计算机辅助药物设计

计算机辅助药物设计是新药开发过程的重要方法

计算机辅助药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物，是在社会对医药要求的强大推动下逐步发展起来的。今天，应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术，进行计算机辅助药物设计，已成为国际上十分活跃的科学研究领域。

经典的药物设计，首先选定一个先导化合物(lead)，然后将其化学结构加以改变，或设法增强其药效，降低其毒性或副作用。早期的药物大多来自天然产物，因而将其用作先导化合物，例如改造或简化吗啡的结构以寻找镇痛药物，改变奎宁的结构以寻找抗疟药物。其后，合成药物大量涌现，发现磺胺后便迅速制备了许多类似化合物，从中获得若干抑菌作用更强的药物。发现青霉素和头孢菌素后，又创制了许多半合成抗生素。近年改变西咪替丁(cimetidine)的结构，发展了更优良的抑制胃酸分泌药物；改变普萘洛尔的结构，发展了更富特异性的肾上腺素β受体阻断剂；从洛沙坦(lorsartan)的结构出发，发现新一代血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂zgyx711007.caj。

新药的研究开发是一个周期长、耗资大的工程。与几十年前相比，现在要发现一个新药，难度已越来越大，一方面，人们将可能发现新药的途径基本上都已尝试过，比如抗生素，从青霉素发现后，人类几乎把全世界的土壤都筛了一遍，该找到的都找到了，现在再去找活性菌已经是没有意义。另一方面，所发现的药物还要比目前的治疗方案疗效好，副作用低才有意义。但是在一方面新药发现日趋困难的同时，另一方面，越来越多的疑难病症急需有效药物的治疗，据不完全统计，现在人类已经存在有30000多种疾病，但只有其中的1／3能够得到有效治疗。因此，采用有效的手段与方法，加快新药研究的速度，提高命中率，就要寻找新的靶点，采用新技术，进行合理药物设计，而实现合理药物设计的工具就是计算机辅助药物设计。

新药开发的历程看，新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现；新药物的优化研究；临床与开发研究。计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。

现在每项有一定规模的新药研究工作中，计算机辅助药物设计的研究都是一个基本的工作。在世界上每一个大的制药公司都在使用计算机技术，致力发展该技术。

计算机辅助药物设计方法包括三类：一是基于配体的药物设计，这类方法根据已知的配体结构设计新的配体，主要包括定量构效关系方法和药效团模型方

法，前者又分为2D QSAR和3D QSAR方法。二是基于受体的药物设计，这类方法又称为基于结构的药物设计，主要根据受体的三维结构设计能与之匹配的配体，包括基团生长法，模板连接法以及分子对接法。三是基于机制的药物设计，这种药物设计在基于结构的药物设计基础之上，进一步考虑了药物与受体的动态结合过程，药物对受体构象的调节以及药物在体内的传输分布和代谢。基于机制的药物设计兼顾了药物在体内作用的各个方面，比基于结构的药物设计更合理。

计算机辅助分子造型术的优越性在于可以在屏幕上随心所欲地移动分子。在显示器屏幕上建立三维化学分子结构模型，在模型基础上来计算各种分子的特性和分子间的相互作用。使用Chem-X分子造型软件，根据X射线衍射解析分子结晶确定的原子的位置，然后得到蛋白质分子的三维结构的模型。

在计算机辅助软件的帮助下，药物分子可以围绕假定的轴旋转，翻转并移向某个部位，可使特定的键转动，可以计算分子的性质，两原子间的距离和角度，分子体积、表面积及分子形状以及分子的电子特性、氢键、供体/受体或带电基团的性质，研究分子间的相互作用，基团之间的结合等等。

