治疗药物监测TDM在临床用药方面的应用(2006)
绝对生物利用度 = ————————— × 100 % AUC0-∞（I. V.）
2、相对生物利用度（Bioequivalence）: AUC0-∞（样）
相对生物利用度 = ———————— × 100 % AUC0-∞（标）
6．表现分布容积（Apparent volumn of distribution, Vd）
4．胃肠道疾病影响药物的吸收， 肝脏疾病影响药物的代谢，肾脏 疾病影响药物的排泄，在上述病 理状态下要监测血药浓度。
5．病人接受多种药物治疗而有中 毒危险时，要监测血药浓度。
6．一些药物的毒、副作用表现和 某些疾病本身的症状相似，如地 高辛。
列入治疗药物监测药物的一般原则
7.长期用药的患者，依从性差；或者长期使 用某些药物后产生耐药性；或诱导和抑制肝 药酶的活性而引起药效降低和升高，以及原 因不明的药效变化时，可考虑监测血药浓度。
• 半衰期是判断药物在体内残留 量的重要药动学参数。当体内 药物经过3.32个、6.64个、9.96 个生物半衰期时，药物在体内 消除分别为总量的90%、99% 和99.9%。
8．稳态血药浓度（Steady-state plasma-concentration, Css）
• 当药物的吸收速率与消除速率达到 平衡时，血药浓度可维持在一定水 平内上下波动，该波动范围定义为 稳态血药浓度。
•血药浓度由上述各主要药动学参数 决定, 凡影响药动学参数时, 必将影 响血药浓度
三 影响体液药物浓度的因 素及与治疗药物监测的关系
（一）. 血药浓度与药理作用强度： R + D ==== RD ------- E
1．RD量越多，药物作用越强。 2．影响RD形成的因素：⑴ 药物在受体周围的浓度；
⑵ 单位容积内受体的数量； ⑶ 受体与药物间的亲和性。 3．受体周围药物的浓度取决于血药浓度： ⑴ 血药浓度 → 药理作用强度相关； ⑵ 血药浓度-时间曲线 → 药物在体内的作用规律。
• 有一个稳态峰值血药浓度（Css, max） 和谷值血药浓度（Css, min）。
• 稳态血药浓度常用于判断治疗药物 监测时的采血样时间以及毒副反应 和疗效。
静脉和口服多剂量给药 达到稳态血药浓度的药-时曲线
C C
t/h
t/h
（二）决定血药浓度的药动学参数
1.吸收速率常数 Ka 的改变, 可以引起血 药浓度改变: Ka 增大, 血药浓度峰值也 增大, 而峰时却缩短; 反之依然.
1．药-时曲线（Drug Concentration-Time Curve） 以时间为横坐标，以药物的一 些特征数量（如体内药量、血 药浓度、尿药排泄速度、累计 尿药量等）为纵坐标绘制的曲 线，称为药-时曲线。
口服给药后的血浆药-时曲线
2．药-时曲线下面积（Area under concentration-time curve, AUC）
• 代表单次给药后机体对药物 的吸收总量，反映药物的吸 收程度。
• 一般通过统计矩积分法或药 代动力学参数公式法求算药时曲线下面积。
3．峰值血药浓度（Maxium of drug concentration, Cmax）
• 血管外给药后血浆最高药 物浓度。
• Cmax常用于阐述血药浓 度水平与毒性反应之间的 关系。
灵敏度提高 定性与定量
• 70年代中期 （酶免与放免法）
简单快速 自动化分析
• 80年代 （高效液相色谱法）
取代一般GC法
（毛细管GC，GC-MS） 特异性 灵敏度
（荧光偏振免疫，FPIA） “立等可取”的检验项目
2.药代动力学是开展治疗药物监测的理论基础
• 血药浓度随着药物的吸收、分布、 代 谢和排泄的变化而变化，而治疗药物监 测只能通过有限次数的特定时间的血药 浓度测定实施，必需依靠临床药动学；
3.病理因素
• 胃肠道疾病影响药物的吸收； • 肝脏疾患影响药物的代谢； • 肾脏疾患影响药物的排泄； • 此外，心功能不全，甲状腺疾病
都可能影响肌体对药物的处置。
4.遗传因素
1）不同种族或同种族不同个体之间体 内药物代谢酶活性存在先天差异， 影响代谢药物的能力，从而影响血 药浓度和临床疗效，代谢快者称为 快 代 谢 型 ( extensive metabolizer, EM )， 代 谢 慢 者 称 为 慢 代 谢 型 ( poor metabolizer, PM )，即呈现 代谢的多态性.
治疗药物监测 ( TDM ) 在临床用药方面的应用
四川大学华西医院实验医学科 临床药理研究室
梁茂植
2006年6月
内容提要
一 治疗药物监测的任务,对象和特点 二 临床药代动力学与治疗药物监测的关系 三 影响体液药物浓度的因素及与治疗药物
监测的关系 四 血药浓度测定种类 五 血药浓度的临床应用 六 治疗药物监测与临床给药方案个体化 七 治疗药物监测的应用
2）血药浓度低但尿药（或代谢物）浓 度高；
3）血液和尿液中药物浓度都低；
4）血液和尿液中未检出被监测药物。
（四） 治疗药物监测的特点
1. 血药浓度用于调整剂量, 实现个 体化给药方案;
2. 只测一次血药浓度,不测药物经 时变化浓度;
3. 测定方法要求快速，简便, 准确.
二 临床药代动力学 与治疗药物监测的关系
4．达峰浓度的时间（Time for maxium of
drug concentration, Tmax） • 血管外给药时，达到最大
血药浓度时的时间。
• Tmax常用于判断血管外 给药后机体对药物吸收的 快慢。
5．生物利用度（Bioavailability）
• 是药物吸收速度与程度的一种量度。 • 不同的药物制剂或相同的药物制剂即
2.吸收分数 F 的改变也影响血药浓度: 血 药浓度随着 F 的增加而升高. F 值与药物 剂型及其质量有关, 口服时与饮食、服 药时间有关.
