Hedghog信号通路与肿瘤发生.
Hedgehog信号通路与肿瘤
ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ ＯＦ ＬＩＦＥ ２０１１，３１（１）文章编号： １０００－１３３６（２０１１）01－0021-06Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路与肿瘤王琪琳１，２ 苏 玲１ 刘相国１１山东大学生命科学学院，济南 ２５０１００；２聊城大学生命科学学院，聊城 ２５２０５９摘要：Ｈｅｄｇｅｈｏｇ 信号通路在胚胎发育中细胞的生长分化、组织器官形成以及成体干细胞的维持和自稳态的保持等方面具有重要作用。
同时，Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路与Ｗｎｔ信号通路、Ｎｏｔｃｈ信号通路等相互作用、密切联系，在肿瘤的发生、发展过程中也起到关键作用。
论文综述了Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路的作用机理，与其他信号通路、蛋白质因子的相互联系，以及在肿瘤研究中所关注的靶位点和小分子化合物抑制剂，对于癌症的预防和治疗具有一定的参考价值。
关键词：Ｈｅｄｇｅｈｏｇ（Ｈｈ）信号通路；Ｇｌｉ转录因子；肿瘤治疗；上皮细胞－间充质细胞转换（ＥＭＴ）；环帕明中图分类号：Ｑ２８收稿日期：２０１０－０９－１４山东省博士基金（ＢＳ２００９ＹＹ００４）和山东省科学技术发展计划（２０１０ＧＳＦ１０２１８）资助作者简介：王琪琳（１９７２－），女，博士生，Ｅ－ｍａｉｌ： ｗｑｌ＠ｌｃｕ．ｅｄｕ．ｃｎ；苏玲（１９７５－），女，博士，讲师，Ｅ－ｍａｉｌ： ｓｕｌｉｎｇ＠ｓｄｕ．ｅｄｕ．ｃｎ；刘相国（１９７１－），男，博士，教授，通讯作者，Ｅ－ｍａｉｌ：ｘｇｌｉｕ＠ｓｄｕ．ｅｄｕ．ｃｎＨａｍｍｅｒｓｃｈｍｉｄｔ等［１］在果蝇中首先发现Ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路，Ｈｅｄｇｅｈｏｇ（Ｈｈ）信号通路在胚胎发育和组织器官形成等过程中具有重要作用，同时也与肿瘤的发生和发展有直接的关系。
在哺乳动物中ｈｈ基因有三个同源基因，分别称为Ｓｈｈ、Ｄｈｈ和Ｉｈｈ，它们编码的是一种分泌蛋白，统称为Ｈｈ配体，通过两种受体ＰＴＣＨ（ｐａｔｃｈｅｄ）和Ｓｍｏ（ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ）发挥信号转导作用。
研究发现，Ｈｈ配体和受体结合的过程中，受到两个结合蛋白的调控，即ｈｅｄｇｅｈｏｇ相互作用蛋白（ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ， ＨＩＰ）和生长停顿特异蛋白１（ｇｒｏｗｔｈ ａｒｒｅｓｔ ｓｐｅｃｆｉｃ １， ＧＡＳ１）［２－４］。
Hedghog信号通路与肿瘤发生.
