新药非临床药效学研究与评价
[精选]新药的非临床安全性评价--资料
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新药的安全性及有效性
❖药理学研究
主要药效学 一般药理学 药代动力学
❖毒理学研究
2020/10/1
2
毒理学研究
急性毒性 长期毒性 局部特殊毒性 免疫毒性 遗传毒性 生殖毒性 致癌性 依赖性 复方制剂
2020/10/1
3
评价目的
1. 确定潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时 间、性质、程度及其可逆性
2020/10/1
11
目具 体 研 究 项
2020/10/1
血药浓度－时间曲线
➢ 药代动力学参数的估算（见后）
药物的吸收 药物的分布 药物的排泄
➢ 尿粪排泄 ➢ 胆汁排泄 ❖ 物料平衡（Mass Balance）
药物与血浆蛋白的结合 代谢转化试验 对药物代谢酶活性的影响
12
主要药代动力学参数
血药浓度－时间曲线下面积（AUC） 半衰期（t1/2） 吸收速率常数（Ka） 消除速率常数（Ke） 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax） 表观分布容积（Vd） 清除率（CL） 生物利用度（F）
光毒性（光刺激性） 光过敏性（光变态反应） ——Ⅳ型变态反应 溶血性
溶血及红细胞凝聚
– 免疫性溶血——Ⅱ型和 Ⅲ型过敏反应 非免疫性溶血
2020/10/1
23
刺激性
制剂 阴性对照 皮肤刺激性 注射给药部位刺激性 眼刺激性 其他途径给药部位刺激性
2020/10/1
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过敏性
注射给药
全身主动过敏试验（ASA） 皮肤被动过敏试验（PCA）
物进行试验 4. 通常没有免疫原性 5. 要求进行遗传毒性研究 6. 要求进行代谢研究 7. 要求进行两年的致癌性试验 8. 有仿制品
2024年非临床药效学评价市场分析现状
2024年非临床药效学评价市场分析现状引言随着世界人口的增长和老龄化趋势的加剧，全球医药行业正处于快速发展的时期。
在药物开发阶段，非临床药效学评价是一项关键的过程，用于评估新药在体内的有效性和安全性。
在这个日益竞争的市场中，非临床药效学评价的市场需求也在迅速增加。
本文将对非临床药效学评价市场现状进行分析。
市场规模和增长趋势根据市场研究数据和行业报告，预计在未来几年内，非临床药效学评价市场将保持快速增长。
这主要是由于以下几个方面的因素推动：1.新药数量的增加：全球各个国家都在大力推动新药的研发，以满足不同疾病的治疗需求。
这进一步增加了非临床药效学评价的需求量。
2.LED治疗的普及：光疗法被认为是一种非侵入性和有效的治疗方法，越来越多的企业正在投资研发光疗法相关的新药。
这将进一步推动非临床药效学评价市场的增长。
3.政府政策的支持：各国政府将药物研发列为重点领域，通过提供资金支持和减少监管限制等方式，鼓励企业进行非临床药效学评价。
这将促进市场的增长。
市场主要参与者非临床药效学评价市场中，存在着多个主要参与者。
这些参与者包括：1.CRO公司：CRO公司是非临床药效学评价市场的主要服务提供者之一。
这些公司提供非临床药效学评价所需的设备、技术和专业知识，帮助药物研发公司进行各项评价工作。
2.药物研发公司：药物研发公司是非临床药效学评价市场的需求方。
这些公司通过外包或自主进行非临床药效学评价，以评估新药的有效性和安全性。
3.学术研究机构：学术研究机构在非临床药效学评价领域中扮演着重要角色。
这些机构负责开展科学研究和技术创新，为市场提供新的评价方法和技术。
市场发展趋势除了市场规模的增长，非临床药效学评价市场还存在着一些发展趋势。
