转化生长因子-β
糖尿病肾病与转化生长因子—β
广 东医学
１ ５
２０ 年 ２ 第 嚣 卷第 ２ ０２ 片 期
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转化生长因子-b在肝纤维化中的作用
转化生长因子－ｂ在肝纤维化中的作用转化生长因子-b(TGF-b)是一种具有同源双链的多肽细胞因子,具有调节细胞生长和分化的作用，是组织修复过程的重要因素。
近来研究认为TGF-b是最重要的肝纤维化递质，在肝纤维化病理过程中起着极其重要的作用。
1 TGF-β的生物学特性1984年，人们从血小板中提取出一种物质，由于其能够刺激正常细胞在琼脂中生长，就象病毒转化一样，故被命名为转化生长因子-β。
TGF-β是一组具有多种功能的蛋白多肽，它几乎参与了哺乳动物所有细胞的病理生理过程，依据靶细胞的不同而表现出促进或抑制细胞增殖分化作用，如它能刺激许多间质细胞增殖而抑制正常及恶性上皮细胞增殖，参与细胞分化的调节等从而对胚胎发生的调节具有重要的意义。
它还能调节免疫系统许多细胞的生成、分化及其功能，能抑制T、B淋巴细胞的增生和活性，抑制巨噬细胞的吞噬能力。
另外，它在细胞外基质的产生、修饰以及成分的改变、细胞黏附、细胞之间的反应中均发挥重要作用。
在肝纤维化时它能刺激细胞胶原基因mRNA水平的提高或蛋白产物的增加。
并能调节肝再生的能力。
目前已经鉴定出5种不同分子类型的TGF-β，即TGFβ1-5,在哺乳动物中存在三种形式的TGF-β即TGF-β[1，2，3]，它们位于不同的染色体上，其中TGFβ1在体细胞中所占比例最高，活性最强，成为研究的热点。
TGF-β1是由391个氨基酸组成的一个TGF-β1前体分子，受到病毒感染、炎性反应以及酸碱、蛋白酶等刺激后释放出112个氨基酸组成的成熟多肽，从而转化为有活性的TGF-β。
TGF-β1前体分子包括无活性相关肽(latency-associated peptide，LAP)及活性TGF-β1：LAP是一个二聚肽，位于TGF-β1前体分子的N-末端；活性TGF-β1，是一个25 Kd的二聚体蛋白质，由二个亚单位以二硫键相链接，位于TGF-β1的C-末端；LAP非共价性包绕TGF-β1．在体内，TGF-β1通常以无活性TGF-β1形式存在的，无活性TGF-β1是一个分子量＞225 Kd的复合物：主要成份为一个分子量为125-210 Kd的具有多个结构域的糖蛋白，称之为TGF-β1结合蛋白(latent transforming growth factor β binding protein，LTBP)。
转化生长因子β的作用机制
转化生长因子β的作用机制
生长因子β（TGF-β）是一类重要的细胞因子，对细胞生长、
增殖、分化、凋亡等生物学过程起着重要的调控作用。
TGF-β通过
多种机制影响细胞功能，以下是其主要作用机制：
1. 调节基因转录，TGF-β可以通过调节转录因子的活性来影
响基因的转录，从而影响细胞的生长和分化。
TGF-β可以通过Smad
信号通路和非Smad信号通路来调节基因的转录。
2. 抑制细胞增殖，TGF-β通过抑制细胞周期蛋白激酶的活性，阻止细胞周期的进行，从而抑制细胞的增殖。
3. 促进细胞凋亡，TGF-β可以通过调节凋亡相关基因的表达，促进细胞的凋亡，起到细胞自我调节和清除异常细胞的作用。
4. 调节细胞外基质合成，TGF-β可以促进胶原蛋白、纤维连
接蛋白等细胞外基质的合成，影响细胞外基质的沉积和组织修复。
5. 调节免疫反应，TGF-β在调节免疫细胞的分化、功能和细
胞因子的分泌中发挥重要作用，对免疫反应起着重要调节作用。
总的来说，TGF-β通过调节基因转录、影响细胞周期、促进凋亡、调节细胞外基质合成和调节免疫反应等多种机制影响细胞的生
物学行为，对细胞的生长、增殖、分化和免疫调节等起着重要作用。
转化生长因子-β2的正常范围
转化生长因子-β2的正常范围转化生长因子-β2（Transforming Growth Factor-β2，简称TGF-β2）是一种重要的细胞信号分子，参与调控细胞生长、分化和功能等多种生物学过程。
其正常范围对于维持生物体的正常发育和功能至关重要。
