基因定位的方法-知识讲义
基因定位的方法
基因定位的⽅法基因定位的⽅法⼀定义基因所属连锁群或染⾊体以及基因在染⾊体上的位置的测定。
基因定位是遗传学研究中的重要环节。
在遗传学的早期研究中并未发现果蝇等⽣物的基因在染⾊体上的位置和⽣理功能有什么关系。
但以后发现⼀些有类似表型效应的基因是紧密连锁的。
例如1945年E.B.刘易斯在果蝇中发现与中胸发育有关的⼏个基因相邻接，构成⼀个复合座位或称基因复合体或拟等位基因系列；1960年J.莫诺和 F.雅各布报道⼤肠杆菌的与乳糖发酵有关的⼏个基因紧密连锁，构成⼀个操纵⼦。
可见基因的位置并不是和它们的功能完全⽆关的，因此基因定位有助于了解基因的功能。
此外，测定了某⼀基因在某⼀染⾊体上的位置以后，便可以⽤这⼀基因作为所属染⾊体或其⼀部分的标记，追踪并研究染⾊体的⾏为。
例如通过分析⼤肠杆菌的接合过程中各个标记基因在受体菌株中出现的先后次序,就有助于了解接合过程中染⾊体的⾏为(见细菌接合);在许多⽣物中根据杂交⼦代中各个标记基因的组合，可以研究染⾊体⼲涉、染⾊单体⼲涉和染⾊体畸变；在育种⼯作中也经常通过标记基因来识别染⾊体的替换。
1913年C.B.布⾥奇斯⾸先在果蝇中通过 X染⾊体的不离开现象证实了⽩眼基因(white,w)是在X染⾊体上。
同年A.H.斯特蒂⽂特根据两个基因之间的距离愈远则交换频率愈⾼这⼀假设，⾸先在果蝇中进⾏了基因定位⼯作。
⼆基因所属连锁群或染⾊体的测定(⼀)系谱分析法通过分析、统计家系中有关性状的连锁情况和重组率⽽进⾏基因定位的⽅法。
其中连锁分析法是最常⽤的家系分析法(pedigree method)。
早在20世纪30年代，通过家系分析法已将⼈类的绿⾊盲、G6PD、红⾊盲、⾎友病A的基因定位在X染⾊体上。
1．如果某性状只出现在男性，则可将决定这个性状的基因定位在Y染⾊体上。
2．X连锁基因的定位根据伴性遗传原理，男性的X染⾊体总是来⾃他的母亲，⽽这条X染⾊体⼜总是传给他的⼥⼉，所以在正常情况下在X染⾊体上的基因不会出现直接从男性到男性的传递⽅式，⽽是隔代交叉遗传，亦即外祖⽗出现的某种性状在母亲⾝上不出现(当外祖母为纯合正常时)，往往出现在其外孙⾝上。
04.基因定位
In-silico mapping of human
ZNF230 gene（2）
In-silico mapping of human
ZNF230 gene（3）
定位的致病基因(21-Y )
基因定位的医学意义（一）
致病基因的分离克隆
功能克隆
是利用疾病已知的遗传损伤而引起的生化功能如 蛋白质基酸缺陷的信息，进行基因定位，进而克 隆该致病 collection of clones (i.e., cloned DNA from a particular organism) whose relationship to each other can be established by physical mapping.
