HME 热熔挤出技术介绍
热熔挤出技术在药物制剂领域的应用
1922019 年第 6 卷第 12 期2019 Vol.6 No.12临床医药文献杂志Journal of Clinical Medical热熔挤出技术在药物制剂领域的应用孟 佳（辽宁医药职业学院，辽宁 沈阳 110101）【摘要】热熔挤出制剂是由功能性辅料与活性成分组成的药物制剂，其区别于传统固体分散体的制备方式在制作技术上具有工序少、不使用溶剂、可连续操作的优势，在临床应用上能够显著提高生物利用度。
本文以热熔挤出技术为研究对象，试探讨其在药物制剂领域中的应用状况。
【关键词】热熔挤出技术；药物制剂；应用【中图分类号】R943 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095-8242.2019.12.192.02将药物、增塑剂、聚合物等辅料在熔融状态下混合到一起，经一定速度、压力与模具挤出成型药物，这种技术即为热熔挤出技术。
热熔挤出技术最初开发于塑料工业，用于生产橡胶、塑料和制造食品，进入二十世纪末，这种技术被推广至药物制剂领域，成为一项新的药物革新技术。
至今为止，热熔挤出技术已经被应用于片剂、丸剂、栓剂、颗粒剂、植入剂、经皮给药系统、支架及眼部植入剂的制备，在医药领域有着极为广泛的应用范围。
1 热熔挤出技术的处方1.1 载体载体具有辅助药物成型并使药物具有缓释、速释或肠溶等特性的作用，一般情况下，热熔挤出载体要求在挤出机中易于塑形，挤出后又易于固化。
目前，根据载体的溶解性可以分为水溶性载体、肠溶性载体以及难溶性载体。
常见的肠溶性载体药品名称及熔点如下：①乙酸纤维素酞酸酯：熔点192℃；②羟丙基甲基纤维素酞酸酯： 熔点150℃。
常见的难溶性载体药品名称及熔点如下：①聚乙烯：熔点140℃；②巴西棕榈蜡：熔点82～85℃；③聚乳酸：熔点156.7℃；④乙烯-醋酸乙烯共聚物：熔点29.4～72.8℃。
载体在选择时需要注意如下两点，其一是具有稳定性与可靠的物理化学性质，其玻璃转变温度不得高于药物降解温度，一般在50～180℃；二是载体、物体之间有较高的相容性。
热熔挤出过程中对对乙酰氨基酚药物形态的实验研究
李翱 等·热熔挤出过程中对乙酰氨基酚药物形态的实验研究2020年 第46卷·7·作者简介：李翱（1975-），女，工学博士，主要研究领域为聚合物加工设备及工艺、聚合物加工过程数值模拟。
收稿日期：2020-07-130 前言APAP 是常见的解热镇痛药，水溶性差，生物利用度低，改善APAP 溶解性是提高其生物利用度的关键因素[1]。
PEO 是一种结晶型聚合物，因其具有较好的水溶性、低毒性且易加工成型等特点常作为药用辅料。
热熔挤出技术（HME ）在提高难溶性药物溶解度方面有独特的优势，且整个过程可以连续化生产，没有溶剂参与，多用于生产口服固体剂量，以满足在口服药物递送过程中提高药物活性组分（API ）生物利用度和药物释放特性等方面的迫切需求。
药物HME 的基本步骤与传统塑料HME 步骤相似，但却需额外考虑API 的溶解、聚合物辅料的熔化及加速API 溶解的混合过程等重要问题。
HME 过程中API 在熔融聚合物辅料中的溶解速率主要受设备、工艺、物料参数等影响，然而目前制药领域的学者，主要集中研究通过HME 技术选择药物与载体、选取配方等方面，而机械设备加工领域的研究较为少见[2]。
Morott [3]通过HME 制备枸橼酸西地那非制剂探究不同螺杆构型和聚合物载体对掩味效果的影响。
结果表明，由于API 物理状态的改变，螺杆构型对制剂的掩味效果产生重大的影响。
最终的ODT 配方具有良好的掩味性能，在胃介质中释放85%以上的药物。
Zedong Dong [4]等比较了用HME 和溶剂法（CP ）制备的醋酸琥珀羟丙甲纤维素固体分散体中化合物A 的固态性质。
得出结论，CP 产物比HME 产物更多孔，比表面积更大。
CP 产物的溶出曲线较快，但本征溶出速率比HME 慢且HME 产物更稳定。
Huiju Liu [5]等通过双螺杆挤出机在低于吲哚美辛(INM )熔点的温度下将INM 溶解在EPO 中，研究了INM 溶解到熔融辅料中的演变过程与该药物的熔融焓演化。
热熔胶的基本简介和参数
热熔胶的基本简介和参数
热熔胶(Hot Melt Adhesive, HMA)是一种可以熔化固化的粘合剂，由聚合物，添加剂，软化剂，填料等构成。
其熔融温度低，粘接冷却后迅速固化，是传统粘合剂，如胶水，粘合剂的取代品。
热熔胶的发展在现代粘合业可谓是一部技术史诗，它的出现改变了粘合领域的景象，使生产制造和消费者应用受益良多。
由于热熔胶的安装和粘接温度低，可以使用于各种材料，如木材、金属、塑料等，它主要用于改善或替代粘合技术，如热压，插销，紧固，磁力，超声波等。
热熔胶可以满足大多数应用的需求，可以根据客户的要求生产各类热熔胶，如水性热熔胶、暴露型热熔胶、滴胶型热熔胶、聚醚胶水热熔胶、聚酯胶水热熔胶等。