计算机辅助药物设计的软件

软件按工作平台分类，分为两大类，一类在工作站上使用的，一般为图形工作站，性能强但价格昂贵，另一类在微机上使用的性能较差，价格较便宜，但随着计算机速度及容量的迅速提高，其性能也在不断地在改进。目前大部分药物设计软件只能在图形工作站上运行，常用为sgi O2工作站。这主要是由于O2工作站有较强的计算、图形、图像、I/O和视频压缩能力。该系统采用IRIX操作系统，MIPS RM5200或R12000中央处理器，售价在十几万人民币以上。随着微机的运行速度及图形处理能力的迅速增强，包括Tripos在内的许多分子设计软件公司和研究机构已纷纷将软件平台从图形工作站向Windows NT、Linx平台移植，目前有许多软件同时提供多种不同平台的版本及源程序代码供用户自行编译，如AutoDock、GROMAC等，也许不远将来在普通工作站上就能进行复杂的药物设计。Tripos是世界上著名的药物设计软件公司，它可以提供3D QSAR结构预测，其中最常使用的CoMFA是该公司的专利；全新药物设计；数据库搜寻及从组合化学、高通量筛选这一技术出发的相关工具软件。其软件按功能划分为模块，每个模块实现不同的功能，用户可以根据自己的需要自由组合，建立自己的研究体系。SYBYL/BASE是Tripos设计软件的核心，提供小分子和大分子结构的构建和分析的基本工具，包括分子力学、量子力学计算，分子对接，几何测量，分子比较等。FlexiDock提供配体与受体的“柔性”对接，LeapFrog第二代全新配体设计工具

(de novo ligand design tool)，不仅可以优化已有结构还可以产生全新的结构并能对结构作出合成难易程度的评价，QSAR是2D和3D定量构效关系模块并含有强大的统计功能，HQSAR是全息图定量构效关系（hologram QSAR）模块，不需要分子的三维结构信息，可自动生成构效关系模型；Disco(DIStance COmparison)快速药效团识别模块，Legion为组合化学库和分子多样性管理（Molecular Diversity Manager）及虚拟高通量筛选模块，SiteID为寻找活性位点模块。ChemEnlighten和UNITY为Tripos的商业数据库，包括Aldrich, Maybridge等著名的数据库，可以搜寻相同或相似的化合物及与药效团相匹配的化合物。

合并之前的MSI公司是世界上最大的分子模拟软件的供应商，其产品广泛应用于生命科学和材料科学的各个领域，其主要产品为基于UNIX平台的Cerius2和InsightII分子模拟环境，在InsighII平台上主要针对计算机辅助功能基因组、蛋白质组及药物设计研究而设计的模块，最旱有药物设计中著名的APEX－3D（计算机辅助药物设计专家系统），它是以最低能量构象为基础 ,以净电荷、HOMO和LUMO能级、轨道系数及疏水性参数等为依据。根据各种有效药物分子的叠合情况建立药效基团模型，再根据该模型来设计新的候选分子。在此平台上，有进行分子力学与动力学计算的Discover, CHARMm, CFF等工具，进行蛋白质结构模建的Biopolymer, Homology，Modeler,Profiles-3D,SeqFold等，基于结构药物设计有蛋白质活性位点分析（Binding Site Analysis），它是通过同一家族中多重序列对比找出保守残基和在蛋白质数据库中检索相同功能片断来帮助识别和表征蛋白质的活性位点工具。

Discover与CHARMm是分子力学与动力学模拟程序。Affinity为自动柔性对接应用程序，Felix(核磁分析)，XPLOR(核磁测定3D结构)。在C2平台下有用于定量构效关系的QSAR+, MFA及应用遗传算法预测QSAR的GA和研究先导化合物和蛋白质受体位点关系的Receptor，另外还有为组合化学设计的生成同源类似物的Analog Builder，研究分子结构化学差异性的Diversity。Catalyst平台下主要是用于数据库搜寻及先导化合物生成模块。Synopsys公司和OMG公司是世界领先的提供化学信息管理系统及化学数据库系列产品的知名供应商；GCG公司是提供生物信息学软件工具的著名公司，其基因及蛋白序列分折工具及其生物信息管理系统已成为全球生物信息学软件的标准，核心软件为Wisconsin Package，可具有数据库检索、多重序列对比与分析、序列编辑与比对、片段装配、蛋白质性质及结构分析、限制性酶切位点与蛋白水解酶的映射、进化分析、引物设计等。由这四家公司的合并使Accelerys成为全球范围内能够提供分子模拟，化学信息学和生物信息学全面软件解决方案及相关服务的最大供应商。