1.技术进步：随着科学技术的不断进步，非临床药效学评价的方法和技术也在不断发展和改进。
新兴技术，如体外器官模型和计算机模拟等，正在被广泛应用于药物评价中。
2.区域市场的差异：不同区域的非临床药效学评价市场存在差异。
2024年非临床药效学评价市场环境分析
2024年非临床药效学评价市场环境分析引言非临床药效学评价是新药开发过程中的重要环节，主要用于评估新药的毒理学特性、药代动力学、药效学等方面的信息，以保证新药的安全性和有效性。
市场环境是指对于非临床药效学评价市场相关的经济、政策、竞争、社会等因素的综合评估。
本文将对非临床药效学评价市场环境进行分析，以期提供有价值的信息和洞察。
经济因素非临床药效学评价市场的发展受到经济因素的影响。
经济状况的好坏、国内外经济政策的变化等因素都会对该市场产生影响。
例如，在经济增长的阶段，人们对于新药的需求可能会增加，从而促进非临床药效学评价市场的发展。
此外，医疗保健费用的增加也会对该市场产生积极影响，因为药物研发和评价是医疗保健体系的重要组成部分。
政策因素政策因素是非临床药效学评价市场环境中的重要影响因素之一。
各国针对药物研发和评价制定的政策法规将直接影响到该市场的发展。
政府对于该领域的投资力度、监管政策的严格性、知识产权保护等都会对非临床药效学评价市场产生重要影响。
此外，政策的稳定性和预见性也是影响该市场的关键因素。
竞争因素非临床药效学评价市场的竞争激烈程度对其发展具有重要影响。
有时候，竞争激烈可以促进市场创新和发展，但过度的竞争也可能导致市场的泡沫和不稳定性。
在非临床药效学评价市场中，各种药效学评价机构的竞争、技术创新和市场占有率的争夺都会对市场的发展产生影响。
社会因素社会因素也是非临床药效学评价市场环境中需要考虑的重要因素之一。
社会对于药物安全性和有效性的关注度不断提高，这对于非临床药效学评价市场的发展提出了更高的要求。
同时，公众对于药物研发和评价的可靠性、透明度的要求也在增加，这对于市场中各个参与方的行为和表现提出了更高的要求。
结论非临床药效学评价市场的发展受到多个因素的综合影响，其中经济因素、政策因素、竞争因素和社会因素是最重要的影响因素之一。
了解市场环境的分析有助于理解该市场的发展趋势和机会，为相关企业和机构提供有价值的决策依据。
浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路
浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路一、概述任何一个药品研发的课题组都会非常关注如何综合设计一个新药的非临床安全性研究计划，以便可以充分说明药品非临床安全性问题。
具体来讲就是进行哪些项目的研究、何时进行研究，如何进行合理设计，如何对试验结果进行评价，以及上述考虑的科学和管理背景如何。
为了回答这个问题，本文拟以“非临床安全性评价在新药研发中的地位→非临床安全性评价的一般要求→法规附件的要求→技术指导原则的价值→具体问题具体分析→总结和建议”这样一个层次来为众多从事药品研发的课题组提供策划药物非临床安全性研究和评价的基本思路。
二、创新药开发过程中非临床安全性研究的地位创新药的研发是一个耗资大、周期长、高风险性的系统工程，呈阶段性、各专业相互关联、相互推动的特点。
国外研究报告显示（1999年），100个进入临床研究的创新药，只有10～20个（10-20%）的成为药品获准上市，随后还有相当的比例从市场撤出，仅有很少几个获准上市的药品可获得经济利益以支持进一步的药物研究。
据估计，开发一个新化合物药品的费用在发达国家为6亿～12亿美元（近年又有明显的增加），从候选化合物的发现到上市的开发周期为6～12年。
非临床和临床安全性研究和评价是这一系统工程的主要内容，也是决定一个药物能否进入临床研究和批准上市、是否确能给患者带来利益的关键因素之一，也是新药的安全性问题是新药淘汰率很高的关键原因。