基因定位的医学意义（二）
基因定位与临床诊断
DMD， SCA
基因位置和功能
人类珠蛋白基因簇定位于11p。其成员在个体发育过 程中表达的先后顺序与它们在染色体上的排列顺序一 致。在胚胎为ε链，胎儿期为γ链，出生后为δ和β链。
邻接基因综合症
Contiguous gene syndromes 几个相邻的基因异常引起的疾病，临床上反 映了基因
基因组DNA
酶切
杂交 自显影
检测的是DNA序列本身
核酸原位杂交( in-situ hybridization)
杂交在固定的染色体上进行 或者在细胞内进行 Fiber-FISH
➢ Cartoon of FISH
➢ 荧光原位杂交定位基因实例
➢ 多色荧光原位杂交(mFISH)
Fiber-FISH
人类疾病基因定位
四川大学华西医院医学遗传室 孙 岩 主讲
目的与要求
基因定位常用的方法
HAT选择系统： HAT选择系统： 选择系统
人的突变细胞株：缺乏HGPRT 人的突变细胞株：缺乏HGPRT酶 HGPRT酶 小鼠细胞株：缺乏TK TK酶 小鼠细胞株：缺乏TK酶 两者融合培养于HAT HAT培养基中 两者融合培养于HAT培养基中 HAT培养基： HAT培养基： 培养基 为次黄嘌呤， HGPRT的底物 的底物， DNA合成提 H为次黄嘌呤，是HGPRT的底物，为DNA合成提 供原料（核苷酸旁路合成原料） 供原料（核苷酸旁路合成原料） 可阻断正常的DNA合成（嘌呤及TMP DNA合成 TMP合成受抑 A可阻断正常的DNA合成（嘌呤及TMP合成受抑 制） 在胸苷激酶（TK） T在胸苷激酶（TK）的作用下生成胸腺嘧啶核 苷酸， DNA合成提供原料 苷酸，为DNA合成提供原料
1）概念： 概念： 基因定位的连锁分析是根据基因在染 色体上呈直线排列， 色体上呈直线排列，不同基因相互连锁成 连锁群的原理， 连锁群的原理，即应用被定位的基因与同 一染色体上另一基因或遗传标记相连锁的 特点进行定位。 特点进行定位。
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2）重组值（recombination fraction） fraction） 重组值（ 是基因定位时两个基因间遗传图距的量 即基因间的遗传距离。 度，即基因间的遗传距离。如果两个基因 间有1%的重组值，其遗传图的距离为1厘摩。 1%的重组值 间有1%的重组值，其遗传图的距离为1厘摩。 centimorgan，cM） （centimorgan，cM） 遗传标记（ marker） 3）遗传标记（genetic marker） 用连锁分析发法进行基因定位需要已知 的记忆内作为遗传标记， 的记忆内作为遗传标记，这些标记按孟德 尔方式遗传，标记位点应是多态的。 尔方式遗传，标记位点应是多态的。
基因在染色体上定位的基本方法
基因在染色体上定位的基本方法
基因在染色体上定位的基本方法是通过遗传连锁分析和物理定位两种方法来实现。
遗传连锁分析是一种通过观察基因在染色体上的遗传连锁关系来确定基因在染色体上位置的方法。
这种方法是基于遗传学原理的，通过研究家系中的遗传信息来确定两个基因之间的距离和相对位置。
遗传连锁分析主要依靠重组频率来确定基因的相对顺序，较高的重组频率表示两个基因之间距离较远，较低的重组频率表示两个基因之间距离较近。
通过多个连锁标记的位置信息，可以逐步缩小目标基因的位置范围。
物理定位是一种通过实验方法将基因在染色体上的位置具体定位的方法。
这种方法主要依赖于分子生物学和生物化学技术，包括荧光原位杂交、多态性分析、限制性片段长度多态性分析等。
物理定位可以利用特定的探针与染色体上的目标序列结合，通过显微镜观察或分子技术检测来确定基因的位置。
物理定位能够提供更精确的信息，可以确定基因在染色体上的具体位置。
除了这两种基本方法外，还有一些其他的辅助技术可以帮助基因在染色体上的定位，如基因组测序、比较基因组学等。
这些技术可以提供更全面的基因组信息，进一步加强基因在染色体上的定位和研究。
总而言之，基因在染色体上定位的基本方法包括遗传连锁分析和物理定位。
这些方法的综合应用可以帮助科学家们准确地确定基因在染色体上的位置，为进一步的基因研究提供重要的理论和实验基础。
基因定位的方法及原理
基因定位的方法及原理
基因定位是生物学研究中的一种技术，它用于确定染色体上特定基因的位置。
