MMR-MSI在结肠癌辅助化疗中的意义
2013ESMO指南解读结肠癌
• ESMO 共识与NCCN指南的差异
ESMO 2012 CRC诊疗共识指南：临床决策的个体化
1 介绍 2 流行病学 3 遗传性结直肠癌的诊断、治疗和咨询 4 结直肠癌预后因素 5 结直肠癌预测因子 6 直肠癌 7 结肠癌 8 可切除性肝和/或肺转移 9 晚期患者的一线治疗 10 随访
Sargent. ASCO 2008
5Y RFS
MSI-H
83%
MSS
66%
HR (95% CI)
0.50 (30-0.83)
P value p=0.007
Tejpar. ASCO 2009
NCCN推荐：MMR-疗效预测指标
<50岁或所有的II期患者均应考虑检测MMR；MSI-H的 Ⅱ期患者预后良好，不能从5-FU的辅助化疗中获益
Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516
mCRC的预后因子
Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516
mCRC的预测因子 predictive markers
• 晚期结直肠癌预测因子
– 表皮生长因子受体（EGFR） 抑制物
4
5
Years
Sargent, et al. ASCO 2008
MMR的疗效预测：不同的声音
ASCO 2008，Sargent 5FU辅助化疗(N=512)
ASCO 2009，PETACC3 5FU辅助化疗 (N=625)
5Y DFS
MSI-H MSS HR (95% CI) P value
70% 67% 0.79 (.49-1.25) p=0.30
MSI学习笔记
肿瘤笔记： H-MSI（dMMR）和l-MSI/MSS(pMMR)的判定与II期结直肠癌大约有 15% 的结直肠癌（ colorectal carcinoma，CRC）是经由微卫星不稳定（ microsatellite instability，MSI）途径发生的，而 DNA 错配修复（ mismatchrepair， MMR）基因的表达缺失、引起 DNA 复制过程中错配累积是 MSI 发生的原因。
目前最常用的筛查结直肠癌 DNA 错配修复基因缺失的方法是免疫组化检测错配修复（ MMR）基因相关蛋白的表达，以及基于 PCR 检测多个微卫星位点判断有否微卫星不稳定（ MSI）这 2 种方法。
免疫组化常规检测癌组织 MLH1， PMS2， MSH2 及 MSH6 这 4 种蛋白的表达。
免疫组化显示任一蛋白完全缺失，判读为 MMR 蛋白缺失（ dMMR）。
至少 1 个错配修复基因缺失（ MMR deficient， dMMR），表现为 MSI-H；错配修复基因无缺失（ MMR proficient， pMMR) 时表现为 MSI-L 或 MSS。
PCR方法检测：MSI的分类是基于不同单核或双核苷酸重复序列的改变(如： BAT25、 BAT26、 D5S346、 D2S123和D17S250，即Bethesda标准微卫星位点)。
H-MSI定义为至少2个微卫星标志物(40%)发生改变。
若肿瘤在这5个标准微卫星位点中有一个异常的标志(或多于1个但在更多的标记中少于40%)，则被命名为L-MSI (low frequency MSI， MSI-L)。
而微卫星稳定(microsatellite stable， MSS)的肿瘤在Bethesda标准微卫星位点上不存在以上改变。
箭头显示癌组织的 4 个位点（ D5S346， Bat-25， D17S250 和 Bat-26）相较于正常切端组织发生了位点偏移，判读为 MSI-H。
2020版：中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(最全版)
2020版：中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(最全版)中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(最全版)关键词：结直肠肿瘤；肝转移；诊断；综合治疗；指南肝转移是结直肠癌治疗的难点之一，其中80%～90%的患者无法获得根治性切除。