决定血药浓度的药动学参数
3.血药浓度将随消除速率常数 K 的增大而下降， K 的减小而生高。多剂量服药达稳态浓度时, K 值减小, 稳态浓度的波动范围就越小。 4.表观分布容积 V 对血药浓度的影响是反比关 系: V 增大, 血药浓度下降; V 减小, 血药浓度生 高。 5它.消与除消半除衰速期率常t1/数2 是有影关响: t血1/2药= 0浓.6度93的/ K重.要参数,
• 表现分布容积是t 时体内药 物总量与血药浓度的比值 Vd= Dt ，意为体内药物按 血浆中Ct同样浓度分布时所需 的体液总容积，并不代表具 体的生理空间。
• Vd用于推测药物在体液中 分布的广泛程度和组织对药 物的摄取量。
7．半衰期（Half-life, t1/2）
• 药t半1/2所物β）需的是的消指时除药间半物，衰在或体期者内（血消药t1/2除浓ke 一或度 降低一半所需的时间。
• 群体药代动力学参数与合理的个体化给 药方案密切相关；
3.临床医学在开展治疗药物监测工作 中应起主导作用
• 临床药代动力学与血药浓度监测虽然 是TDM的两个重要组成部分，但不能 孤立于通过经验丰富的临床医师实施 的临床实践 ；
• 临床医师必须具备临床药代动力学和 药效学的知识，才能比较娴熟地将治 疗药物监测结果应用于临床实践。
（二）治疗药物监测的三个方面
1．分析技术的发展是开展治疗药物 监测的先决条件：
TDM的创始人之一Dr.Pipp发明了分析体液中药物浓度的方法。”
• 50年代末 （比色法、分光光度法） 灵敏度低 特异性差
• 60年代末 （气相色谱法）
2）目前已发现体内代谢具多态性的主 要为乙酰化代谢和氧化代谢这两类 药物。
（二）药物体内过程及影响血药浓度 的因素
内因
生理 病理 遗传
外因
环境 药物 化学物质 时辰
D↑↓
药物剂型→吸收、分布、代谢 →血药浓度↑↓→受体→药理作用↑↓
↓
R（总数、亲和力）
排泄
A
B
C
D
• A 生物利用度（Bioavailability）:
主要研究生物体对药物的利用程度。
• B 药代动力学( Pharmacokinetics):
2）化学上等价并不等于生物学 上等价。
2.生理因素: 包括年龄,性别,妊娠等.
1）年龄：生理机能的发育，成熟，衰老对药物处 置的影响。
2）性别： 男性对药物的清除比女性要快。
3）妊娠：孕期生理上的变化，将影响药代动力学 的各个环节。如，妊娠期间体内的雌激素和 黄体酮大量增加，黄体酮能诱导肝脏微粒体 混合功能氧化酶系统，使药酶增加；又如， 孕期肾脏血流量增加，肾小球滤过率增加 50%，主要经肾脏消除的药物被较快地清除。
主要研究药物体内过程对药理作用强度的 影响。
• C 治疗药物监测( Therapeutic Drug Monitoring, TDM):
主要研究血药浓度与临床疗效、 安全性的 关系。
• D 药效动力学( Pharmacodynamics):
主要研究受体对药理作用强度的影响。
1.生物利用度
1）剂型，理化性质，辅料，制 剂工艺都将影响生物利用度， 进而影响 F 及 K， 影响血 药浓度的变化。
• 将准确可靠的血药浓度监测结果，临 床药理学家的专业指导，基于患者的 生理、病理状况及个体对药物反应的 临床实践这三者有机地结合起来，治 疗药物监测才具有生命力。
(三)治疗药物监测的任务和对象
1．治疗药物监测的核 心是给药方案个体 化：
1）药物代谢的种属差异； 2）药物代谢的个体差异：
性别、年龄、生理、 病理、遗传、环境； 3）药物代谢的种属差异和 个体差异决定给药方案 必须个体化；
使所含主药的量相等，也并不能保证 机体对该药的吸收速率和吸收量相等， 因而造成治疗效果的差异。 • 通过比较两种制剂的药-时曲线（即 生物利用度），并对其AUC、Cmax 和Tmax进行统计学分析，判断两种 制剂被机体利用是否生物等效。
2、相对生物利用度（Bioequivalence）: AUC0-∞（样）
相对生物利用度 = ———————— × 100 % AUC0-∞（标）
6．表现分布容积（Apparent volumn of distribution, Vd）
4．胃肠道疾病影响药物的吸收， 肝脏疾病影响药物的代谢，肾脏 疾病影响药物的排泄，在上述病 理状态下要监测血药浓度。
5．病人接受多种药物治疗而有中 毒危险时，要监测血药浓度。
6．一些药物的毒、副作用表现和 某些疾病本身的症状相似，如地 高辛。
列入治疗药物监测药物的一般原则
7.长期用药的患者，依从性差；或者长期使 用某些药物后产生耐药性；或诱导和抑制肝 药酶的活性而引起药效降低和升高，以及原 因不明的药效变化时，可考虑监测血药浓度。
• 半衰期是判断药物在体内残留 量的重要药动学参数。当体内 药物经过3.32个、6.64个、9.96 个生物半衰期时，药物在体内 消除分别为总量的90%、99% 和99.9%。
8．稳态血药浓度（Steady-state plasma-concentration, Css）
• 当药物的吸收速率与消除速率达到 平衡时，血药浓度可维持在一定水 平内上下波动，该波动范围定义为 稳态血药浓度。
•血药浓度由上述各主要药动学参数 决定, 凡影响药动学参数时, 必将影 响血药浓度
三 影响体液药物浓度的因 素及与治疗药物监测的关系
（一）. 血药浓度与药理作用强度： R + D ==== RD ------- E
1．RD量越多，药物作用越强。 2．影响RD形成的因素：⑴ 药物在受体周围的浓度；
⑵ 单位容积内受体的数量； ⑶ 受体与药物间的亲和性。 3．受体周围药物的浓度取决于血药浓度： ⑴ 血药浓度 → 药理作用强度相关； ⑵ 血药浓度-时间曲线 → 药物在体内的作用规律。
• 有一个稳态峰值血药浓度（Css, max） 和谷值血药浓度（Css, min）。
• 稳态血药浓度常用于判断治疗药物 监测时的采血样时间以及毒副反应 和疗效。
静脉和口服多剂量给药 达到稳态血药浓度的药-时曲线
C C
t/h
t/h
（二）决定血药浓度的药动学参数
1.吸收速率常数 Ka 的改变, 可以引起血 药浓度改变: Ka 增大, 血药浓度峰值也 增大, 而峰时却缩短; 反之依然.