新药非临床安全性研究的最终目的就是为了降低临床研究安全性方面的风险性。
在创新药开发过程中，非临床安全性研究的地位和价值也就是通过支持临床研究这一最终目的来得以实现，具体包括下述三个方面：首先，非临床安全性研究在支持创新药的临床研究时并不是在进入临床研究（I期）前完成所有相关研究，而是分阶段来分别支持I、II、III期临床研究，并为如何进行临床研究提供重要参考，具体体现在临床研究方案中的给药剂量（尤其是I期临床研究的起始剂量）、安全性检查/监测指标和检测时机的确定，危险性的预测和救治措施的实施等方面。
新药研发中的非临床安全评价
供试品
DM1 DM1 DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1 T-DM1
Lab Testing Division
新药研发中的非临床安全评价
-生物制品的安全评价
潘磊 副主任，毒理部
Lab Testing Division
摘要
发展趋势和特点 IND项目内容 实验设计和注意要点
2
Lab Testing Division
趋势
Generate safety Data Guide Clinical Trials
至少3个供体（人或动物）的一套冰冻组织使用免疫组化技术进行抗体在组织中的结合实验。
结果分析
TCR实验数据可提供靶点分布信息以及非预期表位结合信息。 Genet对ic 比To动xic物o和log人体组织结合谱。
结合药理和毒理数据评估分析。
12
Lab Testing Division
免疫原性
组织交叉反应对于种属选择的意义 GenetCicFTDoAx：ico用lo于g单克隆抗体试验的相关动物,应能表达所预期的抗原表位并能证明其与人体组织具有类似的组 织交叉反应性，从而提高评价其与抗原决定族结合及其非预期组织交叉反应所致毒性的能力
ICH： Assessment of tissue cross reactivity in animal tissues is of limited value for species selection. However, in specific cases (i.e., where the approaches described above cannot be used to demonstrate a pharmacologically relevant species) tissue cross-reactivity (TCR) studies can be used to guide selection of toxicology species by comparison of tissue binding profiles in human and those animal tissues where target binding is expected.
新药研究过程中药效学评价
新药研究过程中药效学评价新药研究过程中，药效学评价是其中一个重要的环节。
药效学评价是指通过实验和观察，评估新药在生物体内的药物效应和药物反应，并推断其作用机制和潜力的过程。
药效学评价的目的是确定新药的疗效、副作用和安全性，为进一步的临床试验和药物研发提供重要依据。
以下将介绍药效学评价的步骤和方法。
首先，药效学评价需要确定合适的实验模型和动物。
根据新药的用途和疾病模型的特征，选择合适的实验动物进行研究。
例如，对于心血管疾病的研究，可以选择小鼠或大鼠作为动物模型，对于癌症的研究，可以选择小鼠或小鼠的肿瘤模型。
实验动物应该与人类有类似的生理和病理特征，以便更好地评估新药的疗效和安全性。
其次，药效学评价需要确定合适的药物给药途径和剂量。
不同的药物有不同的给药途径和剂量要求。
有些药物需要口服，有些则需要静脉注射或皮下注射。