Hedghog信号通路与肿瘤发生【关键词】 Hedgehog Signaling Pathway Patched Smoothened Cubitus interruptus Gli 0 引言 Hh是由英文“刺猬”(hedgehog)简写而来的。
这类基因最早是在果蝇里发现，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，Hh基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因。
果蝇Hh基因是美国霍普金斯大学毕淇实验室在90年代初克隆的，在果蝇只有一个Hh基因，以后多个实验室在高等动物发现有三个Hh基因。
Hedgehog通路不仅在胚胎正常发育中起着重要作用，通路的异常还可引发畸形和肿瘤。
本文就Hedgehog通路的构成、途径及在胚胎发育和肿瘤形成中的作用、肿瘤治疗的进展进行综述。
1 Hedgehog通路的基本构成 1.1 Hedgehog蛋白家族果蝇只有一个hedgehog基因，脊椎动物有3种hedgehog基因，包括：Desert hedgehog(Dhh), Indian hedgehog(Ihh), Sonic hedgehog(SHh)。
Dhh与果蝇的Hedgehog基因的关系最近；Ihh和SHh之间的关系较近。
Hedgehog蛋白是一种分泌蛋白，必须经过自身的修饰才能获得活性。
Hh蛋白包含一个N端信号结构域，和一个C端催化结构域。
C端催化结构域可以共价结合胆固醇，并使其结合到N端信号结构域，再将N端信号结构域一个半胱氨酸棕榈酰化，这个过程需要Skinny hedgehog酰基转移酶。
从鸡的sonic hedgehog (SHh)蛋白出发,用BLAST法找到其在人、小鼠、大鼠等脊椎动物的同源蛋白共16个,组成Hedgehog蛋白家族。
1.2 Patched(Ptch)蛋白 Ptch蛋白是细胞表面接受Hh信号蛋白的受体，具有二种功能，一是与Hh结合，二是抑制Smoothened(Smo)。
Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展
Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展Hedgehog信号通路是一种参与胚胎发育和成体组织修复的重要调控机制。
它被广泛研究，并在多种肿瘤中表达异常，特别是肺癌。
在肺癌中，研究发现Hedgehog信号通路的异常活化与肿瘤的发生和发展密切相关。
多个研究表明，Hedgehog信号通路的异常活化与肺癌的细胞增殖、迁移和侵袭等生理过程相关。
一些研究发现，Hedgehog信号通路成员如Sonic hedgehog、GLI1和GLI2在肺癌组织中的表达明显增加，并且与肺癌的分期、转移和预后等临床指标密切相关。
研究还发现Hedgehog信号通路可以通过调节细胞周期、促进血管生成和调控免疫应答等机制，促进肺癌的发展。
研究还发现Hedgehog信号通路与肺癌干细胞的调控有关。
肺癌干细胞是一小部分具有自我更新和多向分化潜能的肺癌细胞，被认为在肿瘤的发生、复发和转移中起着重要作用。
研究发现，Hedgehog信号通路可以维持肺癌干细胞的干性特性，并促进它们的增殖和存活。
抑制Hedgehog信号通路可能成为治疗肺癌的一种策略，特别是对于肺癌干细胞相关的疾病。
研究还发现Hedgehog信号通路与其他信号通路的相互作用对肺癌的发生和发展具有重要影响。
研究发现Hedgehog信号通路可以通过与Wnt信号通路、EGFR信号通路和Notch信号通路等相互作用，促进肺癌细胞的增殖和侵袭。
联合靶向这些信号通路可能具有更好的治疗效果。
Hedgehog信号通路还被发现参与了肺癌的耐药性的形成。
研究发现，一些肺癌细胞在经过治疗后可以通过激活Hedgehog信号通路来获得耐药性。
针对Hedgehog信号通路的治疗可能可以延缓或逆转肺癌的耐药性。
Hedgehog信号通路在肺癌中具有重要的调控作用，并且与肺癌的发生、转移、干细胞特性、相互作用和耐药性等方面密切相关。
深入研究Hedgehog信号通路在肺癌中的作用机制和治疗潜力，有助于开发更有效的肺癌治疗策略。