1．药-时曲线（Drug Concentration-Time Curve） 以时间为横坐标，以药物的一 些特征数量（如体内药量、血 药浓度、尿药排泄速度、累计 尿药量等）为纵坐标绘制的曲 线，称为药-时曲线。
口服给药后的血浆药-时曲线
2．药-时曲线下面积（Area under concentration-time curve, AUC）
• 代表单次给药后机体对药物 的吸收总量，反映药物的吸 收程度。
• 一般通过统计矩积分法或药 代动力学参数公式法求算药时曲线下面积。
3．峰值血药浓度（Maxium of drug concentration, Cmax）
• 血管外给药后血浆最高药 物浓度。
• Cmax常用于阐述血药浓 度水平与毒性反应之间的 关系。
灵敏度提高 定性与定量
• 70年代中期 （酶免与放免法）
简单快速 自动化分析
• 80年代 （高效液相色谱法）
取代一般GC法
（毛细管GC，GC-MS） 特异性 灵敏度
（荧光偏振免疫，FPIA） “立等可取”的检验项目
2.药代动力学是开展治疗药物监测的理论基础
• 血药浓度随着药物的吸收、分布、 代 谢和排泄的变化而变化，而治疗药物监 测只能通过有限次数的特定时间的血药 浓度测定实施，必需依靠临床药动学；
3.病理因素
• 胃肠道疾病影响药物的吸收； • 肝脏疾患影响药物的代谢； • 肾脏疾患影响药物的排泄； • 此外，心功能不全，甲状腺疾病
都可能影响肌体对药物的处置。
4.遗传因素
1）不同种族或同种族不同个体之间体 内药物代谢酶活性存在先天差异， 影响代谢药物的能力，从而影响血 药浓度和临床疗效，代谢快者称为 快 代 谢 型 ( extensive metabolizer, EM )， 代 谢 慢 者 称 为 慢 代 谢 型 ( poor metabolizer, PM )，即呈现 代谢的多态性.
治疗药物监测 ( TDM ) 在临床用药方面的应用
四川大学华西医院实验医学科 临床药理研究室
梁茂植
2006年6月
内容提要
一 治疗药物监测的任务,对象和特点 二 临床药代动力学与治疗药物监测的关系 三 影响体液药物浓度的因素及与治疗药物
监测的关系 四 血药浓度测定种类 五 血药浓度的临床应用 六 治疗药物监测与临床给药方案个体化 七 治疗药物监测的应用
2）血药浓度低但尿药（或代谢物）浓 度高；
3）血液和尿液中药物浓度都低；
4）血液和尿液中未检出被监测药物。
（四） 治疗药物监测的特点
1. 血药浓度用于调整剂量, 实现个 体化给药方案;
2. 只测一次血药浓度,不测药物经 时变化浓度;
3. 测定方法要求快速，简便, 准确.
二 临床药代动力学 与治疗药物监测的关系
4．达峰浓度的时间（Time for maxium of
drug concentration, Tmax） • 血管外给药时，达到最大
血药浓度时的时间。
• Tmax常用于判断血管外 给药后机体对药物吸收的 快慢。
5．生物利用度（Bioavailability）
• 是药物吸收速度与程度的一种量度。 • 不同的药物制剂或相同的药物制剂即
2.吸收分数 F 的改变也影响血药浓度: 血 药浓度随着 F 的增加而升高. F 值与药物 剂型及其质量有关, 口服时与饮食、服 药时间有关.