目前，基本的分子力学与量子力学计算和分子图形显示都可以在微机上运行。常用的有Tripos公司的Alchemy, 剑桥软件公司的Chem Office, Microsimulations公司的AccuModel, Hypercube公司的HyperChem。我国早在80年代，东南大学就将分子模型软件移植到微机上，目前有北京大学计算logP 的XLOGP，药物设计软件LigBuilder，中科院冶金所的CASAC1[10]等。Alchemy是较早的微机版分子模拟软件，最新版2000 2.0可以进行分子动力学计算、构象搜寻、分子间相互作用、量子力学计算等，具有良好的结构输入界面和图形显示功能。

ChemOffice由一系列软件组成的软件包，分ultra、pro、std三个版本，chemdraw最新版6.0 ultra可以输入2D结构，建立组合库和核磁的预测。Chem3D 为分子模拟分析和图形显示软件，可以进行力学、动力学及量子力学计算。ChemInfo和ChemFinder为化学信息库建立、管理和检索系统，可以查询化合物结构、亚结构、立体化学特性、分子式、物化性质、生物活性等性质。

ChemDraw模块——是世界上最受欢迎的化学结构绘图软件，是各论文期刊指定的格式。

Chem3D模块——提供工作站级的3D分子轮廓图及分子轨道特性分析，并和数种量子化学软件结合在一起。由于Chem3D提供完整的界面及功能，已成为分子仿真分析最佳的前端开发环境。

ChemPro模块——预测BP、MP、临界温度、临界气压、吉布斯自由能、logP、折射率、热结构等性质。

ChemFinder模块——化学信息搜寻整合系统，可以建立化学数据库、储存及搜索，或与ChemDraw、Chem3D联合使用，也可以使用现成的化学数据库。ChemFinder

是一个智能型的快速化学搜寻引擎，所提供的ChemInfo信息系统是目前世界上最丰富的数据库之一，包含ChemACX、ChemINDEX、ChemRXN、ChemMSDX，并不断有新的数据库加入。ChemFinder可以从本机或网上搜寻Word，Excel，Powerpoint，ChemDraw和ISIS格式的分子结构文件。还可以与微软的Excel结合，可连结的关连式数据库包括Oracle及Access，输入的格式包括ChemDraw、MDL ISIS SD及RD文件。

ChemOffice WebServer——化学网站服务器数据库管理系统您可将ChemDraw、Chem3D作品发表在网站上，使用者就可用ChemDraw Pro Plugin网页浏览工具，用www方式观看ChemDraw的图形，或用Chem3D Std插件中的网页浏览工具观看Chem3D的图形。WebServer还提供250,000种的化学品数据库，包含Sigma、Aldrich、Fisher、Acros等国外大公司。

HyperChem是目前微机版中计算和显示功能最强的软件之一，可进行分子力学、动力学、量子力学计算。最新6.03版增加了糖、聚合物及晶体的结构生成器，及构象搜寻功能，并能计算分子logP等QSAR性质。随软件还附赠ROV-RAY，可以调整分子图形显示时入射光的照射方向和强度。

要确定药效结构问题，首先在在分子构象的三维结构中，假定某个部分或几个部分是药效结构，然后检查这些分子的不同活性，相应的形状和不同的化学结构，来确定该类分子的药效结构，最后假定药效结构，验证假定的药效结构并使之更精确。

相关数据库

CNPD 中国天然产物数据库：创腾科技有限公司和中国科学院上海药物研究所联合开发的综合性天然产物数据库。这一数据库利用Symyx公司先进的ISIS化学信息管理系统进行数据管理，可以方便地利用ISIS/Base&Draw检索或连接其他分子模拟和分子设计软件系统.。CNPD数据库目前共收集了三十七个类别的57,000多个天然产物，其中70%的分子是类药性分子，相关的数据包括天然产物的CAS登录号，名称，分子式，分子量，熔点等理化性质，以及二维及三维分子结构，生物活性，自然来源和参考文献信息。对于原植物或同属中药，还收录了对应的中文名，拉丁文名，性味，归经及功能主治信息。CNPD可以帮助从事药物化学，植物化学，有机化学，医药，农药及生物化学等领域的研究人员系统的了解天然产物分离，提取和鉴定的研究方法；或者对天然产物的结构及生物活性信息进行定量或定性的分析研究，深入了解某类药物的结构与活性间的关系，为新药研究提供系统的和有价值的信息。由于天然产物的结构具有非常好的差异