肝转移是结直肠癌患者最主要的死亡原因，未经治疗的患者中位生存时间仅为6.9个月。
然而，肝转移灶能完全切除的患者的中位生存时间为35.0个月，5年生存率可达30%～57%。
因此，制订个性化治疗目标，开展相应综合治疗，可以预防结直肠癌肝转移的发生，并提高肝转移灶手术切除率和5年生存率。
为提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗水平，中华医学会外科学分会胃肠外科学组和结直肠外科学组、XXX自2008年开始联合编写《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南》。
该指南于2010、2013年进行修订，2016年修订后进一步与XXX、XXX结直肠肿瘤专业委员会、XXX肿瘤转移委员会联合共同修订。
2020年再与XXX结直肠肿瘤学组、XXX 等联合，总结国内外先进经验和最新进展修订《中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2020版)》。
该指南提出了诊断、预防、外科手术和其他综合治疗的建议，各地医院应根据实际情况予以应用。
推荐级别、循证医学证据分类的界定详见附录1.1.结直肠癌肝转移的诊断与随访1.1结直肠癌肝转移的定义根据国际共识，同时性肝转移是指在结直肠癌确诊前或确诊时发现的肝转移，而结直肠癌根治术后发生的肝转移则称为异时性肝转移。
本指南将分别阐述这两种情况以便于诊断和治疗策略的制订。
1.2结直肠癌确诊时合并肝转移的诊断常规对已确诊结直肠癌的患者，除了进行血清CEA、CA19-9等肿瘤标志物检查和病理学分期评估外，还应常规进行肝脏超声和腹部增强CT等影像学检查，以筛查和诊断肝脏转移瘤。
如果超声或CT影像学检查高度怀疑但不能确诊，可以加行血清AFP、肝脏超声造影和肝脏MRI平扫及增强扫描检查。
在病情需要时，可以进行肝脏细胞特异性造影剂增强MRI检查。
结肠癌免疫组化意义免疫组化的临床意义
结肠癌免疫组化意义免疫组化的临床意义临床常用免疫组化指标的意义1、恶性肿瘤免疫组化耐药预后标记，全套4项：P-gP，GSTπ，TOPOⅡ，Ki-67。
2、乳癌免疫组化耐药预后标记，全套7项：P-gp，GSTπ，TOPOⅡ，Ki-67，ER，PR，C-erbB-2。
3、意义：标记物--作用--阳性部位--临床意义多药耐药基因蛋白（P-Gp）--药泵作用--胞膜/胞浆--阳性率越高，对下列药物耐药性越强：阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、米托蒽醌、长春花碱、长春新碱、紫彬醇、泰素帝。
谷光甘肽S转移酶（GSTπ）--解毒作用--胞浆--阳性率越高，对下列药物耐药性越强：阿霉素、顺铂、氮芥、环磷酰胺、瘤可宁。
拓扑异构酶Ⅱ（TOPOⅡ）--靶点作用--胞核--阳性率越高，对下列药物越有效：蒽环类抗生素和鬼臼毒素类，如VP16、替尼泊苷、玫瑰树碱、新霉素、柔红霉素、表阿霉素、阿霉素、VM26。
阳性率高者对VP16尤其有效。
雌激素受体（ER）--性激素作用--胞核--阳性率越高，肿瘤对内分泌治疗越有效，预后越好。
孕激素受体(PR)--性激素作用--胞核--阳性率越高，肿瘤对内分泌治疗越有效，预后越好。
C-erbB-2--癌基因产物--胞浆--阳性率越高，肿瘤恶性程度越高。
ER、PE阳性而C-erbB-2也阳性者，用三苯氧胺治疗效果不好。
Ki-67--细胞增殖标志--胞核--阳性率越高，肿瘤增殖越快，恶性程度越高。
Ki-67为细胞增值的一种标记，在细胞周期G1、S、G2、M期均有表达，G0期缺如，其和许多肿瘤分化程度、浸润、转移、预后密切相关。
PCNA(增埴细胞核抗原)。
CEA多数腺癌表达CEARb(retinoblastoma视网膜母细胞瘤)基因是肿瘤抑制基因，调节细胞周期。
P53在免疫组化中均为突变型，阳性率越高，预后约差。
野生型半衰期很短Nm23是转移抑制基因，其阳性表达和肿瘤转移呈负相关。