决定血药浓度的药动学参数
3.血药浓度将随消除速率常数 K 的增大而下降， K 的减小而生高。多剂量服药达稳态浓度时, K 值减小, 稳态浓度的波动范围就越小。 4.表观分布容积 V 对血药浓度的影响是反比关 系: V 增大, 血药浓度下降; V 减小, 血药浓度生 高。 5它.消与除消半除衰速期率常t1/数2 是有影关响: t血1/2药= 0浓.6度93的/ K重.要参数,
• 表现分布容积是t 时体内药 物总量与血药浓度的比值 Vd= Dt ，意为体内药物按 血浆中Ct同样浓度分布时所需 的体液总容积，并不代表具 体的生理空间。
• Vd用于推测药物在体液中 分布的广泛程度和组织对药 物的摄取量。
7．半衰期（Half-life, t1/2）
• 药t半1/2所物β）需的是的消指时除药间半物，衰在或体期者内（血消药t1/2除浓ke 一或度 降低一半所需的时间。
• 群体药代动力学参数与合理的个体化给 药方案密切相关；
3.临床医学在开展治疗药物监测工作 中应起主导作用
• 临床药代动力学与血药浓度监测虽然 是TDM的两个重要组成部分，但不能 孤立于通过经验丰富的临床医师实施 的临床实践 ；
• 临床医师必须具备临床药代动力学和 药效学的知识，才能比较娴熟地将治 疗药物监测结果应用于临床实践。
（二）治疗药物监测的三个方面
1．分析技术的发展是开展治疗药物 监测的先决条件：
TDM的创始人之一Dr.Pipp发明了分析体液中药物浓度的方法。”
• 50年代末 （比色法、分光光度法） 灵敏度低 特异性差
• 60年代末 （气相色谱法）
2）目前已发现体内代谢具多态性的主 要为乙酰化代谢和氧化代谢这两类 药物。
（二）药物体内过程及影响血药浓度 的因素
内因
生理 病理 遗传
外因
环境 药物 化学物质 时辰
D↑↓
药物剂型→吸收、分布、代谢 →血药浓度↑↓→受体→药理作用↑↓
↓
R（总数、亲和力）
排泄
A
B
C
D
• A 生物利用度（Bioavailability）:
主要研究生物体对药物的利用程度。
• B 药代动力学( Pharmacokinetics):
2）化学上等价并不等于生物学 上等价。
2.生理因素: 包括年龄,性别,妊娠等.
1）年龄：生理机能的发育，成熟，衰老对药物处 置的影响。
2）性别： 男性对药物的清除比女性要快。
3）妊娠：孕期生理上的变化，将影响药代动力学 的各个环节。如，妊娠期间体内的雌激素和 黄体酮大量增加，黄体酮能诱导肝脏微粒体 混合功能氧化酶系统，使药酶增加；又如， 孕期肾脏血流量增加，肾小球滤过率增加 50%，主要经肾脏消除的药物被较快地清除。
主要研究药物体内过程对药理作用强度的 影响。
• C 治疗药物监测( Therapeutic Drug Monitoring, TDM):
主要研究血药浓度与临床疗效、 安全性的 关系。
• D 药效动力学( Pharmacodynamics):
主要研究受体对药理作用强度的影响。
1.生物利用度
1）剂型，理化性质，辅料，制 剂工艺都将影响生物利用度， 进而影响 F 及 K， 影响血 药浓度的变化。
• 将准确可靠的血药浓度监测结果，临 床药理学家的专业指导，基于患者的 生理、病理状况及个体对药物反应的 临床实践这三者有机地结合起来，治 疗药物监测才具有生命力。
(三)治疗药物监测的任务和对象
1．治疗药物监测的核 心是给药方案个体 化：
1）药物代谢的种属差异； 2）药物代谢的个体差异：
性别、年龄、生理、 病理、遗传、环境； 3）药物代谢的种属差异和 个体差异决定给药方案 必须个体化；
使所含主药的量相等，也并不能保证 机体对该药的吸收速率和吸收量相等， 因而造成治疗效果的差异。 • 通过比较两种制剂的药-时曲线（即 生物利用度），并对其AUC、Cmax 和Tmax进行统计学分析，判断两种 制剂被机体利用是否生物等效。
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抗真菌类药物TDM及临床应用
抗真菌类药物TDM及临床应用一、引言抗真菌类药物是临床治疗各种真菌感染的关键工具。
然而，由于真菌感染的复杂性和抗药性不断增加，如何合理使用抗真菌类药物已成为临床的焦点。
治疗药物监测（TDM）作为一种基于药物浓度和个体化治疗的方法，为抗真菌类药物的合理应用提供了新的解决思路。
本文将探讨抗真菌类药物TDM的实践应用及其对临床的影响。
二、抗真菌类药物TDM抗真菌类药物TDM是指通过监测血液或其他体液中的药物浓度，以评估药物的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学参数，从而指导临床用药。
这种监测方法有助于确保药物在体内达到有效的浓度，避免因药物浓度过低而无法控制感染，或因药物浓度过高而引发不良反应。
三、抗真菌类药物TDM的临床应用1、优化给药方案：通过TDM，医生可以根据个体患者的药代动力学参数，优化给药方案，确保药物在体内达到最佳浓度，提高疗效的同时减少不良反应。
2、评估疗效：TDM可以帮助医生评估抗真菌类药物的治疗效果，如果药物浓度未达到预期，可能提示感染未得到有效控制，需要调整治疗方案。
3、预防药物毒性：高浓度的抗真菌类药物可能导致严重的副作用，TDM可以帮助医生及时发现并调整药物剂量，以防止药物毒性。
4、监测患者依从性：如果患者的药物浓度低于预期，可能提示患者依从性差，医生可以通过TDM及时发现并纠正这一问题。
四、结论抗真菌类药物TDM作为一种基于药代动力学的个体化治疗策略，对于提高抗真菌类药物的治疗效果、预防药物毒性以及监测患者依从性具有重要意义。
然而，目前TDM的应用仍面临一些挑战，如设备成本高昂、测试方法复杂等。
随着科技的发展和临床实践的深入，我们期待TDM技术在未来能够更加普及和便捷，为抗真菌类药物治疗提供更多帮助。