TGF-β2是TGF-β家族中的一员，由细胞内原料蛋白质经过复杂的剪切和磷酸化等修饰过程后生成。
在细胞内，TGF-β2通过与TGF-β受体Ⅱ结合，激活TGF-β受体Ⅰ，从而启动下游信号转导通路。
这些信号通路可以调控多个基因的表达，影响细胞的增殖、分化、凋亡和迁移等生理功能。
TGF-β2在胚胎发育过程中发挥着重要的作用。
研究表明，TGF-β2参与胚胎的器官发育、组织形成和细胞分化等过程。
在神经系统发育中，TGF-β2可以促进神经细胞的分化和突触形成。
在骨骼发育中，TGF-β2则参与骨细胞的增殖和分化，对于骨骼的正常生长和骨密度的维持至关重要。
TGF-β2在免疫调节中也发挥着重要的作用。
研究发现，TGF-β2可以抑制免疫细胞的活化和增殖，减少炎症反应的程度。
它还可以调节免疫细胞的功能，促进免疫耐受的形成。
因此，TGF-β2被认为是一种重要的免疫抑制剂，对于治疗免疫相关疾病具有潜在的应用价值。
然而，当TGF-β2的表达和功能异常时，就会导致一系列疾病的发生。
过量的TGF-β2表达与多种肿瘤的发生和发展密切相关。
研究发现，肿瘤细胞可以通过激活TGF-β2信号通路来促进肿瘤的生长和扩散，并抑制免疫系统对肿瘤的攻击。
此外，TGF-β2的异常表达还与多种炎症性疾病、纤维化疾病和自身免疫性疾病等有关。
为了评估TGF-β2的水平是否正常，临床常常通过检测其在体液中的浓度来进行诊断。
目前，常用的检测方法包括酶联免疫吸附试验（ELISA）、放射免疫测定法（RIA）和质谱分析等。
根据不同的检测方法和实验条件，TGF-β2的正常范围可能会有一定的差异。
一般来说，TGF-β2的正常水平应该保持在较低的水平。
转化生长因子β在器官移植免疫中的研究进展
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肿瘤相关成纤维细胞亚群的转化
肿瘤相关成纤维细胞亚群的转化
肿瘤相关成纤维细胞（CAF）是肿瘤微环境中最丰富的基质细胞类型之一，具有高度异质性和可塑性。
CAF 可以通过多种机制促进肿瘤的生长、侵袭和转移，包括促进肿瘤细胞增殖、血管生成、免疫逃避等。
然而，CAF 也可以分化为其他细胞类型，如肌成纤维细胞和内皮细胞，这一过程称为 CAF 亚群的转化。
CAF 亚群的转化是一个复杂的过程，涉及多种信号通路和分子机制。
其中，转化生长因子-β（TGF-β）信号通路是 CAF 亚群转化的关键调控因子之一。
TGF-β 可以诱导 CAF 分化为肌成纤维细胞，促进肿瘤的侵袭和转移。
此外，Notch、Hedgehog、Wnt 等信号通路也参与了 CAF 亚群的转化。
CAF 亚群的转化也受到肿瘤细胞和免疫细胞的影响。
肿瘤细胞可以分泌多种细胞因子和生长因子，如白细胞介素-6（IL-6）、IL-1β、前列腺素 E2（PGE2）等，促进 CAF 的增殖和分化。
免疫细胞也可以通过细胞因子和趋化因子的作用影响 CAF 的转化。
CAF 亚群的转化对肿瘤的治疗具有重要意义。
通过调控 CAF 的转化，可以抑制肿瘤的生长和转移，提高肿瘤治疗的效果。
目前，已经有一些针对 CAF 转化的治疗策略，如使用 TGF-β 抑制剂、Notch 抑制剂等药物，以及靶向 CAF 表面分子的治疗方法。
CAF 亚群的转化是肿瘤微环境中一个重要的生物学过程，涉及多种信号通路和分子机制。
通过深入研究CAF 亚群的转化，有望为肿瘤治疗提供新的策略和方法。
转化生长因子-β1对培养肝储脂细胞结缔组织生长因子、基质金属蛋白酶-2表达的影响
转化生长因子－β1对培养肝储脂细胞结缔组织生长因子、基质金属蛋白酶－2表达的影响谯时文王继丰1黄勤朱宗贵张知贵（乐山职业技术学院护理系解剖教研室，四川乐山614000）〔摘要〕目的探讨转化生长因子（TGF ）-β1对培养肝储脂细胞结缔组织生长因子（CTGF ）、基质金属蛋白酶（MMP ）-2表达的影响，分析肝储脂细胞参与肝纤维化的机制及信号途径。
方法购买人肝储脂细胞体外培养，用TGF-β1进行干扰，观察细胞生长特征，并用免疫组织化学、免疫荧光技术检测CTGF 、MMP-2的表达。
