多发性内分泌瘤(MEN)综合征
HPT概述述及治疗
原发性甲旁亢
• 发病机理
1、该病病因目前尚未完全明确 2、部分病人有家族史，系常染色体显性遗传 3、有的病人可能与放射线照射有关 4、可能是多发性内分泌腺瘤病的一个表现: 甲状旁腺单个腺瘤 80% 甲状旁腺增生 15%左右 甲状旁腺癌 <2%
甲状旁腺腺瘤
• 病理表现：
1、 单侧为主，可合并增生。 2、 大小不一，小者以毫米计，大者可达到数 厘米，可藏于正常腺组织中 3、 多为深色主细胞瘤或透明色主细胞瘤，混 合型较多。嗜酸性细胞瘤少见 4、部位多在甲状旁腺，少数在甲状腺、气管沟 间、颈动脉旁、肠管后或胸腺附近
实验室检查
• 血钙升高：
正常成人血清钙 2.10～2.63mmol/L ＞2.65mmol/L 偏高 ＞2.75mmol/L 高钙血症 • 血整分子PTH （iPTH）升高： iPTH水平升高或高限水平，即可确诊为 原发性甲旁亢
实验室检查
• 尿钙：
肾钙阈值 1.75～2mmol/L 每天钙摄入量为1000mg时，24小时尿钙 排泄量上限为每公斤体重0.1mmol 若低钙(400mg/天)和低钠(100mmol/天) 饮食，24小时尿钙上限为5mmol • 钙排泄分数(FECa) ： FECa=[UCa/PCa]/[UCr/PCr] FECa<1%而血钙增高支持家族性低尿钙性 高钙血症
常见的低血钙或高血磷的疾病
• 肾脏疾病 • 肠道吸收功能受损的疾病 • 骨质疏松症 • 摄入不足
临床表现
高钙血症的表现
• 精神神经表现：
• 消化道表现：
失眠﹑烦躁、记忆力减退，反应迟钝，或剧 烈的头痛，血钙大于3.75mmol/L时可出现代谢性 昏迷 血清钙大于3mmol/L时，由于消化道平滑肌 张力下降，胃肠蠕动减弱 典型的心电图改变为Q-T间期缩短
肺神经内分泌肿瘤
肺神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤Neuroendocrineneoplasm（NEN)定义●神经内分泌肿瘤（NEN）是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤●所有NEN都有恶性潜能难以早期发现–大部分NEN生长缓慢–淋巴结和肝脏是最常见的转移部位●可以产生和分泌常见的激素●最常见于消化道约占肺●非常罕见发病率约例,人*GEPNEN在成年人可以发生于所有年龄段但在儿童中极为罕见。
由于NEN的发病率较低无特异的症状以往对其研究和认识相对不足导致近年来患者的生存期无明显的变化。
Thymus胸腺Thyroid甲状腺Hindgut尾肠Gonadal性腺NENs发病率NENs是罕见的肿瘤但在过去年其发病率不断上升年AnnualageadjustedincidencefromSurveillance,Epidemiology,andEndResu lts(SEER)registrydataYaoJC,etalJClinOncol():–恶性肿瘤的发病率神经内分泌肿瘤的发病率SEERSEERSEER神经内分泌肿瘤的发病率（每,人）*Yao等回顾性分析了美国年到年GEPNEN的发病率发现神经内分泌肿瘤的年龄调整发病率由万上升为万增长达。
这可能是因为现代医学技术的进步使临床探查肿瘤的技术更准确、检测肿瘤的分泌产物和标志物的手段更精确。
因此发病率的提高可能并不能真实反映这种疾病的发生率的变化。