给药途径的选择和剂量的确定应该根据药物的特性、预期的药效和安全性进行考虑。
合适的给药途径和剂量能够确保药物的有效性和安全性，同时减少动物模型的损伤。
然后，药效学评价需要进行药物效应的测定和观察。
药物效应的测定和观察应该包括目标生物体的生理和生化变化。
例如，对于抗癌药物的研究，可以观察肿瘤大小的变化、肿瘤标志物的变化和生存率的改变等指标。
同时，还可以检测药物对正常组织的影响，例如心脏、肝脏、肾脏等器官的功能变化。
药物效应的测定和观察需要对照组进行比较，以确保观察结果的可靠性和准确性。
最后，药效学评价需要进行数据分析和结果解释。
根据实验结果，对药物的疗效和安全性进行评估和解释。
数据分析的方法可以包括统计学分析、图表分析和生物信息学分析等。
同时，还可以结合前期的药代动力学、药物代谢动力学和药物药理学等研究结果，综合评估新药的作用机制和潜力。
总结起来，药效学评价是新药研究过程中不可或缺的一环。
通过实验和观察，评估新药在生物体内的药物效应和药物反应，并推断其作用机制和潜力。
药效学评价需要确定合适的实验模型和动物，选择合适的药物给药途径和剂量，进行药物效应的测定和观察，以及进行数据分析和结果解释。
药物非临床研究
药物非临床研究药物非临床研究是指在动物实验、细胞实验、体外靶点筛选等研究方法之外，对药物潜在的药理学、药代动力学、安全性以及药效学进行的一系列研究。
这些研究为药物的进一步研发和临床试验提供了重要的依据，有助于评估药物的有效性和安全性。
本文将介绍药物非临床研究的重要性、常用研究方法以及其在药物研发中的应用。
一、药物非临床研究的重要性药物的非临床研究是新药研发过程中不可或缺的一环。
首先，药物非临床研究可以评估药物潜在的药理学作用及机制，帮助研究人员了解药物在体内的作用途径和目标。
此外，药物非临床研究还可以评估药物的药代动力学特性，包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，从而为药物剂型的选择和给药方案的制定提供依据。
最重要的是，药物非临床研究对药物的安全性评价至关重要，可以揭示药物的毒理学特性和潜在的副作用，为进一步进行临床试验提供安全性保障。
二、药物非临床研究的常用方法1. 动物实验：动物实验是药物非临床研究中最常见的方法之一。
通过在动物模型中进行药物的给药和观察，可以评估药物的药效学、药代动力学和安全性，了解药物在不同动物体内的行为表现。
2. 细胞实验：细胞实验是研究药物与细胞相互作用的重要手段。
通过体外细胞培养，可以研究药物对细胞的毒性及作用机制，筛选药物的靶点和信号通路，辅助药物研发的进程。
3. 体外靶点筛选：体外靶点筛选是一种高通量筛选技术，可以在大规模的样本中寻找潜在的药物靶点。
通过对药物与蛋白质、受体等靶点的结合和激活情况进行定量分析，可以筛选出具有潜在疗效的化合物，为药物研发提供方向。
4. 其他辅助技术：除了上述常用方法外，药物非临床研究还可以借助计算机模拟、分子建模、高通量筛选等技术手段，进行快速和有效的实验设计和数据分析，提高研究效率和预测准确度。
三、药物非临床研究在药物研发中的应用药物非临床研究在药物研发中起着关键的作用。
首先，药物非临床研究可以为新药的靶点筛选和优选提供依据。
新药的非临床安全性评价
新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价是指在临床试验前对新药进行一系列的实验和评估，以验证其在体内体外的药物代谢、药动学、毒理学以及药效学等方面的特性和安全性。
这些评价主要包括体外实验、动物试验和研究人自愿参与的初步试验等。
下面将详细介绍新药的非临床安全性评价的内容和意义。
一、体外实验体外实验是在人体外部进行的药物评价实验，其目的是评估药物的药理学和药代动力学特性，包括药物在体外的稳定性、溶解度、吸收性、代谢稳定性以及药物与细胞或蛋白结合的能力等。