目前已被广泛应用于乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、大肠癌、肝癌、喉癌等多种恶性肿瘤的检测。
【1437】【一文概览】结直肠癌错配修复状态的价值
【1437】【一文概览】结直肠癌错配修复状态的价值引言本部分内容的详细论述参见【肿瘤资讯】APP “结直肠癌共识分子亚型和精准医疗进展” 、“错配修复缺陷在结直肠癌个体化治疗中的作用” 和“结直肠癌微卫星不稳定性作用的进展”。
结直肠癌（CRC）是一组异质性疾病，传统上按分子途径分为二大类：染色体不稳定型（CIN）和微卫星不稳定型（MSI），CIN又分为3类共识分子亚型（CMS）：CMS2、CMS3和CMS4，MSI或错配修复缺陷dMMR肿瘤多代表CMS1亚类，其诊断依靠PCR或IHC方法检测特定的微卫星序列是否扩增或MMR蛋白是否缺失。
CRC的第三种分子途径是“锯齿状通路”，特征是抑癌基因启动子富含CpG岛区域的DNA过甲基化，此种CIMP表型与散发MSI有交叉，源于MLH1启动子甲基化和BRAF突变活化，BRAF检测或MHL1启动子甲基化检查可排除林奇综合征（LS）。
CRC中的MSI/MMR状态具有如下4个作用：检测LS，患者因此可从密切随访、预防性阿斯匹林、根治性手术、不同的辅助治疗中获益；预后，MSI肿瘤较少淋巴结转移和同时性肝转移，细胞分化程度与预后无关，不过转移性疾病时MSI为不良预后作用；化疗反应，II期患者不能从化疗中获益；免疫调节治疗。
本文主要论述MSI肿瘤的病因与诊断，并总结MMR状态对治疗CRC的重要性。
微卫星不稳定性MSI是DNA MMR系统缺陷的一种反应，DNA MMR缺陷可致“突变表型”，形成免疫表型。
误配修复基因系统MMR对保证遗传学稳定性非常重要，二聚体MSH2/MSH6 （MutSα）和MSH2/MSH3 （MutSβ）负责检测复制错误，招募MLH1/PMS2降解突变片段并重新合成DNA。
MSH6 表达是MSH3的10倍，MutSα：MutSβ为10：1，因DNA损害引起的细胞周期捕获和程序化细胞死亡也需要MMR系统参与，因此dMMR时严重受损细胞不能去除，导致突变和癌症发生进展。
结直肠癌黏液腺癌临床病理及治疗进展2024(全文)
结直肠癌黏液腺癌临床病理及治疗进展2024（全文）结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是全球范围内的一种常见恶性肿瘤，流行病学数据表明全球CRC总体发病率已经升至第三位，也是癌症相关死亡的第二大原因［1］。
在CRC中，黏液腺癌（mucinous carcinoma，MC）是非特异性腺癌（adenocarcinoma not otherwise specified，AC）中一个独特的组织亚型，其特点是细胞外黏液占肿瘤体积50%以上。
一、黏液腺癌临床病理特征统计数据表明，MC发病率具备一定地域差异，MC的发病率从亚洲国家的3.9%到欧美国家的10%~13.6%不等［2］。
通过对发病部位的研究发现，MC在近端结肠的发病率显著高于直肠或远端结肠。
针对相同部位肿瘤进行分层分析后发现，MC常发现于疾病进展期［3］。
对这一现象有两种假说。
其一可能与MC中黏液蛋白物理特性相关，MC中黏液蛋白基因MUC2的过度表达和抑癌基因转录因子HATH1沉默密切相关，与AC中的表达趋势相反［4］。
染色体不稳定可能是MC疾病快速进展的另一种机制，相对于AC，MC出现微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）频率更高。
高MSI发生率在Lynch综合征患者中也可以观察到，这表明MC与AC可能具备不同的致癌途径［5］。
MC与AC的转移模式存在明显差异，AC常见远处转移器官为肝脏，而MC更容易出现腹膜转移，且MC术后淋巴结阳性率高于AC。
转移模式差异的原因目前认为与黏液组分密切相关［6］。
正常黏液与肠道微生物构成了菌群生物膜。
MC中菌群生物膜的失调导致肠道上皮通透性增强，黏液组分会由肠道向腹腔内移动，导致肿瘤的腹膜转移及对邻近脏器侵犯［7］。