Hedgehog通路与肿瘤关系研究进展
临床进展CHINESE COMMUNITY DOCTORS中国社区医师2021年第37卷第7期尽管当今世界临床医学发达，但由于环境污染大、饮食习惯差、遗传倾向等因素，癌症发病率仍是医学的一大难题。
因此，肿瘤研究的热度持续居高不下[1]。
有研究发现，Hedgehog 信号通路在不同的肿瘤中均有激活的迹象，其可能通过促进肿瘤发生和转移的过程而促进多种类型肿瘤的发生[2-3]。
深入探究Hedgehog 信号通路与肿瘤之间的关系，能够为临床研究肿瘤治疗方法的过程给予重要的帮助，具有重大的研究意义。
Hedgehog 信号通路Hedgehog 信号通路的命名来源于果蝇的Hh 突变基因，Hh 蛋白控制脊椎动物胚胎发育，在脊椎动物胚胎发育过程中，Hh 蛋白介导的信号转导机制是多种多样的，而且越来越多变，其也可以作为形态原(通过以浓度依赖的方式介导形态发生过程)或有丝分裂原(通过有丝分裂过程控制细胞增殖)[4-5]。
Hh 基因在哺乳动物中有3个同源基因：indian Hedgehog(IHh)、sonic Hedgehog(SHh)和desert Hedgehog(DHh)，分别对应编码IHh、SHh 和DHh 3个蛋白，其中研究最多的是SHh。
后期研究发现，Hh 信号通路还包含跨膜蛋白受体Patched 1(PTCH1)和Smoothened(Smo)。
IHh 由软骨细胞产生，参与控制其分化，并在调节骨关节炎中发挥作用。
跨膜蛋白PTCH1和Smo对IHh产生反应并介导IHh 信号机制。
PTCH1蛋白通常在没有IHh 的情况下，通过抑制Smo 来抑制下游转录因子Gli 1、2和3。
然而，在IHh存在的情况下，IHh 与PTCH1结合，信号机制被激活，PTCH1对Smo的抑制作用被解除，从而增强Gli转录因子的表达，从胞质转移至细胞核内，增强下游靶基因的转录[6]。
SHh 途径主要控制胚胎的生长发育，同时也参与中枢神经系统的相关机制，起着形态发生素的作用。
Hedgehog—gli1信号通路在维持恶性肿瘤生物学特征中的作用
Hedgehog—gli1信号通路在维持恶性肿瘤生物学特征中的作用恶性肿瘤的侵袭与转移机制研究越来越受到大家关注，肿瘤干细胞是被认为使肿瘤的转移复发以及耐药的根源。
现在有许多的研究显示Hedgehog信号的通路在肿瘤的侵袭和转移等生物学行为中发挥重要作用，而且在很多不同的肿瘤干细胞的特征维持方面具有一定的重要作用。
因此，本文通过对Hedgehog在维持肿瘤细胞包括肿瘤干细胞的生物学特征所具有的一些作用进行了综述，期望为临床研究提供一条思路。
标签：Hedgehog信号通路；恶性肿瘤；调控随着近几年来新型的化疗药物以及生物分子的学不断发展，恶性肿瘤在临床的诊治也有了一定发展，但恶性肿瘤患者预后效果仍不理想。
关于恶性肿瘤信号通路的调控机制的研究成为目前研究的热点。
1 Hedgehog的基因Hedgehog的基因（Hh）就是一种具有分节极性的基因，该基因突变的果蝇的胚胎呈现出受惊的刺猬般多毛的团状。
根据分子量不同Hedgehog可分为80-90KD、110-160KD以及180-215KD[1]。
不同的Hedgehog蛋白可与配体结合，从而发挥生物学特性[2]。
在人类，该通路以Hedgehog-Ptch1-Smo-Gli为主线。
通路起始于细胞自分泌或旁分泌的多肽（即配体），包括Sonic（Shh），Desert （Dhh）和Indian（Ihh）三种。
这三种配体都有相同的受体。
在SHH缺失的情况下，Ptch1与下游的Smo结合，抑制其活性。
当SHH配体与Ptch1受体结合之后，Ptch1解除对Smo的抑制，Smo活化，并将信号传递到核转录因子Gli1，启动下游基因转录。
肿瘤细胞系克隆型很强，其有CD138-与CD19+的表面标志[3]。
Hedgehog 信号通路调节脑胶质瘤的干细胞（CD133+）自我更新与干细胞性基因的表达[4]，胶质瘤的干细胞所表达出来的内源性的干细胞标记的分子就是CD133+。
Hh通路不仅能够对内源性的脑干细胞具有增殖起调节的作用，同时对胶质瘤的干细胞也具有调节的作用。
Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展
Hedgehog信号通路在肺癌中的研究进展肺癌是一种常见的恶性肿瘤，对人类的健康造成了严重威胁。
Hedgehog（HH）信号通路是一种重要的细胞信号传导通路，在胎儿发育和组织修复中具有重要作用。
最近的研究表明，HH信号通路的异常激活与肺癌的发生和发展密切相关。
对HH信号通路在肺癌中的研究变得越来越重要。
HH信号通路被认为是细胞命运决定的关键信号通路之一。
在正常情况下，HH信号通路被激活后，调节因子Gli进入细胞核，调控一系列基因的转录，参与细胞增殖、分化和形态发生等生物学过程。
在肺癌发生和发展的过程中，HH信号通路的异常激活导致Gli调控因子的高表达，进而促进了肿瘤细胞的增殖和转移。
HH信号通路的异常激活可能是肺癌发生的关键事件之一。
近年来，研究人员通过对HH信号通路在肺癌中的调控机制进行深入研究，已经发现了多种与肺癌发生相关的分子和信号分子。
研究发现HH信号通路在KRAS突变肺癌中的异常激活是导致KRAS突变肺癌发生的一个重要机制；HH信号通路的激活与肺癌干细胞的存在和维持密切相关，HH信号通路调控因子Gli的高表达与肺癌干细胞的增殖和耐药性有关。
随着对HH信号通路的深入研究，研究人员还发现了一些可能用于治疗肺癌的靶向药物。
研究人员通过抑制HH信号通路活化剂，成功抑制了KRAS突变肺癌细胞的增殖和转移；针对HH信号通路调控因子Gli的抑制剂也被发现对肺癌干细胞具有抗肿瘤效果。
这些研究结果为HH信号通路在肺癌治疗中的应用提供了新的思路。
HH信号通路在肺癌中的研究进展已经取得了显著的进展。
目前对HH信号通路在肺癌发生发展中的具体作用和调控机制仍存在许多未知。
未来的研究需要进一步探究HH信号通路在肺癌中的作用，并开发出更加具有针对性的治疗策略。
这将为肺癌的临床治疗提供新的思路和方法。
《Hedgehog信号通路Gli-1基因与EMT相关因子MMP11在肝细胞癌中的初步研究》
《Hedgehog信号通路Gli-1基因与EMT相关因子MMP11在肝细胞癌中的初步研究》一、引言肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率居高不下。
Gli-1基因是Hedgehog信号通路中的关键调控基因，其在肿瘤细胞中的异常表达与肿瘤的进展密切相关。
同时，MMP11（基质金属蛋白酶11）作为上皮间质转化（EMT）相关因子，在肿瘤的侵袭和转移过程中发挥重要作用。
因此，本研究旨在初步探讨Hedgehog信号通路中的Gli-1基因与EMT相关因子MMP11在肝细胞癌中的表达及其关系。
二、研究背景及目的随着肿瘤学的发展，对于Hedgehog信号通路及其在肿瘤发生发展中的作用逐渐被揭示。
Gli-1作为Hedgehog信号通路的关键下游基因，其表达与多种肿瘤的恶性程度密切相关。
MMP11作为EMT过程中的关键因子，参与肿瘤细胞的侵袭和转移。
因此，本研究以肝细胞癌为研究对象，通过分析Gli-1基因和MMP11的表达情况，初步探讨二者在肝细胞癌中的相互关系及其在疾病发展中的作用。
三、材料与方法（一）实验材料本实验选取了肝细胞癌患者组织样本及相应正常肝组织样本。
通过免疫组化、PCR及Western Blot等方法检测Gli-1基因和MMP11的表达情况。
（二）实验方法1. 收集肝细胞癌患者及正常肝组织样本，提取RNA及蛋白质；2. 通过PCR及Western Blot检测Gli-1基因和MMP11的mRNA及蛋白表达水平；3. 结合免疫组化结果，分析Gli-1基因和MMP11的表达与肝细胞癌患者临床病理特征的关系；4. 通过统计学分析，探讨Gli-1基因和MMP11在肝细胞癌中的相互关系及其与疾病发展的关系。
四、结果（一）Gli-1基因和MMP11在肝细胞癌中的表达情况通过PCR及Western Blot检测发现，Gli-1基因和MMP11在肝细胞癌组织中的表达水平明显高于正常肝组织（P<0.05）。
《2024年丙戊酸钠对多发性骨髓瘤细胞中Hedgehog信号通路的影响》范文