神经内分泌肿瘤(NENs)流行病学其中”类癌”占胰腺来源NET占从有症状到诊断时间：年发病高峰年龄为岁(年)年生存率：病灶局限局部浸润远处转移通过活检或手术切除获得肿瘤组织病理学诊断•手术标本其他肿瘤信息•HE发现具有内分泌特征•必选检测和可选检测TNM分期•ENETS的TNM分期系统•AJCCUICC的TNM分期系统NANETSENETS共识：GEPNEN诊断流程提示NENs的临床表现基因检测预后分层•TNM分期•分级•肿瘤类型生化检查组织学诊断影像学KlöppelG,CouvelardA,PerrenA,etalNeuroendocrinology():VinikAI,Wolte ringEA,WarnerRR,etalPancreasAug():NANETSENETS*欧洲神经内分泌肿瘤协会（EuropeanNeuroendocrineTumorSocietyENETs）、北美神经内分泌肿瘤协会（TheNorthAmericanNeuroendocrineTumorSocietyNANETs）NANETS 共识：神经内分泌肿瘤诊断流程I提示NENs的临床表现•潮红腹泻腹痛消化不良脂肪泻气喘溃疡低血糖皮肤病(风疹糙皮病咖啡牛奶斑)II生化检查•尿羟引跺乙酸（HAA）羟色胺（HTP）分离的间甲肾上腺素血液血清素降血钙素胰抑素CgANKA胰岛素PP催乳激素GA 胃泌激素胰高血糖素IGFPTHrP,类胰蛋白酶组胺NTx,骨碱性磷酸酶III基因检测•原癌基因(RET)希佩尔林道综合症(VHL)MENI琥珀酸脱氢酶(B,C,D)IV肿瘤定位•小肠摄影超声内镜(EUS)计算机断层扫描(CT)磁共振成象铟DTPA奥曲肽扫描I間碘苄胍(IMIBG)扫描正电子成像术(PET)V组织诊断•CgA突触素Ki特定的激素例如胰岛素胰高血糖素胃泌激素VinikAI,WolteringEA,WarnerRR,etalPancreasAug():*的胰腺NEN（胰岛瘤除外）过表达生长抑素用于探查原发病灶及转移病灶。
原发性甲旁亢
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• 第一步：定性诊断 • 第二步：定位诊断
诊断
1.仔细的颈部扪诊：符合率30%；
B超：可发现直径1cm以上腺瘤，不能发现异位和胸骨后甲状旁腺病变；
CT：
4.选择性甲状腺静脉取血测PTH
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鉴别诊断
• 高钙血症：
1.多发性骨髓瘤： 2.恶性肿瘤：肿瘤溶骨性转移、假性甲旁亢； 3.结节病： A、D过量： 5.甲状腺功能亢进： • 代谢性骨病：骨质疏松、骨软化症、肾性骨营养不良；
• 抑制骨吸收的药物
高钙血症的治疗
羟乙磷酸钠etidronate：
帕米磷酸钠pamidronate：30～60mg一次静脉点滴，不良反应为当日 20%患者出现暂时性发热，还可有肌痛、暂时性白细胞降低等；
2.降钙素：作用于破骨细胞上的降钙素受体，抑制破骨细胞骨吸收，同时减 少肾小管钙的重吸收；鲑鱼降钙素2～8U/kg，U/kg，皮下或肌注，每 6～12小时重复注射；
慢性胰腺炎发作；
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临床表现
• 骨骼病变：
1.广泛的骨关节痛，伴明显压痛，多由下肢和腰部开始； 2.脱钙、骨密度低、骨畸形：胸廓塌陷变形、椎体变形、骨盆畸形、四肢 弯曲、身材变矮； 3.自发性病理骨折、纤维囊性骨炎
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• 泌尿系症状：
1.烦渴、多饮、多尿；
临床表现
2.反复肾脏或输尿管结石；
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• 扩容、促尿钙排泄
高钙血症的治疗