结果①免疫组织化学染色结果、激光共聚焦显微镜荧光强度定量分析显示，实验组CTGF 表达明显增高，与对照组差异显著（P ＜0.05）；②实验组MMP-2表达明显降低，与对照组比较差异显著（P ＜0.05）。
结论TGF-β1对体外培养肝储脂细胞CTGF 、MMP-2的表达有明显调节作用。
TGF-β1通过促进CTGF 、抑制MMP-2表达，调节储脂细胞增殖及抑制细胞外基质降解，参与肝纤维化、肝硬化进程。
〔关键词〕肝；储脂细胞；TGF-β1；CTGF ；MMP-2〔中图分类号〕R657；R318〔文献标识码〕A 〔文章编号〕1005-9202（2012）20-4470-02；doi ：10.3969/j.issn.1005-9202.2012.20.0521泸州医学院解剖学教研室第一作者：谯时文（1964-），男，副教授，主要从事肝脏疾病机制研究。
研究发现肝储脂细胞（FSC ）与合成、分泌细胞外基质及产生胶原有密切关系，在肝纤维化、肝硬化病理过程中起着关键作用。
机体多种细胞均可分泌非活性状态的转化生长因子-β1（TGF-β1），包括成纤维细胞。
近年来发现TGF-β1对细胞的生长、分化和免疫功能都有重要的调节作用，并且参与了多种细胞生理功能的信号转导途径〔1 3〕。
本研究通过用体外培养人FSC 的方法为基础，用TGF-β1进行干扰，检测其对FSC 结缔组织生长因子（CTGF ）、基质金属蛋白酶-2（MMP-2）表达的影响。
人(Human)转化生长因子β(TGF-β)-NEWA
本试剂盒只能用于科学研究，不得用于医学诊断人（人（Human Human Human））转化生长因子转化生长因子ββ（TGF-β）ELISA 检测试剂盒使用说明书检测原试剂盒采用双抗体一步夹心法酶联免疫吸附试验（ELISA）。
往预先包被转化生长因子β（TGF-β）抗体的包被微孔中，依次加入标本、标准品、HRP标记的检测抗体，经过温育并彻底洗涤。
用底物TMB 显色，TMB在过氧化物酶的催化下转化成蓝色，并在酸的作用下转化成最终的黄色。
颜色的深浅和样品中的转化生长因子β（TGF-β）呈正相关。
用酶标仪在450nm 波长下测定吸光度（OD 值），计算样品浓度。
样品收集、处理及保存方法1.血清：使用不含热原和内毒素的试管，操作过程中避免任何细胞刺激，收集血液后，3000转离心10分钟将血清和红细胞迅速小心地分离。
2.血浆：EDTA、柠檬酸盐或肝素抗凝。
3000转离心30分钟取上清。
3.细胞上清液：3000转离心10分钟去除颗粒和聚合物。
4.组织匀浆：将组织加入适量生理盐水捣碎。
3000转离心10分钟取上清。
5.保存：如果样本收集后不及时检测，请按一次用量分装，冻存于-20℃，避免反复冻融，在室温下解冻并确保样品均匀地充分解冻。
自备物品1.酶标仪（450nm）2.高精度加样器及枪头：0.5-10uL、2-20uL、20-200uL、200-1000uL3.37℃恒温箱操作注意事项1.试剂盒保存在2-8℃，使用前室温平衡20分钟。
从冰箱取出的浓缩洗涤液会有结晶，这属于正常现象，水浴加热使结晶完全溶解后再使用。
2.实验中不用的板条应立即放回自封袋中，密封（低温干燥）保存。
3.浓度为0的S0号标准品即可视为阴性对照或者空白；按照说明书操作时样本已经稀释5倍，最终结果乘以5才是样本实际浓度。
4.严格按照说明书中标明的时间、加液量及顺序进行温育操作。
5.所有液体组分使用前充分摇匀。
试剂盒组成名称96孔配置48孔配置备注微孔酶标板12孔×8条12孔×4条无标准品0.3mL*6管0.3mL*6管无样本稀释液6mL3mL无检测抗体-HRP10mL5mL无20×洗涤缓冲液25mL15mL按说明书进行稀释底物A6mL3mL无底物B6mL3mL无终止液6mL3mL无封板膜2张2张无说明书1份1份无自封袋1个1个无注：标准品（S0-S5）浓度依次为：0、200、400、800、1600、3200pg/mL试剂的准备20×洗涤缓冲液的稀释：蒸馏水按1：20稀释，即1份的20×洗涤缓冲液加19份的蒸馏水。
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转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)是一类多功能的多肽类生