《丙戊酸钠对多发性骨髓瘤细胞中Hedgehog信号通路的影响》篇一一、引言多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是一种以骨髓中浆细胞异常增生为特征的恶性肿瘤，其发病机制复杂且尚不完全明确。
近年来，随着对肿瘤细胞信号传导通路研究的深入，Hedgehog信号通路在多种肿瘤中的重要作用逐渐显现。
丙戊酸钠（Valproic Acid，VPA）作为一种临床常用的药物，除了在精神疾病治疗中广泛应用外，其抗肿瘤效应也逐渐受到关注。
本文旨在探讨丙戊酸钠对多发性骨髓瘤细胞中Hedgehog信号通路的影响，以期为多发性骨髓瘤的治疗提供新的思路。
二、方法本研究采用细胞培养技术，以多发性骨髓瘤细胞系为研究对象，通过加入不同浓度的丙戊酸钠处理细胞，并采用实时荧光定量PCR、Western Blot等分子生物学技术检测Hedgehog信号通路相关基因和蛋白的表达变化。
三、结果1. 丙戊酸钠对多发性骨髓瘤细胞生长的影响实验结果显示，随着丙戊酸钠浓度的增加，多发性骨髓瘤细胞的增殖受到明显抑制，细胞生长速度减缓。
这表明丙戊酸钠对多发性骨髓瘤细胞具有生长抑制作用。
2. 丙戊酸钠对Hedgehog信号通路的影响（1）基因表达水平：通过实时荧光定量PCR检测发现，丙戊酸钠处理后，Hedgehog信号通路相关基因的表达水平显著下调，包括Smo、Gli1等关键基因。
（2）蛋白表达水平：Western Blot实验结果显示，Hedgehog 信号通路的蛋白表达也随丙戊酸钠浓度的增加而降低，包括Smo 蛋白和Gli1蛋白等。
四、讨论实验结果表明，丙戊酸钠能够抑制多发性骨髓瘤细胞的生长，并下调Hedgehog信号通路相关基因和蛋白的表达。
Hedgehog信号通路在肿瘤发生发展中具有重要作用，其异常激活与多种肿瘤的发生密切相关。
因此，抑制Hedgehog信号通路的活性可能成为治疗多发性骨髓瘤的有效策略。
丙戊酸钠作为一种临床常用的药物，其抗肿瘤效应已逐渐受到关注。
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Hedghog信号通路与肿瘤发生【关键词】 Hedgehog Signaling Pathway Patched Smoothened Cubitus interruptus Gli 0 引言 Hh是由英文“刺猬”(hedgehog)简写而来的。
这类基因最早是在果蝇里发现，果蝇和其他动物一样身体分成多个节段，幼虫的每个节段内一部分有毛、一部分无毛，Hh基因突变使无毛部分变成有毛部分，所以被戏称为“刺猬”基因。
果蝇Hh基因是美国霍普金斯大学毕淇实验室在90年代初克隆的，在果蝇只有一个Hh基因，以后多个实验室在高等动物发现有三个Hh基因。
Hedgehog通路不仅在胚胎正常发育中起着重要作用，通路的异常还可引发畸形和肿瘤。
本文就Hedgehog通路的构成、途径及在胚胎发育和肿瘤形成中的作用、肿瘤治疗的进展进行综述。
1 Hedgehog通路的基本构成 1.1 Hedgehog蛋白家族果蝇只有一个hedgehog基因，脊椎动物有3种hedgehog基因，包括：Desert hedgehog(Dhh), Indian hedgehog(Ihh), Sonic hedgehog(SHh)。
Dhh与果蝇的Hedgehog基因的关系最近；Ihh和SHh之间的关系较近。
Hedgehog蛋白是一种分泌蛋白，必须经过自身的修饰才能获得活性。
Hh蛋白包含一个N端信号结构域，和一个C端催化结构域。
C端催化结构域可以共价结合胆固醇，并使其结合到N端信号结构域，再将N端信号结构域一个半胱氨酸棕榈酰化，这个过程需要Skinny hedgehog酰基转移酶。
从鸡的sonic hedgehog (SHh)蛋白出发,用BLAST法找到其在人、小鼠、大鼠等脊椎动物的同源蛋白共16个,组成Hedgehog蛋白家族。
1.2 Patched(Ptch)蛋白 Ptch蛋白是细胞表面接受Hh信号蛋白的受体，具有二种功能，一是与Hh结合，二是抑制Smoothened(Smo)。
在人类中Patched基因有两个同源基因， Ptch1、 Ptch2，分别编码Ptch1、 Ptch2蛋白。