同时，体外实验还可以评估药物的亲水性、脂溶性和分布系数，以及药物与受体结合的亲和力等指标。
通过体外实验的结果，可以初步判断药物的可行性和安全性，为后续的动物试验提供参考依据。
二、动物试验动物试验是对新药进行非临床安全性评价的重要环节。
常用的实验动物包括小鼠、大鼠、猴子等。
动物试验主要包括急性毒性试验、慢性毒性试验、生殖毒性试验、致突变性试验等。
1.急性毒性试验急性毒性试验主要用于评估药物的一次性剂量对动物的中毒程度。
通过给实验动物以高剂量的药物进行短期观察，以评估药物对生物系统的毒性程度。
常用的指标包括动物的致死剂量（LD50）和半致死剂量（LD50/2）等。
2.慢性毒性试验慢性毒性试验主要用于评估长期使用药物对动物体内器官和系统的慢性毒性作用。
通过给实验动物长期和连续地服用药物，观察其对动物的影响。
常用的观察指标包括动物的体重变化、血液生化指标、器官病理学变化等。
3.生殖毒性试验生殖毒性试验主要用于评估药物对动物繁殖功能和胚胎发育的影响。
通过给雌性动物和雄性动物进行交配和交配后的胚胎发育观察，以确定药物对动物生殖系统和胚胎发育的毒性作用。
4.致突变性试验致突变性试验主要用于评估药物对生物基因的损害作用。
通过给细菌或哺乳动物进行基因突变试验，评估药物是否对基因产生突变效应。
常用的试验包括细菌试验系统、哺乳动物试验系统和细胞培养试验系统等。
三、研究人自愿参与的初步试验研究人自愿参与的初步试验是在新药进入临床试验前的最后一步非临床安全性评价。
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一、非临床药效学研究概述
实验模型： 体内试验（整体动物模型） 考察指标： •主要药效学指标：抑瘤率、心肌梗死面积、半数有 效量 •次要药效学指标：抗心肌缺血药物的血清酶学指标 •说明作用特点的指标：抗糖尿病药物的血脂水平、 抗心肌缺血药物的血凝和血小板功能指标 •提示作用机制的指标：抗肝纤维化药物的血清转化 生长因子-β水平、药物靶分子表达水平或功能状态
一、非临床药效学研究概述
新药非临床药效学研究——主要药效学试验： 研究与新药防治作用有关的药理效应，是新药
非临床评价的主要内容之一。 目的：确定受试药物有无疗效
阐明受试药物的作用特点 支持拟定适应症 揭示可能的作用机制
发现可能对疾病有效的药物。
一、非临床药效学研究概述
研究方式：体外试验（分子、细胞、病原体…） 体内试验（相关动物疾病模型）
二、抗感染药物的药效学研究
（一）抗菌药物 1、作用机制：针对作用机制设计研究项目和内容 •抗叶酸代谢：甲氧苄啶（二氢叶酸还原酶抑制剂） •抑制细菌细胞壁合成：青霉素、头孢菌素 •影响胞浆膜通透性：多粘菌素、制霉菌素、两性霉 素 •抑制蛋白质合成：氯霉素、林可霉素、大环内酯类、 链霉素 •抑制核酸代谢：喹诺酮类、利福平
例：耐甲氧西林金葡菌的敏感与耐药标准（CLSI2010）
细菌 MRSA
抗菌药物
万古霉素 替考拉宁 利奈唑胺 苯唑西林 阿莫西林/克拉维酸 头孢曲松 莫西沙星
0.125-8 0.5-4
0.25->256
二、抗感染药物的药效学研究
抗菌活性判断标准： 按美国临床与实验室标准研究所（ CLSI，Clinical and Laboratory Standards Institute） 推荐标准 判断敏感与耐药 CLSI未推荐的，可参考同类药物标准 创新药应进行敏感与耐药折点的研究
二、抗感染药物的药效学研究
（一）抗菌药物 2、体外试验 2.1 体外抑菌试验——抗菌谱和抗菌活性测定 方法：肉汤稀释法、琼脂稀释法 菌株：国内近期(2年)临床分离致病菌、标准质控菌 评价指标：最低抑菌浓度（MIC，minimal inhibitory concentration）：抑制细菌生长的最低浓度