五、未来展望随着科技的发展和药代动力学研究的深入，我们期待有更精确、更快速的TDM方法出现。
同时，我们也期望对抗真菌类药物的疗效和毒性有更深入的了解，以便更好地利用TDM指导临床用药。
临床药理研究所治疗药物监测与临床用药培训讲稿课件
制剂因素药物的相互作用
影响血药浓度的因素
1. 药物因素2. 机体因素
12
小儿与成人药物半衰期(h)的比较
药物
婴儿
儿童
成人
庆大霉素 3~6 1~3 1~2.5
地高辛
35~88
/
30~60
茶碱
23~36
2.3~4.5
4.1~7.0
扑热息痛
TDM的分析方法简介
34
分析药物浓度方法：
35
样本采集方法:
36
1. 原形药物2. 游离药物3. 活性代谢物4. 对映体5. 作用部位药物浓度
测定什么(内容)
37
用药剂量的调整方法稳态一点法连续给药，血药浓度达稳态时，测定一次血药浓度 (峰时、谷时均可)
D1-所求剂量， D2-预试量； 1-预期血浓， 2-实测血浓
Eur J Clin Pharmcol 2006; 60(2):107
bP>0.05, cP<0.001 vs the EMs group
18
1. 药物安全范围大，不必剂量个体化，如青霉 素类抗生素；2. 药物效应强度在临床上能定量者，可以药效 作为剂量个体化标准，如降压药、降血糖药；3. 血药浓度与药理效应无相关性，如细胞毒类 抗癌药；
3
1. 临床合理用药2. 控制药品质量3. 新药研制，老药改进4. 提供法律依据
TDM的意义
4
吸收的完全程度表观分布容积身材与体质药物在体内的分布与无活性部位结合清除速率(代谢、排泄)
药物剂量、血浓度和药理效应强度的关系
功能状态 病理干扰 产生耐受性 合并用药
作用部位药物浓度
药物效应强度
结 果 解 释
27
影响血药浓度的因素
1. 药物因素2. 机体因素
12
小儿与成人药物半衰期(h)的比较
药物
婴儿
儿童
成人
庆大霉素 3~6 1~3 1~2.5
地高辛
35~88
/
30~60
茶碱
23~36
2.3~4.5
4.1~7.0
扑热息痛
TDM的分析方法简介
34
分析药物浓度方法：
35
样本采集方法:
36
1. 原形药物2. 游离药物3. 活性代谢物4. 对映体5. 作用部位药物浓度
测定什么(内容)
37
用药剂量的调整方法稳态一点法连续给药，血药浓度达稳态时，测定一次血药浓度 (峰时、谷时均可)
D1-所求剂量， D2-预试量； 1-预期血浓， 2-实测血浓
Eur J Clin Pharmcol 2006; 60(2):107
bP>0.05, cP<0.001 vs the EMs group
18
1. 药物安全范围大，不必剂量个体化，如青霉 素类抗生素；2. 药物效应强度在临床上能定量者，可以药效 作为剂量个体化标准，如降压药、降血糖药；3. 血药浓度与药理效应无相关性，如细胞毒类 抗癌药；
3
1. 临床合理用药2. 控制药品质量3. 新药研制，老药改进4. 提供法律依据
TDM的意义
4
吸收的完全程度表观分布容积身材与体质药物在体内的分布与无活性部位结合清除速率(代谢、排泄)
药物剂量、血浓度和药理效应强度的关系
功能状态 病理干扰 产生耐受性 合并用药
作用部位药物浓度
药物效应强度
结 果 解 释
27
治疗药物监测定义(TDM)和给药方案
• 因此，血液中的药物浓度间接反映了药 物在受体部位的浓度。
• 药理作用与血药浓度相关性 强于与每日总剂量的相关性
治疗药物监测定义（TDM ）与给药方案
举例：
• 如保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别 为300mg／kg及10mg／kg，相差达几十倍， 但有效血浓度都在10—20μg／ml之间。 而剂量与血药浓度之间的相关较差。
异。下列问题是进年来有关TDM临床指征 的一般性原则，在决定TDM前应当明确。
治疗药物监测定义（TDM ）与给药方案
a. 病人是否使用了适用其病症的最佳药物？ b. 药效是否不易判断？ c. 血药浓度与药效间的关系是否适用于病
情？ d. 药物对于此类病症的有效范围是否很窄？
治疗药物监测定义（TDM ）与给药方案
治疗药物监测定义（TDM ）与给药方案
一些药物的安全有效血清药物浓度范围
名称 洋地黄毒甙
地高辛 苯妥英钠 扑米酮 苯巴比妥 酰胺咪嗪 乙琥胺 利多卡因 去甲替林 茶碱 甲苯磺丁脲
浓度范围
名称
14～30μg/L
普鲁卡因胺
0.9～2μg/L
普萘洛尔
10～20mg/L
安定
10～20mg/L
格鲁米特
10～20mg/L
氨茶碱
丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等
碳酸锂
环孢素A
氨基甙类、万古霉素、氯霉素等
甲治氨疗蝶药物呤监、测环定义磷（酰TD胺M、阿霉素等
）与给药方案
（二） 决定是否进行TDM的原则
• 并不是所有的情况下都要进行TDM的。 • 即使那些需要TDM的药物也没有必要进行
常规监测。 • TDM有其临床指征的，具体的指征因药而
• 怀疑中毒或急救时，随时采血。
• 药理作用与血药浓度相关性 强于与每日总剂量的相关性
治疗药物监测定义（TDM ）与给药方案
举例：
• 如保泰松的抗炎有效剂量在兔与人分别 为300mg／kg及10mg／kg，相差达几十倍， 但有效血浓度都在10—20μg／ml之间。 而剂量与血药浓度之间的相关较差。
异。下列问题是进年来有关TDM临床指征 的一般性原则，在决定TDM前应当明确。
治疗药物监测定义（TDM ）与给药方案
a. 病人是否使用了适用其病症的最佳药物？ b. 药效是否不易判断？ c. 血药浓度与药效间的关系是否适用于病
情？ d. 药物对于此类病症的有效范围是否很窄？
治疗药物监测定义（TDM ）与给药方案
治疗药物监测定义（TDM ）与给药方案