Ptch2细胞内的氨基和羧基端结构域与Ptch1不同，包括在羧基端区域缺少150个氨基酸残基。
1.3 Smoothened（Smo）蛋白 Smo基因编码一个有1024个氨基酸组成的蛋白质，它的作用是Hh信号的转换器。
Smo蛋白有7个疏水跨膜区，1个细胞外氨基端区域和1个细胞内的羧基端区域。
Smo蛋白具有一些与G结合蛋白受体的相似性，与蜿蜒蛋白的Frizzled家族有同源性。
当没有Hh 蛋白时，Ptch通过下游信号抑制Smo。
当Hh蛋白结合到Ptch时，Smo可以上调下游基因表达[1]。
1.4 Patched和Smoothened之间的关系关于Patched和Smoothened(Smo)之间关系有四种解释: (1) Ptch通过下游信号抑制Smo。
Hh蛋白与Ptch结合通过构象改变减轻了对Smo的抑制，使之可以调整下游信号。
(2) 假设是Hh通过引起Ptch/Smo复合体分裂来激活Smo。
(3) Ptch通过一种可播散的媒介来抑制Smo，Hh结合到Ptch后改变了媒介的活性，使Smo激活。
(4) Ptch通过一种小分子物质催化来抑制Smo，Hh结合Ptch后，Smo与Ptch和小分子物质分离从而被激活[2]。
1.5 Cubitus interruptus(Ci)和Gli蛋白，Costal 2(Cos2)蛋白，Fused(Fu)激酶，Suppressor of Fused(Sufu)的复合体在果蝇中具有锌指结构的Cubitus interruptus(Ci)基因是脊椎动物中Gli基因家族的同源基因，它们所编码的蛋白在Hh通路中起着关键作用。
Ci是一种155kDa有5个锌指结构的蛋白质。
它有两种形式，一种是截去75kDa的抑制剂，另一种是全长155kDa的催化剂。
结构上有Sufu结合区(SF)，锌指DNA结合区(ZF)，核定位信号(NLS)，分裂点，核输出信号(NES)，磷酸化点(P)，Costal2(Cos2)结合区(CORD)，CREB结合蛋白区(CBP)。
将155kDa的Ci水解成75kDa的Ci需要将Ci磷酸化。
Gli基因家族最初是在人类恶性胶质瘤中扩增GLI1时被确认的。
GLI1、 GLI2、 GLI3均有5个保守的锌指结构，锌指间由组氨酸?舶腚装彼崃?接。
在脊椎动物中三种不同的Gli蛋白代替了果蝇中的Ci蛋白，这样可以在目标区域产生更为复杂的反应。
Ci或Gli 与Costal 2(Cos2)蛋白，Fused(Fu)激酶，Suppressor of Fused(Sufu)蛋白在细胞内组成复合体。
当Patch失去对Smo的抑制作用后，Smo为复合体提供磷酸，促使Ci或Gli转变成催化剂形式，进入细胞核启动下游基因转录。
相反如果Smo受到抑制，Ci或Gli的抑制剂形式将在细胞核中阻止基因的转录[3]。
1.6 目的基因 Hedgehog通路的目的基因在不同的物种中有所不同，果蝇的目的基因包括Ptch、Wingless(Wg)、Decapentaplegic(Dpp)。
这些基因相当于脊椎动物的Ptch、Wnt家族和TGFβ超级家族的骨发生蛋白（Bone Morphogenetic Proteins,BMPs）；他们是正常胚胎发育和分化的基础。
2 Hedgehog通路的调控 Hedgehog 蛋白是整个通路的启动因子，Patched(Ptch)是Hedgehog的受体，可和Hedgehog结合。
Smoothened(Smo)是信号转导子。
当没有Hedgehog时，Ptch抑制Smo。
这种抑制最终使一种转录因子成为转录抑制子。
该转录因子在果蝇中称为Cubitus interruptus(Ci), 在脊椎动物中称为Gli，抑制目的基因的表达。
Gli一共有三型，每一种都有独特的转录功能。
当Hedgehog和Ptch结合时，则Smo抑制解除，Ci/Gli进入胞核，作为同一基因的转录激活因子发挥作用，激活目的基因的表达，见图1。
对脊椎动物的研究表明, SHh通路对细胞命运的决定是通过调节多种Gli基因表达的组合完成的。
图1 Hedgehog通路示意图 3 Hedgehog通路在胚胎发育中的作用 Hedgehog信号通路在胚胎早期发育中发挥重要作用。