1.生理盐水：一是纠正脱水，二是增加肾小球的钙的滤过率及降低肾脏近、 远曲小管对钠和钙的重吸收，使尿钙排泄增多；开始24～24h每日持续静 点3000～4000ml，同时从胃肠道补充盐水；
什么样的人容易得垂体瘤？
什么样的人容易得垂体瘤？问：什么样的人容易得垂体瘤？垂体瘤会自愈吗？答：垂体瘤是第三种较常见的颅内肿瘤，起源于脑下垂体。
除了催乳素瘤外，大多数症状性垂体瘤都需要手术切除。
经蝶窦手术切除（通过鼻子）通常是治疗选择。
幸运的是，垂体瘤手术在过去二十年中取得了重大技术进步，包括使用高清内窥镜，手术导航技术和更有效的颅底封闭方法。
通过将前沿技术和仪器与1600多种鼻内手术的成熟手术经验相结合，INC国际神经外科医生集团的垂体瘤专家使垂体手术更安全，创伤更小，更有效。
垂体瘤起源于脑垂体，是迄今为止较常见的与腺体相关的生长物; 它们占原发性脑肿瘤的15％，是脑膜瘤和胶质瘤后第三常见的颅内肿瘤。
绝大多数（超过90％）的垂体瘤是良性缓慢生长的肿瘤，大约5-10％有一些更具攻击性（非典型），不到1％会发展成垂体癌。
从尸检研究和正常个体的MRI中，已知10-20％的一般人群具有垂体瘤。
大多数这些肿瘤仍然很小，不会造成严重的伤害或症状; 然而，许多人的进步和成长导致激素和神经问题。
垂体瘤按大小分类，是否产生垂体激素; 微腺瘤直径小于1厘米，大腺瘤直径超过1厘米。
产生过量激素的腺瘤（内分泌活动性腺瘤）包括催乳素分泌腺瘤，称为催乳素瘤，促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌腺瘤引起库欣病，生长激素（GH）分泌腺瘤引起肢端肥大症，甲状腺刺激素（TSH）分泌腺瘤引起甲状腺功能亢进。
不产生过量激素的腺瘤称为内分泌失活或非功能性腺瘤。
大多数腺瘤不是遗传性的; 家族性垂体瘤的病例很少见。
多发性内分泌肿瘤（MEN）I型占垂体瘤病例的不到5％。
这种常染色体显性病症的特征在于垂体，胰腺和甲状旁腺的多个且有时同时的肿瘤。
男性I型患者中有25％患有垂体瘤。
什么样的人容易得垂体瘤？垂体瘤几乎没有已知的特定人群，可能与遗传有关。
垂体瘤没有已知的环境或生活方式相关危险因素。
虽然科学已经表明超重或肥胖的人可能会增加风险。
家族史大多数患有垂体瘤的人没有该病的家族史。
神经内分泌肿瘤科普宣传PPT课件
为什么会得神经内分泌肿瘤？
为什么会得神经内分泌肿瘤？
病因
目前，神经内分泌肿瘤的确切病因尚不明确 ，可能与遗传和环境因素有关。
某些遗传综合征，如多发性内分泌腺瘤病（ MEN），与这些肿瘤的发生有关。
为什么会得神经内分泌肿瘤？ 风险因素
吸烟、饮酒、不健康的饮食习惯可能增加患 病风险。
家族史也是一个重要的风险因素。
为什么会得神经内分泌肿瘤？ 预防
健康的生活方式和定期体检可ห้องสมุดไป่ตู้有助于降低 风险。
早期发现和干预是关键。
神经内分泌肿瘤有哪些症状？
神经内分泌肿瘤有哪些症状？ 常见症状
症状因肿瘤的部位和分泌的激素不同而异，包括 腹痛、腹泻、面部潮红等。
某些肿瘤可能无明显症状，直到晚期才被发现。
神经内分泌肿瘤有哪些症状？ 特殊症状
这些肿瘤可以发生在全身各个部位，常见于消化 道和肺部。
什么是神经内分泌肿瘤？ 分类
根据恶性程度，神经内分泌肿瘤可以分为良性、 低度恶性和高度恶性。
常见的类型包括胰岛细胞瘤、类癌等。
什么是神经内分泌肿瘤？ 流行病学
虽然神经内分泌肿瘤相对少见，但其发病率在逐 年上升。
近年来的检测技术进步使得更多病例被发现。
如何治疗神经内分泌肿瘤？ 药物治疗
一些药物可用于控制症状和抑制肿瘤生长。
包括生长抑素类似物和靶向治疗药物。
如何治疗神经内分泌肿瘤？ 放射治疗
用于某些无法手术的病例，以减小肿瘤体积 和缓解症状。