一些药物的安全有效血清药物浓度范围
名称 洋地黄毒甙
地高辛 苯妥英钠 扑米酮 苯巴比妥 酰胺咪嗪 乙琥胺 利多卡因 去甲替林 茶碱 甲苯磺丁脲
浓度范围
名称
14～30μg/L
普鲁卡因胺
0.9～2μg/L
普萘洛尔
10～20mg/L
安定
10～20mg/L
格鲁米特
10～20mg/L
氨茶碱
丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多虑平等
碳酸锂
环孢素A
氨基甙类、万古霉素、氯霉素等
甲治氨疗蝶药物呤监、测环定义磷（酰TD胺M、阿霉素等
）与给药方案
（二） 决定是否进行TDM的原则
• 并不是所有的情况下都要进行TDM的。 • 即使那些需要TDM的药物也没有必要进行
常规监测。 • TDM有其临床指征的，具体的指征因药而
• 怀疑中毒或急救时，随时采血。
临床医学检验：治疗药物浓度监测测试题
临床医学检验：治疗药物浓度监测测试题1、名词解释稳态血药浓度Css正确答案：指从体内消除的药量与进入体内的药量相等时的血药浓度。
2、判断题间隔用药时治疗药物监测的标本，采集时间一般选择在血药浓度达稳态浓度（江南博哥）后任一次用药后1个半寿期时。
()正确答案：错3、名词解释生物转化正确答案：指机体对药物进行的化学转化，主要是在肝细胞混合功能氧化酶(肝药酶)催化下进行。
4、问答题试述对TDM结果进行解释时应注意的问题。
正确答案：合理解释TDM结果应注意以下几点：(1)TDM就其本质来说，只是对药物体内过程即药动学的监测，其结果并不能反映药效学上的高敏性和耐受性，故解释结果时应结合临床表现综合分析，做出正确判断。
(2)不同检测方法有不同的血药浓度参考值，解释结果时必须使用同方法的有关参考值。
目前广泛应用的免疫学方法检测结果往往高于其他方法，尤应注意。
(3)现在临床TDM使用的方法，检测的都是包括游离的和与血浆蛋白结合的两部分药物的总浓度。
对高血浆蛋白结合率的药物，若存在血浆蛋白浓度改变、可产生血浆蛋白结合竞争的合并用药时，应考虑总浓度正常，而可发挥作用的游离药物浓度升高的可能。
(4)在TDM结果出现异常升高时，若排除了分析前和分析中的误差后，应考虑是否存在消除动力学模型转换或遗传性代谢缺陷。
5、单选人的总体液量约0.6L/kg体重，若某药的表观分布容积(Vd)=4L/kg体重，则提示()A．该药主要分布于血液中B．该药主要分布于细胞外C．该药主要分布于细胞内D．该药可能是弱酸性药物E．该药主要以分子态脂溶性存在正确答案：C6、多选下列有关房室模型的叙述，正确的是()A．房室模型为药物固有的药代动力学指标B．多数药物按单房室模型转运C．药代动力学房室是按药物转运速率以数学方法划分的概念D．用同一药物试验，在某些人呈二室模型，而在某些人可呈单室模型E．同一药物口服时呈二室模型而静脉注射则可呈单一房室模型正确答案：C, D, E7、单选药物通过毛细血管的吸收、分布和肾小球排泄时，主要的转运方式是()A．被动扩散B．主动转运C．易化扩散D．滤过E．胞饮正确答案：D8、配伍题口服药物通过胃肠道粘膜上皮细胞吸收的主要方式是()血管外注射给药时，药物通过毛细血管的吸收的主要方式是()A．主动转运B．滤过C．被动扩散D．易化扩散E．胞饮正确答案：C,B9、判断题口服给药是最常用的给药途径，适用于首过消除强的药物。
治疗药物监测
【TDM的意义】 的意义
药物作用浓度不足或过量， 药物作用浓度不足或过量，会导致药物治 疗无效或产生新的不良作用， 疗无效或产生新的不良作用，甚可导致药源性 疾病的产生，危及生命。 疾病的产生，危及生命。 据 WHO 统计资料 ： 因用药不当而致死者远 WHO统计资料 统计资料： 高于同期死于各种传染病的人数， 高于同期死于各种传染病的人数，且大多是剂 量不当所致。因此， 量不当所致。因此，如何根据每个病人的具体 情况，制定有效而安全的个体化药物治疗方案， 情况，制定有效而安全的个体化药物治疗方案 ， 一直是困扰临床医生的一个难题。 一直是困扰临床医生的一个难题。
的药物】 【常开展TDM的药物】
抗抑郁药：丙咪嗪、阿米替林、 6、抗抑郁药：丙咪嗪、阿米替林、去甲替林 抗躁狂症药： 7、抗躁狂症药：碳酸锂 8、解热镇痛药：阿司匹林、对乙酰氨基酚 解热镇痛药：阿司匹林、 抗生素：庆大霉素、链霉素、卡那霉素、 9、抗生素：庆大霉素、链霉素、卡那霉素、 丁胺卡那霉素、 丁胺卡那霉素、氯霉素等 10、抗恶性肿瘤药： 10、抗恶性肿瘤药：甲氯蝶呤 11、免疫抑制剂： 11、免疫抑制剂：环孢素
【治疗药物监测的监测指征 】 治疗药物监测的监测指征 治疗药物监测的
6．用于防治一些慢性疾病发作的药物（如 用于防治一些慢性疾病发作的药物（ 茶碱、抗癫痫药、抗心率失常药）， ），不容 茶碱、抗癫痫药、抗心率失常药），不容 易很快判断疗效， 易很快判断疗效，通过测定稳态血药浓度 可适当调整剂量。 可适当调整剂量。 治疗如果失败会带来严重后果。 7．治疗如果失败会带来严重后果。
【 TDM的常用标本 】
脑脊液： 4、脑脊液：直接测定脑脊液中的药物浓 可排除血度，可排除血-脑屏障对药物分布的影响 且脑脊液中蛋白质少， ，且脑脊液中蛋白质少，对作用于中枢神 经系统的药物更接近于靶位浓度。 经系统的药物更接近于靶位浓度。但取样 较难， 较难，而有关脑脊液中药物的药动学资料 少而不完全，故不易推广。 少而不完全，故不易推广。
治疗药物血药浓度监测与临床应用
TDM简介
传统的治疗方法是平均剂量给药，其结果是仅 一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期 的疗效，而有一些则出现毒性反应。显然，不同 的患者对剂量的需求是不同的。
TDM简介
这一不同源于下列多种因素: ①个体差异（年龄、性别、遗传学、身体状况