一、非临床药效学研究概述
实验模型： 体内试验（整体动物模型） 对照组的设置： •阳性药物对照：已上市/公认最有效/机制相同或相似 •溶媒对照 •模型对照 •正常动物对照
一、非临床药效学研究概述
体外研究、体内研究、机制研究的关系： 试验设计上——相互提示 试验结果上——相互印证
根据品种和适应症的具体特点和研究进展，各有侧重。 综合评价药物的有效性，共同支持临床拟定适应症。
动脉条试验 体外抗菌试验
……
一、非临床药效学研究概述
实验模型： 体内试验（整体动物模型） 模型选择——考虑与临床的相关性：
敏感动物 发病机制 致伤因素 损伤程度 其他考虑：模型的可获得性、成熟度及公认性
一、非临床药效学研究概述
实验模型： 体内试验（整体动物模型） 剂量设置： 可参考：体外试验结果
新药非临床药效学研究与评价
申明
本报告所涉及观点仅代表讲者个人， 不代表SFDA或CDE。
主要内容
一、非临床药效学研究概述 二、抗感染药物的药效学研究 三、抗银屑病药物的药效学研究 四、抗肿瘤药物的药效学研究 五、急性缺血性脑卒中药物的药效学研究 六、抗高血压药物的药效学研究 七、几种特殊情况下的药效学研究 八、结语
如：抗HIV药物 抗肿瘤药物 抗银屑病药物
一、非临床药效学研究概述
药效学研究与其他研究的关系： ——药效学研究与药代动力学研究
•了解药物体内浓度变化与药效的关系（PK/PD） •了解药效种属差异在药代方面的原因（相关动物） •了解药物分布与药效的关系（适应症） •了解不同剂型与药效的关系（缓控释、脂质体、微球） •了解不同给药途径与药效的关系（给药途径选择）
——MIC50、MIC90、MIC范围 对照药：已上市同类药物、临床常用的其它抗菌药
例：XX培南对临床分离革兰阳性需氧菌的抗菌活性
菌种（菌株数）
抗菌药物
甲氧西林敏感金 黄色葡萄球菌 （45）
XX培南 美罗培南 亚胺培南
厄他培南
头孢他啶
头孢吡肟
头孢哌酮/舒巴坦
哌拉西林/他唑巴坦
左氧氟沙星 阿米卡星 阿奇霉素
• 受试物在模型中表现出的药效作用能与其临 床的治疗作用相关联。
• 模型应该有选择性，即受试物在模型中的治 疗指征与对其它指征的作用有明显区别，阳 性数据可以反映其对病人的治疗作用。
一、非临床药效学研究概述
实验模型： 体外试验：考察药物对细胞、组织、病原体等的直 接作用，为体内试验方案的设计提供依据。 如：细胞集落形成试验
主要研究内容： •在不同系统/模型上的有效性 •有效剂量范围 •最佳给药周期 •起效时间和疗效维持时间 •与阳性药物比较的作用特点 •作用机制探索
一、非临床药效学研究概述
实验模型（体外、体内）： 药效学模型应能够表现出所预测的治疗指征，
与人类疾病的治疗作用有相关性。
药效学模型需符合以下基本要求：
• 模型对标准药物有敏感的剂量依赖性特征。
一、非临床药效学研究概述
药效学研究与其他研究的关系： ——药效学研究与毒理研究
•试验设计上互相参考:动物种属、剂量、观察指标… •提供治疗窗或安全范围 •评价新药在同类药中的地位 •预测临床价值及开发前景
一、非临床药效学研究概述
药效学研究与其他研究的关系： ——药效学研究与临床研究
•预测临床治疗价值和开发前景 •提示临床试验拟定适应症范围 •提示可能的患者人群 •估算临床试验剂量 •预计临床试验给药时间/间隔
MIC50 0.062 0.125 0.016 0.125
4 2 2
1
0.25 1 ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ4
MIC（mg/L）
MIC90 0.125 0.125 0.031 0.25
16 2 2
MIC范围 0.062-0.5 0.062-1 0.016-0.125 0.125-2
4-16 1-4 1-8
1
0.25-2
8 2 >256