它也可以用来研究基因所影响的具体疾病。
目前，人类遗传学家已经展开了基因定位的相关研究。
基因定位的方法和原理主要在于利用基因映射和大家族研究（Linkage Analysis）来寻找染色体上基因的位置。
首先，基因映射是一种利用等位等效性来定位染色体上基因位置的方法。
通过研究不同母本物种，我们可以发现其中某些特定基因的等位等效性，即多个物种之间具有相同功能的基因。
然后，人们可以检测其中一个物种中的等位等效性基因的位置，并将其称为已知位点，而该位点代表着位于另一物种中的未知位点的染色体位置。
第二，大家族遗传学研究是一种采用家系研究求出染色体上某一基因位置的方法，它通过观察具有相同疾病的家系来研究遗传性疾病的遗传机制。
通过研究不同家系中患者的世代隔离情况，以及健康人在此遗传病中的携带位点，可以推测出病因基因所在的位置。
总的来说，基因定位是一种用来确定染色体上基因位置的方法，它包括基因映射和大家族遗传学研究两个主要技术方面，目的是通过精确定位基因位置，为其他生物学领域的研究提供依据和参考。
判断基因的位置的方法PPT课件
假说三：基因只位于 Y染色体上
子代雄性的表现型和父 本相同
假说四：基因位于 X、Y染色体上 结果相同，
都为显性
假说五：基因位于细胞质中 子代雌雄都和母
本相同
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2
（一）未知显隐性：
1、若基因在常染色体上
正交：
反交：
P AA(♀) × aa(♂) P AA(♂) × aa(♀)
判断基因位置的方法
未知显隐性：
正交和 反交
已知显隐性： 同型为隐， 异性为显
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1
显性 隐性
例1：已知果蝇的灰身和黑身是一对相对性状，
请设计杂交和
已知显隐性： 同型为隐， 结果相同，异性为显
假说一：基因位于常染色体上 都为显性
结果不同，
F1
Aa
F1
Aa
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3
2、若基因X上
正交：
反交：
P XAXA(♀) × XaY(♂) P XAY(♂)×XaXa(♀)
F1
XAXa XAY
F1 XAXa XaY
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4
用相对性状的个体（纯合体）做正交、反交实验
结论：
正反交实验结果相同，则基因位于常染色体上；
正反交实验结果不同，则基因位于X染色体上。
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三、判断基因位于常染色体上还是X-Y的同源区段
隐性（雌） ×显性杂合（雄）
遗传学课件第7章基因定位
For example:
Cystic fibrosis (CF,囊肿性纤维化,属遗传性胰腺病) is the most common lethal inherited disease in the U. S. As many as 1 in 2500 Americans of Northern European descent carry a gene with CF.
第七章 遗传图的制作 和基因定位
GENE MAPPING
内容
• 基本概念和基本方法 • 人类基因定位的基本方法 • 真菌类生物（脉孢霉）的遗传分析 • 体细胞交换与基因定位 • 细菌的基因定位 • 噬菌体的重组作图
The ultimate goal of gene mapping is to clone genes, especially disease genes. Once a gene is cloned, we can determine its DNA sequence and study its protein product.
理论双交换频率 4.36%23.07%=1.0%
并发系数与干涉
• 干涉通常用并发系数(C)（coefficidence of coincidence or coincidence）来表示。
并发系数（C）= 实际双交换值÷理论双交换值