可能与化疗联合使用。
神经内分泌肿瘤的未来展望
神经内分泌肿瘤的未来展望 研究进展
近年来，针对神经内分泌肿瘤的研究取得了显著 进展。
新型治疗方法和早期检测技术不断涌现。
ETA2013指南-TSH瘤诊治指南
ETA2013指南-TSH瘤诊治指南甲状腺功能亢进主要原因是自身免疫性甲状腺疾病或毒性甲状腺肿，促甲状腺激素（TSH）分泌性垂体腺瘤（TSHomas）较为少见。
该肿瘤的特征是同时存在如下激素分泌特征：•较高水平的循环游离甲状腺激素（FT4和FT3），•血清TSH浓度不被抑制。
未能正确诊断的TSHomas可能导致不适当的甲状腺切除，进而导致垂体瘤显着增大。
诊断主要时进行测量T3抑制和TRH刺激试验后的检测TSH来实现。
这些动态测试，连同垂体成像和遗传检测可用于区分TSHomas和甲状腺激素抵抗综合征。
治疗的选择是手术。
在手术失败的情况下，生长抑素类似物治疗在超过90％的患者中可以使TSH分泌正常化，是有效的。
TSH不适当分泌综合征是原来提出的术语，表示两种形式的中枢性甲状腺功能亢进症：•促甲状腺素（TSH）分泌型垂体腺瘤（TSHomas）•甲状腺激素抵抗（RTH）。
两种形式的特征都是血FT4和FT3水平较高而血TSH水平不被抑制，这是与原发性甲状腺机能亢进（格雷夫斯病、毒性甲状腺肿、甲状腺毒症等）不同，这些疾病的TSH水平降低的或测不到。
TSHoma 患者临床上表现甲状腺功能亢进，而RTH患者通常是甲状腺功能正常（所谓的广义RTH）。
然而，在少数RTH患者中，已经描述了成年人的体重减轻，震颤，心动过速和心悸，焦虑，失眠和高热不耐受等甲状腺毒性特征，认为这些个体具有显着的中枢或垂体抵抗。
1960年报道了首例甲状腺机能亢进症（TSHoma）。
自此，随着循环FT4和FT3的直接测量联合超敏免疫测定TSH的临床应用，对这类疾病的认识也不断增加。
中枢性甲状腺功能亢进症是诊断和治疗具有挑战性。
事实上，如果不能正确诊断这些不同的疾病，可能会导致严重的不良后果，如对TSHomas患者错误的进行甲状腺手术或对RTH患者的不必要的垂体手术。
本指南工作组由欧洲甲状腺协会执行委员会制定。
在PubMed中使用以下搜索术语搜索参考文献：TSH分泌性垂体腺瘤、中枢性甲状腺功能亢进症、TSH、甲状腺激素抵抗综合征、经蝶窦手术、生长抑素类似物。
肿瘤(5、7年制)(1015)
2、内在因素
遗传因素
与人类癌症的关系虽无直接证据，但癌症有遗传倾向 性，即遗传易感性，如结肠息肉病综合征，内分泌腺瘤病， 乳癌，胃癌等。
医学院第二附属医院
Xi’an Jiaotong University
遗传性肿瘤
(1)视网膜母细胞瘤：常染色体显性遗传，40%遗传性，50% 可遗传给下一代。 (2)多发性内分泌肿瘤病综合征(MEN-)： MEN-1——甲状腺、胰腺、垂体、50%为家族性。 MEN-2——甲状腺髓样癌，嗜铬细胞瘤。甲状旁腺 疾病，粘膜神经节肿瘤。
医学院第二附属医院
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分
类
目的：明确肿瘤性质，组织来源，有助于选择治 疗方案并能提示预后。
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良性
来源组织+
瘤
肿
恶性
存在易致癌，与局部刺激有关
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生物因素
主要为病毒因素，如EB病毒与鼻咽癌等，单纯泡疹 病毒反复感染与宫颈癌有关。致癌病毒包括DNA肿瘤病毒 和RNA肿瘤病毒。此外，寄生虫与肿瘤有关。
