemistry,2002,10(4):11891196.[3] 林茂,朱朝德,孙庆民,等.当归化学成分的研究[J].药学学报,1979,14(9):529533.
52淮阴师范学院学报(自然科学版)第2卷[4] 郭胜民.酸枣仁中阿魏酸的提取分离[J].西北药学杂志,1995,10(1):2224.[5] 张懋森,倪进树.制备阿魏酸的新方法[J].化学试剂,1994,16(6):379380.[6] CuissoC.Manufactureofferulicacidfromeugenolwithpseadomonasfluorescens[P].Jpn:KokaiTokkyoKohoJP09-154-591,1997.[7] 莫若莹,邵国贤,朱丽莲,等.阿魏酸衍生物的合成[J].药学学报,1985,20(8):584591.[8] ChenaultJ.DupinJFE.SidereactioninthephasetransfercatalysedWittig-Hornersynthesis:Aconvenientmethodofprepara-tionofhydroxycinnamicacids[J].SyntheticCommunications,1984,14(11):10591065.[9] 隋治华,计志忠.均匀设计在工艺专家中的应用[J].沈阳药学院学报,1986,3(3):218220.[10] 许燕萍.反式阿魏酸的合成[J].中国医药工业杂志,1997,28(4):118119.[11] 张相年,向军.阿魏酸的合成研究[J].广东药学院学报,2001,17(2):100111.[12] Maruyama.Poly(ferulicacid)forincreasingcAMPandinhibitingcyclicnucleotidephosphodiesteraseinanimalcells[P].JP:2-002-003-386A2,2002.[13] SchnittgerSF.Antimicrobialtopicalcompositionscontainingfuran-carboxylicacid[P].US:6-387-947B1,2002.[14] 汪钟,高友鹤,黄如松,等.阿魏酸是一种血栓素A2合成酶抑制剂[J].中国药理学报,1988,9(5):430438.[15] 王小莉,徐鸣夏,谢益农.7-羟基黄酮衍生物的合成[J].华西药学杂志,1999,14(5):309314.[16] 刘鹰翔,计志忠,徐颖,等.4-肉桂酰阿魏酸苯酚酯衍生物的合成及其抗炎活性[J].中国药物化学杂志,1997,7(1):1822.[17] TakeshitaY,NakamuroaH,IshiguroS,etal.Preparationofisoquinolinederivatives[P].EP:435-235,1988.[18] 李天锡,袁才英,杨俊旺.阿魏酸衍生物高分子药物的合成及其对血小板聚集和对TXB2,6-Keto-PGF1