按上列数值 C = 0.96% ÷1.0% = 0.96
干涉（I）= 1 - C, 即1 - 0.96 = 0.04 (可正可负)
Examples: cystic fibrosis (囊肿性纤维化，属遗传性 胰腺病), diabetes(糖尿病), multiple sclerosis(多发性
硬化), and blood pressure
人类基因定位的基本方法课件
基因 可以有不止一个EST。由EST构成的图谱，有助于构建转录图或 基因图。
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(7)随机扩增多态性DNA（random amplified polymorphic DNA, RAPD）。 用同一套PCR随机引物（通常每个引物为10个核苷酸左
比较时，平均每1300个核苷酸中就有1个差别，所以这种界标 数
目极多，覆盖密度大，可大大提高基因组作图的精度。SNP作
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的置换）。它与点突变的区别是点突变率低于1%～2%。 SNP 可分为分布在基因组非编码序列中和基因组编码序列中(称为 cSNP)。 (5)序列标签位点（sequence tagged site， STS ）。
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4.人类基因组作图及图谱 （1）遗传图（genetic map）,即连锁图（linkage map）。 是以多态的遗传标记为界标，通过计算细胞减数分裂过程中， 同源染色体间交换导致遗传标记之间发生重组的频率，来确定 两个标记在染色体上的相对位置。遗传标记之间的相对距离以 厘摩（cM）为单位，重组值1%为1cM.如果是利用染色体缺 失、倒位、易位等畸变所得的结果，将基因位点或遗传标记排 列成直线序列，称为细胞遗传图(cytogenertic map)。 （2）物理图（phsical map）。以特定的DNA序列为界标直
右）去扩增群体中不同个体的基因组DNA，得到大小和数量 有
差异的产物。这些扩增产物（DNA片段）多态性可以反映基 因
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基因定位的方法一定义基因所属连锁群或染色体以及基因在染色体上的位置的测定。
基因定位是遗传学研究中的重要环节。
在遗传学的早期研究中并未发现果蝇等生物的基因在染色体上的位置和生理功能有什么关系。
但以后发现一些有类似表型效应的基因是紧密连锁的。
例如1945年E.B.刘易斯在果蝇中发现与中胸发育有关的几个基因相邻接，构成一个复合座位或称基因复合体或拟等位基因系列；1960年J.莫诺和 F.雅各布报道大肠杆菌的与乳糖发酵有关的几个基因紧密连锁，构成一个操纵子。
可见基因的位置并不是和它们的功能完全无关的，因此基因定位有助于了解基因的功能。
此外，测定了某一基因在某一染色体上的位置以后，便可以用这一基因作为所属染色体或其一部分的标记，追踪并研究染色体的行为。
例如通过分析大肠杆菌的接合过程中各个标记基因在受体菌株中出现的先后次序,就有助于了解接合过程中染色体的行为(见细菌接合);在许多生物中根据杂交子代中各个标记基因的组合，可以研究染色体干涉、染色单体干涉和染色体畸变；在育种工作中也经常通过标记基因来识别染色体的替换。
1913年C.B.布里奇斯首先在果蝇中通过 X染色体的不离开现象证实了白眼基因(white,w)是在X染色体上。
同年A.H.斯特蒂文特根据两个基因之间的距离愈远则交换频率愈高这一假设，首先在果蝇中进行了基因定位工作。
二基因所属连锁群或染色体的测定(一)系谱分析法通过分析、统计家系中有关性状的连锁情况和重组率而进行基因定位的方法。
其中连锁分析法是最常用的家系分析法(pedigree method)。
早在20世纪30年代，通过家系分析法已将人类的绿色盲、G6PD、红色盲、血友病A的基因定位在X染色体上。
1．如果某性状只出现在男性，则可将决定这个性状的基因定位在Y染色体上。