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病理及分子事件
分化不仅表现在形态上的程度不一，同时表现其 功能上的不同。
组织化学相应变化：
核酸增多 酶的改变 糖原减少
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胃泌素瘤的症状
胃泌素瘤的症状文章目录*一、胃泌素瘤的症状*二、胃泌素瘤的并发症*三、胃泌素瘤的饮食注意事项1. 胃泌素瘤吃什么好2. 胃泌素瘤不能吃什么胃泌素瘤的症状胃泌素瘤分泌过多的胃泌素,引起的症状称为佐-埃综合征。
1、溃疡病胃泌素瘤最常见的临床表现是多发性消化性溃疡,主诉上腹痛、烧灼感等,症状与普通溃疡病者相似,但常更持续和顽固,治疗溃疡病的常用药物疗效差。
消化性溃疡75%位于十二指肠第一段,25%发生于非典型部位,如球后十二指肠及空肠等处。
部分患者因反流性食管炎而致下段食管溃疡形成。
溃疡多数为单个,也可呈多发溃疡。
由于胃泌素是胃的“营养激素”,胃泌素瘤者的溃疡一般直径小于1cm,有时亦可达到或超过2cm,可有巨大溃疡。
常用的溃疡病治疗药物暂时有效,但极易复发。
反复发作的溃疡常易致严重并发症,如上消化道出血及(或)穿孔、瘘管形成等,以至于必须外科手术治疗。
但由于手术时未能切除胃泌素瘤,因而术后溃疡迅速复发,常在吻合口或其下的十=指肠或空肠。
本病溃疡的特征是:顽固、多发、非典型部位,并发症的发生率高。
消化性溃疡合并以上现象时需怀疑是否伴有胃泌索瘤存在,应做血清胃泌素测定。
2、腹泻:腹泻见于1/4～1/3的患者。
大多为水泻,10~30次/d不等。
腹泻常与溃疡的症状同时出现,或出现在溃疡症状之前,5%～10%患者仅有腹泻而无溃疡存在。
过高的胃酸分泌刺激胰脂酶和过高的胃腔内酸度而导致肠黏膜表面出现微观或肉眼可见的损伤是腹泻的主要原因。
当用胃管抽吸胃液后,腹泻即可明显改善,此是胃泌素瘤腹泻的特征。
胃泌素瘤者还可引起脂肪泻,严重者可致脂肪吸收障碍。
由于大量酸性胃液进入小肠,上段小肠的pH显着降低,脂肪酶在酸性的环境中失活,使三酰甘油分解减少。
导致脂肪吸收障碍。
3、多发内分泌腺瘤综合征:10%-40%胃泌素瘤病人并发其它内分泌肿瘤,属于多发性内分泌瘤Ⅰ型(MEN-1)。
甲状旁腺功能亢进最常合并,此外也可合并垂体、肾上腺、甲状腺的腺瘤,亦可合并支气管和小肠的类癌,嗜铬细胞瘤罕见。
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前言
多发性内分泌瘤(MEN)综合征的特征性表现为同一患者可同时发生2个或多个内分泌
瘤。多发性内分泌瘤主要分为1型和2型。1型的特点是甲状旁腺、胰岛细胞及垂体前叶同时
出现肿瘤。2型是指同时发生甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤及甲状旁腺肿瘤。1型由多发性内
分泌瘤1型基因突变引起，2型则由RET基因突变引起[1]。
心手综合征是一个大类疾病[2]。最常见类型是霍尔特-奥拉姆综合征(HOS; MIM编号
为 142900)，由12q24.1染色体上TBX5基因缺失突变引起（即1型心手综合征）[3]。诊断
依据为桡侧列前轴骨骼畸形分布情况及心脏畸形，典型的心脏畸形有房间隔和/或室间隔缺
损及房室结功能障碍。骨骼畸形仅限于上肢。其他类型的心手综合征已做过研究[4-8]。
病例报告
一位21岁日本女性因乳房溢液伴左眼视力下降来院就诊。她是足月顺产儿，17岁时
出现心脏杂音，身高1.65米，体重52公斤。体格检查与X线检查可见手、脚骨骼畸形，四
肢拇指（趾）均发育不良（图1 a,b），且为对称性。超声心动图检查存在房间隔缺损，但心