长因子，对细胞的增殖与分化、细胞外基质的产生、血管的生成、细胞凋亡及机体免疫系统起着重要的作用。
TGF-β是由2个结构相同或相近，分子量为12．5kDa的亚单位借二硫键连接的双体，其结构和功能高度保守，约有40种相关蛋白。
近年来发现TGF-β对细胞的生长、分化和免疫功能都有重要的调节作用，一般来说，TGF-β对间充质起源的细胞起刺激作用，而对上皮或神经外胚层来源的细
胞起抑制作用。
1.TGF-β的产生
（1）机体多种细胞均可分泌非活性状态的TGF-β。
在体外，非活性状态的TGF-β又称为latency associated peptide（LAP），通过酸外一时可被活化。
在体内，酸性环境可存在于骨折附近和正在愈合的伤口。
蛋白本身的裂解作用可使TGF-β复合体变为活化TGF-β。
一般在细胞分化活跃的组织常含有较高水平的TGF-β，如成骨细胞、肾脏、骨髓和胎肝的造血细胞。
TGF-β1在人血小板和哺乳动物骨中含量最高；TGF-β2在猪血小板和哺乳动物骨中含量最高；TGF-β3以间充质起源的细胞产生为主。
（2）活化后T细胞或B细胞产生TGF-β水平比静止细胞明显为高。
（3）几乎所有肿瘤细胞内可检测到TGF-βmRNA。
神经胶质细胞瘤在体内可分泌较高水平的TGF-β。
2.TGF-β的分子结构和基因
1985年TGF-β的基因克隆成功，并在大肠杆菌内得到表达。
在哺乳动物至少发现有TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β1β2四个亚型。
在鸟类和两栖类动物还分别存在着TGF-β4和TGF-β5，对后两者的生物学作用所知甚少。
TGF-β是由两个结构相同或相近的、分子量的12.5kDa亚单位借二硫键连接的双体。
人TGF-βcDNA序列研究表明，单体的TGF-β112氨基酸残基是由含400氨基酸残基的前体份子（per-pro-TGF-β)从羧基端裂解而来。
pre-pro-TGF-βN端含有一个信号肽，在分泌前被裂解掉，成为非活性状态的多肽链前体（pro-TGF-β)，通过改变离子强度、酸化或蛋白酶水解切除掉，成为非活性状态的多肽链前体（pro-TGF-β)，通过改变离子强度、酸化或蛋白酶水解切除N端部分氨基酸残基，所剩余的羧基端部分形成有活性的TGF-β。
TGF-β1与TGF-β2有71%氨基酸同源性，TGF-β1与TGF-β3有77%同源性，TGF-β2与TGF-β3有80%同源性。
TGF-β与TGF-β超家族其化成员有30～40%同源性。
人TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3的基因分别定位于染色体19q3、1q41和14q24，均含有7个外显子，核苷酸序列有高度同源性，所编码的前体分子C端者有9个保守的Cys，提示TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3基因可能来自一个共同的祖先基因。
人和小鼠TGF-β1的同源性高达99%，表明在不同种属中TGF-β都具有重要的生物学功能。
对其人TGF-β1基因调控区进行了研究，发现该基因5`端序列包含5个明显的调控区：一个类增强子（enhancer-like)活性区，二个负调控区和二个启动子区。
3.TGF-β受体
许多细胞表面都有TGF-β受体。
大鼠成纤维细胞系NRK-49F和BALB/c 3T3细胞表面TGF-β受体亲和力Kd值为5.6～14*101M，每个细胞TGF-β结合点约1.6～1.9*104。
在淋巴细胞表面，TGF-βRKd值1～5.1*10-12M。
T细胞、B细胞每个细胞TGF-βR数约250，活化后受体数量可增加5～6倍，但Kd值无明显变化。
造血细胞表面TGF-βR对TGF-β1亲和
力要比TGF-β2明显为高，这可能解释了造血细胞对TGF-β1反应要比TGF-β2更为敏感。
TGF-β1、β2和β3结合细胞表面相同的受体。
最近发现TGF-βR存在着Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型三种形式，分子量分别为53kDa、70～85kDa和250～350kDa，。