2．X连锁基因的定位根据伴性遗传原理，男性的X染色体总是来自他的母亲，而这条X染色体又总是传给他的女儿，所以在正常情况下在X染色体上的基因不会出现直接从男性到男性的传递方式，而是隔代交叉遗传，亦即外祖父出现的某种性状在母亲身上不出现(当外祖母为纯合正常时)，往往出现在其外孙身上。
如果两个性状都表现为隔代交叉遗传，则可以判定这两个性状的基因都在X染色体上，或可以说这两个基因是性连锁的。
但这种方法不能确定其排列顺序和连锁强度。
3．外祖父法在确定X染色体的连锁关系后，进一步确定其相对距离，但这一步必须测定重组率才可完成。
根据双亲的基因型来判断子代中哪些是重组体，哪些是亲本型才可计算重组率。
对于X染色体上的基因来说，只需要知道母亲的基因型是否为双重杂合体(即两对基因都处于杂合状态)。
根据双重杂合体的母亲所生儿子中有关性状的重组情况，就可以估计重组率，而母亲X染色体上的基因组成，可以由外祖父的表型得知，因此，这种基因定位的方法称为外祖父法(grandfather method)。
就 Aa、Bb两对连锁基因而言，母亲为双重杂合体时，可能有两种连锁相：互引相AB／ab(或称顺式相——cis phase)和互斥相Ab／aB(或称反式相——trans phase)。
现以人类X连锁的色盲基因(a)和蚕豆病基因(G6PD-)(g)为例说明外祖父法：(1)若X染色体没有重组交换，则不论母亲是顺式还是反式杂合体，其儿子中的X染色体只有两种类型（2)若母亲的X染色体的两个基因间发生了交换根据外祖父的表型确定作为母亲的双重杂合体的连锁相(反式或顺式)，然后判断其儿子中的各种表型中哪种属于重组型，统计其重组体所占的比例，就可计算两个基因间的重组率，继而确定连锁基因间的相对距离。
根据这种外祖父法测得色盲基因与G6PD基因间的相对距离约为5cM(平均每20个儿子中有一个重组体)。
家系分析法在原则上也可用于常染色体上的基因定位。
当已知某染色体上的某种标记与某基因间的连锁关系后，就可以用家系分析法将该基因定位在这条染色体上。
如决定Duffy血型的基因就是这样定位在人的1号染色体上的，这也是第一个用这种方法定位在常染色体上的基因。
（二）非整倍体测交法非整倍体测交法可以用来测定基因属于哪一个常染色体。
用常染色体隐性突变型纯合体(a/a)和野生型二倍体（+/+）杂交，再用子一代杂合体(a/+)和隐性亲本回交,在它们的子代中表型是野生型的和表型是突变型的各占50％（见孟德尔定律）。
杂交a/a ×+/+↓回交a/+ × a/a↓回交子代a/a a/+突变型野生型比例 1 ∶ 1如果常染色体隐性突变型纯合体和某一染色体的野生型三体 (+/+/+)品系（见染色体畸变）杂交，子一代中的三体个体再和隐性亲本回交，在它们的子代中野生型和突变型之比是5∶1而不是1∶1。
如果常染色体隐性突变型纯合体和某一染色体的野生型单体品系 (+)杂交，在子一代中就出现50％的突变型个体，而不是100％的野生型。
杂交a/a ×+↓子一代a/+ ∶ a野生型突变型比例 1 ∶ 1根据上述三种不同的杂交结果，可见只要具备相当于每一染色体的一系列三体和单体品系，便能从杂交子代的突变型和野生型的比数中判断任何一个突变基因所属的染色体。
小麦是多倍体植物，多倍体植物增加或减少一个染色体不会使它的生活力受到严重的影响，因此容易建立整套三体或单体品系，使基因定位工作得以顺利进行。
除了小麦等植物以外，这一方法也用在酵母菌的遗传学研究中。
（三）四分体分析法四分体定义：由于子囊菌减数分裂所形成的四分体包被在一个子囊里，所以判断两个基因是否连锁，只需计算出各种类型的四分体数（即子囊数）。
如果其中一个基因所属的连锁群已经知道，便很容易测定另一基因是否属于同一连锁群。
四分体有三种,即亲代二型(PD)、非亲代二型(NPD)和四型 (T)。
如果有关的两个基因是连锁的，即PD是不交换或二线双交换的结果，NPD是四线双交换的结果，T是单交换或三线双交换的结果（见连锁和交换）。
如果有关的两个基因是不连锁的，那么双基因杂交子代中所出现的四分体类型要看这两个基因各自和着丝粒之间是否发生交换而定(表1)。
基因定位根据这些关系，可以得到这样的规律：在双基因杂交子代的四分体类型中如果PD数大大地超出 NPD数而且T多而NPD少，那么这两个基因是连锁的，如果PD 数和NPD数接近而且T少而NPD多,那么是不连锁的,一般把NPD/T的比值大于或小于1/4作为判断的标准。
