WHO耐药结核病治疗指南(更新版)要点解读

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WHO耐药结核病治疗指南(2016更新版)要点解读

2015年11月,WHO召集了多学科的结核耐药结核病专家,对耐药结核病的治疗策略进行更新,推出了《WHO 耐药结核病治疗指南(2016更新版)》(简称“《2016指南》”),较之于WHO的2011年《耐药结核病管理规划指南》和2014年《耐药结核病管理规划指南伙伴手册》有了一些修订与更新;主要提出了将利福平耐药结核病

( rifampin resistanttuberculosis,RR_TB)和耐多药结核病(multidrugresistanttuberculosisMDRTB)治疗方案分为传统RRTB与MDRTB个体化方案和短程RR_TB与MDR_TB标准化方案,同时对传统RR_TB与MDR_TB个体化方案中的抗结核药物进行了重新分组和分类等,笔者将要点解读如下。RR_TB和MDR_TB治疗药物分组及介绍对于RR_TB和MDR_TB,WHO在《2016指南》中根据药物的有效性和安全性,将传统MDR_TB方案中的抗结核药物进行了重新分组和分类,将氯法齐明和利奈唑胺归为MDR_TB方案的核心二线药物,这是《2016指南》的重大更新;同时将对氨基水杨酸归为非核心的附加药物;克拉霉素不再纳入MDR_TB治疗方案中。

(一)抗结核药物分组将传统的MDR_TB方案中的抗结核药物分为A、B、C、D四组,其中A、B、C组为核心二线

药物,D组为非核心的附加药物。这种分类更有利于制定有效的RR_TB和MDR_TB治疗方案(表1)。

(二)药物介绍1.A组:氟喹诺酮类,包括高剂量左氧氟沙星(≥750mg/d)、莫西沙星及加替沙星。WHO指出,这组药物为MDR_TB核心方案的最重要组成部分,能显著改善成年人RR_TB及MDRTB患者的疗效,因此,若非存在绝对禁忌证,必须纳入治疗方案。纳入顺序依次为:高剂量左氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星。对于儿童RR_TB和MDR_TB(包括在中国)同样推荐使用,但

2006年有加替沙星引起血糖异常的报道,但2014年的一项前瞻性研究表明,较之于未接受氟喹诺酮类药物的患者,加替沙星(400 mg/d)无明显高血糖风险。

2.B组:二线注射类药物,包括阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素、链霉素。现有的证据表明,二线注射类药物可增加MDR_TB患者的治疗成功率,因此,若非存在严重禁忌证,建议纳入治疗方案。对阿米卡星、卷曲霉素或卡那霉素的选择要根据现实效能分析决定,在上述3个药物均无法应用的情况下,可考虑将链霉素加入MDR_TB核心方案(在链霉素不耐药的情况下)。对病情较轻的儿童患者,考虑到此类药物的危害可能超过潜在益处,可不应用;但若对氟喹诺酮类药物耐药,则尽可能保留B组药物。此类药物需要严格检测不良反应,最严重的为听力减退和肾毒

性,风险发生率与药物总累积量相关,因此有既往用药史的患者尤应注意。

3.C组:其他二线核心药物,包括乙硫异烟胺(或丙硫异烟胺)、环丝氨酸(或特立齐酮),利奈唑胺和氯法齐明,这是WHO首次提出的一个新概念。WHO在《2016指南》中强调,在设计MDR_TB方案时,需要纳入2种或2种以上C组药物。不少研究证实,利奈唑胺和氯法齐明对MDR_TB甚至是广泛耐药结核病具有良好的治疗效果。WHO首次将利奈唑胺和氯法齐明列入核心药物,确立了这两种药物在耐药结核病治疗中的地位和价值,值得在临床中推广应用。但在使用这些药物中,应注意其不良反应。乙硫异烟胺和丙硫异烟胺的主要不良反应为胃肠紊乱,在与对氨基水杨酸联合应用时可能出现甲状腺功能减退(停药后可缓解);环丝氨酸可引起神经精神不良反应;利奈唑胺可以引起血小板减少症和贫血,严重者危及生命,还可能引起周围神经病和视神经病变;氯法齐明的主要不良反应为皮肤变色、变暗,并可能延长心电图QT间期。