Ⅰ、Ⅱ型TGF-βR均为糖蛋白，它们和TGF-β1的亲和力要比和TGF-β2的亲和力大10～80倍；Ⅲ型受体是一种蛋白聚糖（proteoglycan)，它与TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3的亲和力近似，是为TGF-β主要的受体，可能在TGF-β发挥生物学功能中起着主要作用。
TGF-βRⅢ又名Endoglin，CD105，TGF-β1和TGF-β3为其主要配体。
Ⅱ型TGF-βR胞浆区具有丝氨酸/苏氨酸激酶区。
这种结构也见于活化受体Ⅱ（ActRⅡ）和ActRⅡB。
Ⅲ型TGF-β受体本身缺乏蛋白激酶活性，对于其如何参与信号的传递还不清楚。
当TGF-β诱导增殖时G蛋白可能参与诱导过程，此外，TGF-β促进Ca2+内流和胞内IP3水平的升高，激活PKC。
4.TGF-β的生物学作用
起初对TGF-β的生物学功能研究主要在炎症、组织修复和胚胎发育等方面，近年来发现TGF-β对细胞的生长、分化和免疫功能都有重要的调节作用。
TGF-β1、β2和β3功能相似，一般来说，TGF-β对间充质起源的细胞起刺激作用，而对上皮或神经外胚层来源的细胞起抑制作用。
（1）抑制免疫活性细胞的增殖：①抑制IL-3、GM-CSF、M-CSF所诱导小鼠造血前体细胞和LTBMC的集落形成，并降低巨核细胞对IL-3T和CSF的反应性。
②抑制ConA诱导或ConA 与IL-2、IL-6联合诱导的胸腺细胞增殖。
③抑制丝裂原、同种异体抗原刺激的T细胞增殖或IL-2依赖的T细胞生长。
④抑制SAC刺激后IL-2依赖的B细胞增殖。
（2）对细胞表型的调节：①抑制IL-2诱导的T细胞IL-2R、TfR和TLiSA1活化抗原的表达，对CD3表达未见有影响。
②抑制IFN-γ诱导黑素瘤细胞MHCⅡ类抗原表达。
（3）抑制淋巴细胞的分化：①抑制IL-2和BCDF依赖的B细胞分泌IgM，促进B细胞分泌Ig类型转换为IgA和IgE。
②抑制混合淋巴细胞培养（MLC）中CTL、NK和LAK功能，这种抑制作用可被TNF-α（小鼠MIC）或IL-2（人MLC）所逆转。
③抑制PBMC中NK活性以及NK细胞对TNF-α的的以应性。
④抑制ConA和IL-2、IL-6协同诱导小鼠胸腺MHC非限制杀伤性细胞的活性。
（4）抑制细胞因子产生：如抑制PBMC中IFN-γ和TNF-α的产生。
（5）其它调节作用：①促进成纤维细胞、成骨细胞和雪旺氏细胞的生长。
TGF-β1、TGF-β2促进人成纤维细胞IL-6的产生，其机理可能是通过对IL-6基因转录的调节。
②抑制上皮细胞、破骨细胞、内皮细胞生长和脂肪、心肌、骨骼肌的形成。
TGF-β可拮抗EGF 的某些生物学功能。
③促进细胞外基质（ECM）如胶原蛋白、纤粘连蛋白的表达和抑制ECM 的降解，对细胞的形态发生、增殖和分化过程起着重要作用，有利于胚胎发育和细胞修复。
动物体内实验表明，局部注射TGF-β可以促进伤口愈合和典型肉芽组织形成。
④单核细胞和成纤维细胞的趋化剂，但不引起胶颗粒和氧化物的产生。
⑤抑制淋巴细胞与内皮细胞的粘附。
⑥促进嗜碱性粒细胞释放组织胺。
（6）TGF-β1与原癌基因表达：TGF-β1能诱导c-sis的表达，但抑制c-myc的表达，这种诱导或抑制作用与作用细胞种类及TGF-β的不同功能有关。
如TGF-β诱导成纤维细胞中c-sis基因表达，与促进其在软琼脂中生长有关；而对上皮角朊细胞生长的抑制则与抑制c-myc基因表达有关。
TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3在大多数生物学作用方面非常相似，但在有些作用方面可有很大差异，如TGF-β2对血管内皮细胞和造血祖细胞的生长抑制作用仅为TGF-β1和TGF-β3的1%。
Rb(视网膜母细胞瘤)家族蛋白pRb参与细胞周期的负调控，细胞周期素(cyclin)，细胞周期素依赖激酶(CDK)通过调控其磷酸化水平来控制细胞周期的进行。
smads信号分子是信号通路中的重要家族。
TGF-β
细胞膜R-Smad
+
R-Smad
Smad4
核膜
Smad。