电图未发现传导障碍（图1c）。未发现其他临床及影像学异常。患者的父亲也存在相似的骨
骼和心脏畸形（图1d,e）,由此确定心手综合征的临床遗传学诊断。然而，没有发现与本例
患者表型完全一致的心手综合征患者。
图1患者表型
(a) 患者双手、双脚照片(b)患者双手、双脚X线片(c)患者超声心动图(d)患者父亲手、脚X线片(e)患者父
亲超声心动图
注：患者及其父亲拇指（趾）对称性发育不良。*：房间隔缺损，RA：右心房，LA：左心房
血清泌乳素浓度增高(1751 ng/mL; 正常为 1.4 -14.6)，CT显示巨大垂体瘤。患者经
蝶骨进行手术，手术切除约50%泌乳素瘤。然而仍出现乳房溢液及高泌乳素血症(200
ng/mL)。采用溴隐亭治疗可改善症状。
该患者还患有1级高血压 (美国高血压治疗指南7的标准为136/90 mmHg)伴低血钾
(血清钾 2.6 mEq/L)。血浆醛固酮浓度升高(738.4 pg/mL; 正常为20.0- 130.0)，血浆肾素浓
度降低(低于2.0 pg/mL; 正常为2.5 - 21.4 )。CT显示右侧肾上腺肿块，切除肿块组织学诊断
为肾上腺皮质腺瘤。肿瘤切除术后高血压、低血钾、低肾素血症及高醛固酮血症均消失，因
此诊断为醛固酮腺瘤。进一步影像学检查未发现其他肿瘤。泌乳素瘤合并醛固酮腺瘤表现出
的症状与已知的任何多发性内分泌瘤均不相符。
除下肢畸形外，本例患者的表型与心手综合征非常相似。考虑到相邻基因综合征的
可能性，因此对本例患者TBX5基因进行突变分析。通过中期染色体核型分析可知该患者为
46,XX（正常女性），外周淋巴细胞12号染色体前中期G带显带检查正常。进一步分析淋巴
细胞TBX5基因转录(LBC)。仅一段在本例患者及正常人群中均表达TBX5信使RNA外显子
2的剪接体缺失(DDBJ 登记号为 AB051068)。对该患者淋巴细胞TBX5转录DNA直接测序
证明无突变。完整基因缺失不可能，因不存在12q24.1等位基因缺失，因此采用多态性标记
内含子2(D12S1646)。这些研究结果均有力的证明了不存在TBX5基因突变。
尽管没有关于泌乳素瘤合并醛固酮腺瘤症状的1型多发性内分泌瘤患者基因突变的
报道，但1型多发性内分泌瘤患者可能会发生罕见的两瘤并存在情况。然而，突变分析显示
不存在1型多发性内分泌瘤基因突变。多态性标记等位基因PYGM和D11S4946显示1型多
发性内分泌瘤基因位点上无杂合基因缺失。
结论
我们报道了一例具有心手综合征家族史的两种内分泌瘤（泌乳素瘤及醛固酮腺瘤）并
存的女性患者，。同时患有泌乳素瘤及醛固酮腺瘤很罕见 [9]。未发现TBX5和MEN1基因突
变。这些结果提示在这一家族中出现的复杂的两种内分泌瘤、房间隔缺损及前轴指（趾）短
还存在其他遗传因素。
最新研究表明TBX5基因在雏鸡上肢正常发育中起着很重要的作用，而TBX4对下肢发
育起重要作用 [10]。在本组病例中可能存在TBX4（16号染色体）和TBX5基因的逆向调节。
泌乳素瘤合并醛固酮腺瘤在内分泌肿瘤中是很罕见的，一般存在于先证者而不是患者
的父亲（图2）。很多基因都具有组织特异性，相同细胞类型表达单等位基因，而在其他细
胞类型中表达双等位基因。父系遗传等位基因突变可导致心手综合症及内分泌瘤，母系遗传
等位基因突变可引起心手综合症而不伴有内分泌瘤。
图2 家族系谱 方框代表男性，圆圈代表女性，填充标志代表疾病受累，空白标志代表无疾病受累，箭头所
指为先证者。
由于这些肿瘤遗传在先证者中不明显，因此患者可能表现出多种遗传性疾病。然而我
们怀疑患者可能存在由组织特异性标记控制的与内分泌肿瘤形成相关的未知基因的生殖细
胞系突变。我们推测某些新型心手综合征患者与罕见多发性内分泌肿瘤患者间密切相关。