热熔胶的参数
1、熔融点：是热熔胶能够凝固成坚硬的新材料的温度，也是热熔胶液变干燥的起始温度，可以利用DSC或TMA来测量，一般来说，不同的热熔胶的熔融点不同。
2、拉伸强度：是热熔胶的力学性能指标，表示热熔胶在施加拉力时的抗拉强度，常用MPa来表示，一般热熔胶的拉伸强度较低。
制药热熔挤出
制药热熔挤出
制药热熔挤出是一种常用的制药工艺，用于制备固体药物制剂。
该工艺使用高温熔融的药物物质，通过挤出机将其挤出成所需的形状，如片剂、颗粒或球形物。
热熔挤出可以实现药物粒度的控制，提高药物的溶解性和生物利用度。
在热熔挤出过程中，首先将药物和辅料混合均匀，并加热至熔融状态。
然后，将熔融的药物物质注入挤出机的进料部分。
通过挤压螺杆的旋转运动，将熔融的药物从进料部分推送到挤出机的挤出口。
在挤出过程中，药物物质会被加热和压缩，形成均匀的流体。
最后，将流体药物经过挤出机的模具，制成所需的形状，并通过冷却来固化。
热熔挤出具有以下优点：
1. 可以实现药物的均匀混合和分散。
2. 能够实现药物的微细化处理，提高溶解性和生物利用度。
3. 可以实现连续生产，并具有较高的生产效率。
4. 操作简单，易于控制工艺参数。
然而，热熔挤出也存在一些限制和挑战：
1. 部分药物可能会在高温下发生分解或降解，影响药物的质量和稳定性。
2. 部分药物可能具有粘性，使得挤出过程困难。
3. 热熔挤出的工艺参数需要进行严格控制，以确保制备出的药物制剂质量稳定。
总之，制药热熔挤出是一种常用的制药工艺，适用于制备固体
药物制剂。
它可以实现药物的混合、分散和微细化处理，提高药物的溶解性和生物利用度，并具有连续生产和高效率的优点。
然而，该工艺也存在一些限制和挑战，需要严格控制工艺参数以确保药物制剂的质量和稳定性。
hdpe挤出成型工艺流程详解
hdpe挤出成型工艺流程详解英文回答：High-Density Polyethylene (HDPE) Extrusion Process.High-density polyethylene (HDPE) extrusion is a manufacturing process that converts HDPE plastic into various products. The process involves melting the plastic and forcing it through a die to create the desired shape. HDPE extrusion is commonly used to produce pipes, bottles, sheets, and films.Process Flow.The HDPE extrusion process typically involves the following steps:1. Raw Material Preparation: HDPE pellets are heated toa specific temperature to make them pliable.2. Extruder: The heated pellets are fed into an extruder, which is a machine that melts and pressurizes the plastic.3. Die: The molten plastic is forced through a die that gives it the desired shape.4. Cooling: The extruded product is cooled using air or water to solidify it.5. Finishing: The finished product may undergo additional processing, such as cutting, printing, or coating.HDPE Extrusion Equipment.The key equipment used in HDPE extrusion includes:Extruder.Die.Cooling system.Haul-off unit.Cutter.Advantages of HDPE Extrusion.HDPE extrusion offers several advantages:Versatility: HDPE can be extruded into a wide range of shapes and sizes.High Strength and Durability: HDPE products are known for their strength and resistance to chemicals and abrasion.Low