（四）连锁群法利用近着丝粒距离基因的定位法如果某一染色体上有一个离着丝粒距离较近的已知基因，另外有一个基因同样离着丝粒很近，可是不知道它是否属于同一染色体。
把这样两个突变型品系进行杂交，如果这两个基因属于同一染色体，它们之间的重组频率不应超过两者的着丝粒距离之和；如果它们不属于同一染色体，那么它们的重组频率应是50％。
由于这两个基因与着丝粒距离都是较近的，所以增加了这一判断的可靠性。
用这一方法曾测得粗糙脉孢菌的连锁群数是7。
（五）同线法如果一个细胞得到或丢失一条染色体则将同时得到或失去这条染色体上的全部基因。
如果其中某些基因是已知的，而另一连锁关系未知的基因恰恰和上述基因同时得到或失去，便可以判定后一基因和前一基因属于同一连锁群。
1、对象：人的细胞鼠类：大鼠、小鼠、仓鼠仙台病毒或聚乙二醇能促使人的体细胞和啮齿类动物的体细胞相融合2、杂种细胞的特点：在繁殖传代过程中，人的染色体优先丢失，以至最后只剩几条或一条人的染色体，而啮齿类的染色体被保留下来。
3、原理：细胞进行融合时，培养液中只有部分细胞融合成杂种细胞，还有大量未融合的双亲细胞。
这就需要选择分离纯化杂种细胞。
为此要创造一种只让杂种细胞生长繁殖而亲本细胞死亡的环境。
这就要利用杂种细胞和亲本细胞对生长条件的要求和代谢的差异来进行选择。
其中最常用的是HAT选择系统。
4、HAT选择系统：人的突变细胞株（缺乏HGPRT酶）和小鼠细胞株（缺乏TK酶）两者融合培养于HAT培养基中。
HAT培养基：H为次黄嘌呤，是HGPRT的底物，为DNA合成提供原料（核苷酸旁路合成原料）A可阻断正常的DNA合成（嘌呤及TMP合成受抑制）T在胸苷激酶（TK）的作用下生成胸腺嘧啶核苷酸，为DNA合成提供原料因此人细胞：①由于A的存在，正常的DNA 合成通路受阻。
②同时由于HGPRT的缺乏，无法利用次黄嘌呤通过旁路合成DNA（嘌呤合成障碍）鼠细胞：①由于A的存在正常的DNA合成通道受阻。
②有HGPRT可以利用次黄嘌呤合成腺嘌呤，鸟嘌呤，但由于无TK，无法合成胸腺嘧啶。
（嘧啶合成障碍）杂种细胞有HGPRT旁路合成腺嘌呤,鸟嘌呤；并可以利用TK合成胸腺嘧啶（嘌呤和嘧啶都可以正常合成）将筛选出来的杂种细胞转移到正常培养基继续培养通过细胞学观察，特别是应用显带染色（见核型）方法，可以选出具有某个或某几个人染色体的融合细胞株，再经组织培养并测定其中是否出现待测基因的表型就可以判断待测基因所属的染色体。
假定有五个人－鼠融合细胞株 A、B、C、D、E，它们分别保留有人染色体1、2、3中的这一个或那一个,例如细胞株A保留染色体2，细胞株D保留1、2、3这三个染色体等。
分别测定甲、乙、丙、丁四种表型，如某种酶的活性或某种抗原的存在与否等。
已经知道这些特性都是小鼠细胞所没有的，从表2的结果可以看到任何一个细胞株只要测得(或不能测得)甲这一性状时必然同时可以测得（或不能测得）丙这一性状。
这一结果说明这两种酶或抗原蛋白的基因属于同一染色体。
其次可以看到任何一个细胞株凡是保留染色体 2的必然出现上述性状，可见上述两个基因都在人的2号染色体上。
（六）单元化定位法在构窠曲霉这一类真菌的准性生殖过程中，杂合二倍体细胞在有丝分裂时常随机地丢失它的染色体。
染色体在多次有丝分裂过程中逐条丢失而使二倍体细胞终于转变为单倍体细胞的过程称为单元化。
如果一对染色体中带有显性的野生型基因的染色体丢失了，那么同源染色体上隐性基因的性状便得以表现。
此外，通过体细胞交换也可以从杂合二倍体得到表现隐性性状的子代细胞。
不过一次体细胞交换只能导致着丝粒一侧的隐性基因的性状得以表现，而同一染色体同时发生两次交换的概率极低，因此假如一个染色体的着丝粒两侧的隐性基因的性状都在一个子代细胞中表现，那就说明这是带有显性基因的染色体丢失的结果。
另一个待测的隐性突变型如果同时得以表现，这就是它和已知基因有连锁关系的证据。
（七）染色体易位的基因定位直接观察法：易位(见染色体畸变)使染色体上的基因改变连锁关系,所以易位可以用来进行基因定位。
如果易位所涉及的染色体是可以被识别的，那就更有利于定位工作。
如果在遗传学分析中发现某两个连锁群的连锁关系都发生了改变，同时在显微镜下又可以辨认出有两个染色体发生了相互易位，那么就可以知道两个连锁群和两个染色体的对应关系。
例如遗传学分析的结果说明小鼠品系 T1380的相互易位涉及连锁群LGⅡ和LGⅨ。