及疾病状况等）。 ②药物剂型、给药途径及生物利用度。 ③合并用药引起的药物相互作用等。
⑥ 怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症 状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨 别的。
TDM目的和意义
⑦ 合并用药产生相互作用而影响疗效的。 ⑧ 药代动力学的个体差异很大。 ⑨ 常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量
中毒，以及医疗事故提供法律依据。
TDM目的和意义
决定是否进行TDM的原则
病人是否使用了适用其病症的最佳药物？ 药效是否不易判断？ 血药浓度与药效间的关系是否适用于病情？ 药物对于此类病症的有效范围是否很窄？ 药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素而不可预测？ 疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于TDM？ 血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提供更多的信 息？
放置过程出现分解。 ③ 采血试管不可随意代用。
TDM的实施
Viva E系统外观
16
TDM的实施
Viva E系统的组成
反应杯转盘 试剂针
样本针
试剂转盘
17
PC 桌 移液器 样本转盘
TDM的实施
Viva E系统的纯水容器和废水处理
18
TDM项目
抗癫痫药物的检测： 卡马西平 丙戊酸钠 苯妥英钠 苯巴比妥
治疗药物血药浓度监测与临 床应用
主要内容
TDM简介
TDM目的和意义
TDM实施
6治疗药物监测TDM与给药方案
ClCr,m=[(140-A) × BW(kg)]/72 × Crs ClCr,f= ClCr,m × 0.9
ClCr,m和ClCr,f分别为男性和女性的肌酐清除率， A为年龄，BW为体重(kg)，Crs为血清肌酐值
肾衰时的消除速率常数可按下式修正： K’=K[(Cl’Cr/ ClCr-1) × Fu] K’和K为肾衰和正常情况下的药物消除速率常数 Cl’Cr 和ClCr为肾衰和正常情况下的肌酐清除率 Fu为药物由尿中排泄的分数
其中Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值， D为试验剂量，t为给药间隔时间。
根据K’调整DM
获得K’后，根据稳态一点法调整给药方案：给予剂量D0， 与消除相tx测得药物浓度Cx ，并计算Css,min,x： Css,min,x=(Cx*e-k’t/e-k’tx)/(1-e-k’t)
根据需要达到的Css，min调整剂量DM： DM=(Css，min /Css，min,X )*D0
何时需要TDM
处于某些疾病状态下服药（肝代谢茶碱、肾排 泄氨基糖苷，万古霉素等） 毒副作用表现与某些疾病症状相似（抗心律失 常药物，环孢素） 长期用药的患者，依从性差或耐药性 合并用药有相互作用时（利福平 酮康唑）
需进行TDM的药物
分 类 强心甙 药 地高辛、洋地黄毒甙
苯妥因钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、 丙戊酸钠、乙琥胺
名称 洋地黄毒甙 地高辛 苯妥英钠 扑米酮 苯巴比妥 酰胺咪嗪 乙琥胺 利多卡因 去甲替林 茶 碱 浓度范围 14～30μ g/L 0.9～2μ g/L 10～20mg/L 10～20mg/L 10～20mg/L 3～8mg/L 30～50mL/l 1.5～4mg/L 50～140μ g/L 10～20mg/L 53～96mg/L 名称 普鲁卡因胺 普萘洛尔 安 定 浓度范围 4～8mg/L 20～50μ g/L 0.5～2.5μ g/L 0.2mg/L 10mg/L 5mg/L 2～5mg/L 80～150mg/L 90～100mg/L 150～300mg/L 50～160μ g/L
抗真菌类药物tdm及临床应用
03
临床试验与疗效评 估
新型抗真菌药物在临床试验中显 示出较好的疗效，但仍需进一步 评估。
未来抗真菌药物的发展趋势
联合治疗
未来抗真菌药物的发展可 能会采用联合治疗策略， 以提高治疗效果并降低耐 药性的产生。
靶向治疗
针对真菌特定的生物学特 性或致病机制，开发靶向 药物是未来的一个重要方 向。
免疫治疗
两性霉素B和制霉菌素主要通过抑制 真菌核酸合成，干扰真菌的繁殖和生 长。
干扰真菌细胞膜功能
丙烯胺类抗真菌药物主要通过干扰细 胞膜的通透性，影响营养物质的吸收 和代谢产物的排出，导致真菌死亡。
抗真菌药物的研发历程
20世纪50年代
20世纪70年代
制霉菌素和两性霉素B的发现和应用，开启 了抗真菌药物研发的历程。
开展多中心、大样本的临床研究
通过多中心、大样本的临床研究，可以进一步评估抗真菌药物TDM的临床效果和经济效益，为TDM的推 广应用提供更为充分的证据支持。
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深部真菌感染
对于一些严重的深部真菌感染，如败血症、脑膜 炎等，需要使用强效的抗真菌药物进行治疗。
免疫缺陷患者的真菌感染
对于免疫缺陷或免疫抑制的患者，如艾滋病、器 官移植受者等，需要特别关注并采取积极的治疗 措施。
长期使用抗生素导致的真菌感染
长期使用抗生素的患者容易发生真菌感染，需要 密切监测并及时治疗。
唑类抗真菌药物的研发和应用，如氟康唑 、伊曲康唑等，为临床治疗深部和浅部真 菌感染提供了有效手段。
20世纪90年代
21世纪初
丙烯胺类抗真菌药物的研发和应用，如特 比萘芬，为治疗皮肤癣菌等浅部真菌感染 提供了新的选择。
嘧啶类抗真菌药物的研发和应用，如氟胞 嘧啶，进一步丰富了抗真菌药物的治疗手 段。