性，因此数据库中的许多化合物还可以作为组合化学设计的起始结构。

蛋白质数据库：蛋白质数据库Protein Data Bank(PDB)是一个蛋白质、核酸等生物大分子的结构数据的数据库，专门收录蛋白质及核酸的三维结构资料。这些资料和数据一般是世界各地的结构生物学家经由X射线晶体学或NMR光谱学实验所得，并释放到公有领域供公众免费使用，并

由Worldwide Protein Data Bank监管。PDB可以经由网络免费访问，是结构生物学研究中的重要资源。为了确保PDB资料的完备与权威，各个主要的科学杂志、基金组织会要求科学家将自己的研究成果提交给PDB。在PDB的基础上，还发展出来若干依据不同原则对PDB结构数据进行分类的数据库，例如GO将PDB 中的数据按基因进行了分类。

虽然PDB的数据是由世界各地的科学家提交的，但每条提交的数据都会经过wwPDB工作人员的审核与注解，并检验数据是否合理。PDB及其提供的软件现在对公众免费开放。

TOPKA T数据库：TOPKA T的设计原理是：全面收集文献报道的各种结构的化合物的毒性数据，按照一定的处理方式输入该数据库。当要查某一化合物的毒性时，输入该化合物的结构，数据库可自动进行结构的比较，根据待查化合物与数据库中收集的化合物结构的相似程度来预测待查化合物的毒性。该数据库除了可预测整个分子的毒性外，还可以分别给出分子中的某一部件对毒性的贡献大小。其他的一些类似数据库，如MDL毒性数据库等。这类毒性数据库的优点是：不需耗费大量的动物、化合物、时间，就能较快地预测某化合物的毒性大小。这对于很难获得足够量的杂质的毒性测定，其优势就更为明显。

在过去的几十年，我国的新药研发主要以仿制为主，为我国的医药产业发展节省了大量研发费用，和缩短了很多研发时间。但是，随着我国的改革开放及经济发展，对药品知识产权保护的加强，特别是对一类新药的保护，仿制的方法是越来越行不通。一类新药产业象石油，化工，汽车和电信产业一样，是一个国家的龙头产业，占有相当重要经济地位；是国家强盛兴衰的综合实力标志之一。一类新药的研发还关系到国民用新药、用好药的健康大事。目前，我国一类新药研发投入远远低于国际水平，研发人才不能适应一类新药研发的要求。不能因为我国经济较薄弱，因一类新药的研发投入大风险高，因我们借助仿制还是有药可用，就可以放慢对一类新药的研发步骤。本文论述了一类新药研发的趋向、存在的主要问题，以及提出九项对策，目的是为了一类新药的研发得到应有重视，集中有限人力、物力和财力，在不远的将来，逐步缩短一类新药的

研发差距，使一类新药成为我国医药产业持续发展之源头，从而使我国整体医药产业接近或赶上世界医药先进水平。

近年来，随着计算机技术与生物信息技术的发展，计算机辅助药物设计己从原来的基础理论研究发展为一门新兴的实用性学科，成为加速新药研究与开发的必由之路。计算机辅助药物设计实际上是信息科学在药学领域的综合应用，通过生物信息数据库和化学信息进行药物设计是打破了传统药物开发周期长、效率低、耗资高的瓶颈，是提高我国医药开发水平的关键。目前，创制具有自主产权的新药已迫在眉睫，而我国目前新药设计水平落后，尤其是计算机辅助药物设计水平，由于硬件与软件的制约，与发达国家还有相当的距离。因此，本着从实际出发，利用现有条件为原则，讲授计算机辅助药物设计的原理、方法与应用为目地，力求培养高层次的药物研究开发人才，加速我国的新药创新具有重要意义。计算机辅助药物设计只是开发新药的一个重要环节，它还需要化学合成和药理、毒理测试等的密切配合。理想的开发新药之路应是“理论计算－药物设计－化学合成—药理测试”，四个环节缺一不可，一般还要经过多次循环过程，才能达到开发新药的目的。