另外，菌群生物膜将诱导肠道炎症反应。
炎症反应导致大量细胞因子的产生，如TNF-α、IL-22，研究表明此类细胞因子促进肿瘤细胞的黏液分泌。
例如，TNF-α处理的结肠癌细胞ATOH1蛋白的稳定性增强，进而促进黏液分泌。
2023版CSCO结直肠癌诊疗指南更新解读(早期疾病部分)
2023版CSCO指南：MRD获更多关注
首个基于ctDNA (MRD)指导下的II期结肠癌术后辅助化疗研究
Adjuvant Treatment Delivery
Recurrence-Free Survival
MRD领域面临的临床困境及前景
MRD领域面临的临床困境及前景
近期有硏究显示，动态ctDNA监测有助于提前预警木后复发转移，但其是否应该被常规用于 术后随访并指导治疗仍存在争议，[2] REINERT T, HENRIKSEN TV, CHRISTENSEN E, et aL Analysis of plasma cel I-free DNA by ultradeep sequencing in pattents with stages ! to III colorectal cancer. JAMA Oncology, 2019, 5 (8) ：1124-1131.[3] TIE J, COHEN JD, WANG Y, et al. Circulating Tumor DNA Analyses as Markers of Recurrence Risk and Benefit of Adjuvant Therapy for Stage 1H Colon Cancer. JAMA Oncol', 2019, 5:1710-1717,[4] CHEN G, PENG J, XIAO Q, et aL Postoperative circulating tumor DNA as markers of recurrence risk in stages II to III colorectal cancer. J Hematol Oncol, 2021 r 14: 80.
中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2023年)
结直肠癌肝转移的诊断与随访
4.UGT1A1检测：UGT1A1是伊立替康的药物代谢酶，其基因的多样 性会显著影响该酶的活性。因此，建议尽可能获取UGT1A1基因检测 结果，据此慎重考虑伊立替康的给药剂量（2b类证据，B级推荐）。 5.HER2检测：在标准治疗失败的转移性结直肠癌患者中，抗HER2治 疗逐渐受到重视。建议转移性结直肠癌患者进行HER2检测，为晚期 患者后线治疗的临床决策提供依据（2b类证据，B级推荐）。结直肠癌肝转移的 Nhomakorabea断与随访
3.术后1年内应进行电子结肠镜的检查，若发现异常，需在一年内复 查；如无异常则推荐术后第3年复查，以后每5年一次。如果患者发 病年龄<50岁、或确诊Lynch综合征，则应适当增加电子结肠镜的检 查频度。对于结直肠癌原发灶切除术前因梗阻等原因未完成全结肠 镜检查的患者，应在术后3~6个月内完成首次电子结肠镜检查（1a 类证据，A级推荐）。
直肠癌。
结直肠癌肝转移的预防
三、多学科团队在结直肠癌肝转移诊治中的作用 ▪ 对于肿瘤性疾病，多学科团队（multidisciplinary team，MDT）治
疗模式是有效的手段。因此建议结直肠癌肝转移的患者进入MDT 治疗模式（1a类证据，A级推荐）。 ▪ 结直肠癌的MDT以患者为中心，成员应包括结直肠外科、胃肠外 科、肝外科、肿瘤内科、放疗科、放射介入科、放射和超声影像 科、病理科及其他相关专业有一定资质的医生。
结直肠癌肝转移的预防
2. 直肠癌根治性手术范围应包括肿瘤全部及其两端足够肠段、周围 可能被浸润的组织和器官以及相关的肠系膜和淋巴结。直肠中下段 的肿瘤应遵循全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TME）原 则。 3.术中发现存在切除范围外的可疑淋巴结，应进行术中活检或切除。