治疗药物监测TDM与给药方案
治疗药物监测TDM与给药方案
三、 TDM的临床指征
⑴药物的有效血浓度范围狭窄：地高辛，氨基糖苷 类、茶碱、环孢素
⑵同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药 物，如三环类抗抑郁药、普鲁卡因胺；
⑶具有非线性药代动力学特征的药物，如苯妥英钠、 茶碱、水杨酸等；
⑷肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消 除（茶碱等）或肾排泄（氨基甙类抗生素等）的 药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药 物时；
本所需时间 4. 数据处理：模型、药动学参数计算、合理用药方
案的设计 5. 结果的解释：综合判断
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治疗药物监测TDM与给药方案
(二)取样时间
n 单剂量给药时，根据药物的动力学特点，选择药物在平 稳状态时取血。
n 多剂量给药时，在血药浓度达到稳态后采血，以考察与 目标浓度(安全有效范围)的符合程度。多在下一次给药 前采取血样，所测浓度接近谷浓度，称偏谷浓度。
⑺合并用药产生相互作用而影响疗效的；
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治疗药物监测TDM与给药方案
需进行TDM的药物
•分 类 •强心甙 •抗癫痫药
•抗心律失常药 •β受体阻断剂 •平喘药 •抗抑郁药 •抗躁狂症药 •免疫抑制药 •抗生素 •抗恶性肿瘤药
•
药
品
•地高辛、洋地黄毒苷
•苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、扑米酮、 •丙戊酸钠、乙琥胺
1.光谱法 n 紫外分光光度法 n 荧光分光光度法
优点： a：设备简
单
b：费用低
廉
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缺点： a：操作繁
琐
b：灵敏度
低
c：专一性
差
治疗药物监测TDM与给药方案
2.色谱法
治疗药物监测TDM
淀剂250ul，振荡混悬1min，高速离心（13000r/min）12min。 沉淀剂：10%的硫酸锌（未检出万古霉素峰）
5%高氯酸 15%高氯酸 沉淀离心时间：8min、10min、12min
3.免疫法：放射免疫法(RIA)、荧光偏振免疫法(FPIA)、受体结合法(RBA)、 微粒子酶免分析法（MEIA） 优缺点：样品处理简单、检测时间快；价格较贵
万古霉素血药浓度监测
万古霉素是20世纪50年代从链霉菌中分离得到的糖肽类 抗生素，
主要阻碍细菌细胞壁的合成，对革兰阳性球菌具有强大的抗菌作用
目前医院开展情况
北京市朝阳医院开展的血药浓度监测的药物： 他克莫司（KF506）、环孢素A、雷帕霉素、地高辛、万古霉素、甲 氨喋呤、卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英9个药物。
衡阳市中心医院开展的血药浓度监测的药物： 万古霉素、丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥5个药物。
监测方法：高效液相色谱法、收费标准：100元（峰浓度或谷浓度）
我院住院患者药品使用量排名
4
盐酸普萘洛尔
286
利巴韦林注射液
39
华法林钠
326
盐酸利多卡因注射液
47
氨茶碱片
438
去乙酰毛花注射液
65
地高辛片
483
盐酸去甲万古霉素
99
盐酸利多卡因片
524
注射用丙戊酸钠
120
卡马西平片
544
苯巴比妥片
125
异烟肼
563
苯妥英钠片
173
二羟丙茶碱注射液
656
丙戊酸钠缓释片
TDM的临床指征
⑴药物的有效血浓度范围狭窄：地高辛，氨基糖苷类、茶碱、环孢素 ⑵同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药、
5%高氯酸 15%高氯酸 沉淀离心时间：8min、10min、12min
3.免疫法：放射免疫法(RIA)、荧光偏振免疫法(FPIA)、受体结合法(RBA)、 微粒子酶免分析法（MEIA） 优缺点：样品处理简单、检测时间快；价格较贵
万古霉素血药浓度监测
万古霉素是20世纪50年代从链霉菌中分离得到的糖肽类 抗生素，
主要阻碍细菌细胞壁的合成，对革兰阳性球菌具有强大的抗菌作用
目前医院开展情况
北京市朝阳医院开展的血药浓度监测的药物： 他克莫司（KF506）、环孢素A、雷帕霉素、地高辛、万古霉素、甲 氨喋呤、卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英9个药物。
衡阳市中心医院开展的血药浓度监测的药物： 万古霉素、丙戊酸钠、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥5个药物。
监测方法：高效液相色谱法、收费标准：100元（峰浓度或谷浓度）
我院住院患者药品使用量排名
4
盐酸普萘洛尔
286
利巴韦林注射液
39
华法林钠
326
盐酸利多卡因注射液
47
氨茶碱片
438
去乙酰毛花注射液
65
地高辛片
483
盐酸去甲万古霉素
99
盐酸利多卡因片
524
注射用丙戊酸钠
120
卡马西平片
544
苯巴比妥片
125
异烟肼
563
苯妥英钠片
173
二羟丙茶碱注射液
656
丙戊酸钠缓释片
TDM的临床指征
⑴药物的有效血浓度范围狭窄：地高辛，氨基糖苷类、茶碱、环孢素 ⑵同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药、