4.D组:可以添加的药物,但不能作为MDR_TB治疗的核心药物,分为3个亚类:1)D1组:包括吡嗪酰胺、乙胺丁醇和高剂量异烟肼。WHO认为,在无耐药依据,药物耐受性可以的情况下,通常在核心药物的基础上可以添加D1组药物,以提高患者的治疗成功率。在既往的指南中,WHO

一直强调吡嗪酰胺的全程应用,但在此次更新中,吡嗪酰胺并未被纳入核心药物。对于吡嗪酰胺的应用,笔者的建议是:在能够获得吡嗪酰胺药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果(目前WHO推荐其药敏试验的方法为液体培养,如:BACTEC MI(JT 960)的情况下,按药敏试验结果进行选药。在缺乏吡嗪酰胺药敏试验结果的情况下,建议:初治MDRTB或MDRTB但无氟喹诺酮类药物耐药,吡嗪酰胺可作为核心药物;MDRTB同时合并氟喹诺酮类药物耐药,由于此种情况下吡嗪酰胺的耐药率高,不应用吡嗪酰胺或不能将其作为核心药物。

乙胺丁醇可能导致眼毒性,但若不超过推荐剂量风险较低。近期的随机对照试验提示,应用高剂量异烟肼治疗成年人MDR_TB并未增加肝毒性风险;此外,结核性脑膜炎儿童患者对高剂量的异烟肼亦有极好的耐受性。

2)D2组:包括贝达喹啉和德拉马尼。这两种药物是近年研发的新药,具体应用参见WHO相关指南。

3)D3组:包括对氨基水杨酸、亚胺培南西司他丁、美罗培南、阿莫西林克拉维酸、氨硫脲。WHO强调,这组药物仅在RR_TB或MDR_TB治疗时不能组成5种核心药物时才考虑使用。不少证据表明,阿莫西林克拉维酸在体外研究中具有良好的抗结核分枝杆菌作用,同时也有较强的早期杀菌活性,WHO及我国的耐药结核病指南均建议全疗程使

用。由于结核分枝杆菌在本质上对大环内酯物类药物(克拉霉素、阿奇霉素)耐药,目前亦无证据显示其与MDR_TB 治疗有效相关,因此不建议将克拉霉素和阿奇霉素纳入MDR_TB治疗方案。现有的研究表明,对氨基水杨酸的不良反应发生率高达12. 2%,并与治疗成功无明显相关性。氨硫脲可引起严重的皮肤反应,包括StevensJ ohnson综合征和中毒性表皮坏死松解症(这可能导致死亡),特别是艾滋病毒携带者,需要密切监测。

传统RR_TB和MDR_TB个体化方案所谓传统RR_TB和MDR_TB个体化方案是指WHO在2011年《耐药结核病管理规划指南》和2014年《耐药结核病管理规划指南伙伴手册》提出的强化期8个月、巩固期12个月、总疗程20个月的MDR_TB化疗方案。WHO在《2016指南》中对该方案进行了更新和修订,主要推荐如下。

1.对于RR_TB及MDR_TB患者,推荐在强化期应用包含至少5种有效抗结核药物的方案,包括吡嗪酰胺及4个核心二线抗结核药物:A组1个,B组1个,C组至少2个(一定条件下建议,证据质量极低)。如果以上的选择仍不能组成有效方案,可以加入1种D2组药物,再从D3组选择其他有效药物,从而组成含5种有效抗结核药物的方案。若因耐药(可靠的药敏试验或充分的证据)或药物不良反应不能继续使用吡嗪酰胺,可以从C组或D组中选择替代药

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