目前SHh的功能研究的最清楚，在发育中起许多关键作用，包括神经系统中线形成、眼睛发育、小脑细胞分裂。
IHh和DHh研究的较少。
IHh调节软骨等组织的发育；DHh 功能为调控精细胞发育。
SHh信号在脊索的维持、基板(floorplate)和运动神经元的诱导、轴骨的诱导以及远侧肢的发育都是必需的。
因为SHh从前索中胚层分泌，通常抑制眼原基中心眼的形成，因此当该信号有缺失时，就会导致单眼症。
SHh在人类发育中的重要性是在SHh突变导致前脑无裂畸形（holoprosencephaly）的发现中表现出来。
前脑无裂畸形是一种发育缺陷性疾病，对面部和神经系统的中线产生影响。
表现为耳低位，双侧唇裂及腭裂、单中央门齿、缺陷性中央神经系统分隔,小头、眼异常、眼间距缩短、智力发育迟缓、耳聋、惊厥及室间隔缺损，一些严重的病例甚至有单眼症。
类似和一些其他表型在SHh遭到破坏的小鼠上也观察到了，老鼠的目的基因被打断后导致独眼畸形和腹侧神经管细胞缺失。
SHh突变是隐性的，呈现很多种类型。
与老鼠相比，人类的SHh突变是杂合型，前脑无裂畸形的表现形式更多。
表1 已知的有关人类部分肿瘤与hedgehog通路中突变的关系 4 Hedgehog与肿瘤发生的关系 Hh通路中某一部分发生突变，可能引起致命的后果或发生癌变。
已知的有关人类部分肿瘤与hedgehog通路中突变的关系，见表1。
Hh通路中的突变在一些肿瘤中被确认，但突变与肿瘤发生的具体关系仍不清楚，令人感兴趣的是某些肿瘤的生长可以特异的被通路阻断剂所抑制，这个发现给肿瘤的基础研究和临床应用带来了新的希望。
人类PTCH是一种肿瘤抑制基因，定位在9q22.3，Ptch突变在痣样基底细胞癌综合征、单发基底细胞癌、髓母细胞瘤、脑膜瘤、神经外胚瘤，乳腺癌、食管癌、鳞状细胞癌和毛发上皮瘤等病例中均被发现[4]。
现在报道最多的是基底细胞癌与Hedgehog通路的关系，PTCH1基因突变导致HH通路靶基因表达及突变与基底细胞癌的关系已十分清楚[5]。
大部分突变导致蛋白断裂。
四种罕见的Ptch 错义突变导致前脑无裂畸形，有两种影响细胞外环，SHh结合位点；另外两种影响细胞内环，可能影响Ptch-Smo的相互作用。
PTCH1失功能突变在人类的基底细胞瘤中激活Sonic hedgehog通路。
转染失活Ptch1基因小鼠的肿瘤自然发生率升高，且对辐射极其敏感[6]。
目前研究较多的髓母细胞瘤，是一种高发于儿童的恶性肿瘤，研究表明功能性Ptch等位基因的沉默是通路激活和肿瘤发生的关键。
突变Ptch蛋白对Smo失去正常的抑制作用，导致Hh通路非正常的激活。
在多例髓母细胞瘤标本和细胞系中均发现突变的Ptch基因。
一种植物源性的Hh通路阻滞剂环杷明（cyclopamine），能够阻断Smo的活性，从而阻断通路的激活，在细胞实验和动物活体实验中均能抑制髓母细胞瘤的生长,且未观察到对其它细胞生长和实验动物的不良影响[7]。
Gli作为Hh通路的下游因子，也影响着肿瘤的发生，封闭Gli基因后，肿瘤的生长受到明显抑制[8]。
以上研究说明髓母细胞瘤的发生确与Hh通路有关，Hh通路的各个结点均有望成为肿瘤治疗的突破点。
Sonic Hedgehog蛋白在胰腺癌及胰腺上皮瘤样病变中异常表达，在胰腺癌细胞系和原代培养中异常表达。
在活体和细胞实验中，通过cyclopamine或其它方式阻断Hh通路均能诱导凋亡和阻断肿瘤细胞分裂[9]。
Human Hedgehog interacting protein (HHIP)是Hh通路的负调控因子，已被证明它的启动子在13/17 (80%)的胰腺癌细胞系中，35/75 (46%)的原发胰腺癌中，14/18 (78%)胰腺癌转移物中被甲基化，从而导致HHIP表达过低，而正常胰腺组织没有这种现象[10]。
遗传分析证明HH通路在乳腺形成中起重要作用，破坏PTCH1使乳腺管异常生长。
Kubo等[11]用免疫组织化学方法测定了52名乳腺癌患者的Sonic Hh、PATCH1 and GLI1等成分。
所有肿瘤组织的浓度的GLI1都较其周围正常组织高。
GLI1的核染色率与其雌激素受体的表达和组织分型有关。
Cyclopamine可以抑制GLI1的表达和依赖HH通路激活的乳腺癌细胞的生长[11]。