Cost: HDPE extrusion is a relatively low-cost manufacturing process.Recyclability: HDPE is recyclable, making it an environmentally friendly option.Applications of HDPE Extrusion.HDPE extrusion products are used in various applications, including:Pipes for water supply, drainage, and gas distribution.Bottles and containers for liquids and food.Sheets and films for packaging, construction, and agriculture.Automotive parts.Toys.中文回答：高密度聚乙烯 (HDPE) 挤出成型工艺流程。
热熔挤出技术在药物制剂领域的应用
热熔挤出技术在药物制剂领域的应用摘要：热熔挤出技术作为药物制剂领域较为成熟的一种制剂技术，相比传统制剂方法热熔挤出技术一方面在药物前处理方面具有更好的效果；另一方面操作也较为简单，能够更快更方便的制作出药剂，而且还可以使药剂的一些属性有所提升，具有高效率的生成效能。
本文将从热熔挤出技术的原理、优势以及热熔挤出技术在药物制剂领域的应用三个方面进行分析研究。
关键字：热熔挤出技术制剂应用近年来，随着药物制剂行业的不断发展，热熔挤出技术也是大展身手，被应用到了越来越多种类的药剂制作行业上，而正是由于该技术能够使得药物的溶出性增加，且能提高药剂成品的整体稳定性，并将有异味药物的异味掩盖住，方便患者更好的使用，热熔挤出技术也愈加被人们所认可，也因此而有着更加广阔的市场和前景。
一、热熔挤出技术1.1热熔挤出技术的定义热熔挤出技术指的是将药物活性成分、增塑剂和聚合物等辅料全部熔化，然后在所有辅料都熔化的状态下将其混合放置到一起，使得药物与聚合物等相互之间发生作用，进行充分的混合，最后在经过一定的速度、压力和模具挤出成型的药物。
1.2热熔挤出技术原理热熔挤出技术是利用双螺杆挤出机将药物活性成分分散于聚合物基载体重点技术。
1.2.1载体载体具有辅助药物成型以及使药物具有缓释、速释或肠溶等特性的作用。
因此热熔挤出技术对于药物载体有着很高的要求，一方面由于要将药物装载进去，从而载体需要有着一定程度的稳定性，而且与药物之间还不能发生任何的反应。
另一方面则需要载体具有较高的可塑性，载体需要在热熔挤出药剂设备中能够随意变化形状，在从设备出来后又需要能够快速的固化。
1.2.2药物活性成分像药物制剂领域常用的硝苯地平、布洛芬、吲哚美辛等都属于药物活性成分，而药物活性成分则是热熔挤出技术中不可或缺的一种成分。
一般情况下，药物活性成分具有较高的相容性和热稳定性，因为它需要在熔化的状态下将自身与载体以及其他的辅料经过充分的作用，全部混合到一起，以达到形成最终的药物产品的目的目的。
热熔挤出技术的发展历史
热熔挤出技术的发展历史热熔挤出技术是一种常用的塑料加工方法，它的发展历史可以追溯到20世纪初。
以下是热熔挤出技术的主要里程碑和发展阶段：1. 19世纪末：最早的挤出机问世。
在19世纪末，人们开始尝试使用手动操作的挤出机将橡胶材料挤出成型。
2. 1935年：首台现代化挤出机的诞生。
美国机械工程师Paul Troester成功地发明了第一台现代化挤出机，并开始将该技术应用于橡胶和塑料的生产中。
3. 1940年代-1950年代：热熔挤出技术的广泛应用。
随着塑料工业的快速发展，热熔挤出技术逐渐成为主流的塑料加工方法。
在这一时期，挤出机的结构和设计不断改进，使得挤出速度和精度有了显著提升。
4. 1960年代：单螺杆挤出机的引入。
单螺杆挤出机的出现使得热熔挤出技术更加高效和可控。
这种挤出机通过螺杆的旋转和加热筒的加热，将塑料材料熔化后挤出成型。
5. 1970年代-1980年代：多层挤出技术的发展。
为了生产更复杂的塑料制品，人们开始研究和应用多层挤出技术。
这种技术可以通过控制不同层次的塑料材料挤出厚度和比例，实现具有不同性能要求的复合材料的生产。
6. 1990年代至今：高速、高精度挤出技术的发展。
随着电子技术和自动化技术的进步，热熔挤出技术在速度和精度方面得到了显著提升。
现代的挤出机配备了先进的控制系统和传感器，可以实现更高效、更稳定的生产过程。
总体而言，热熔挤出技术的发展历史经历了从手动操作到自动化控制的演进，从单一材料挤出到多层复合材料挤出的拓展。
随着科学技术的不断进步，热熔挤出技术将继续发展，为塑料制品的生产提供更高效、更可持续的解决方案。
热熔胶生产工艺
热熔胶生产工艺
热熔胶是一种非常常见的粘接材料，广泛应用于各个行业。
其优点包括便捷、快速、牢固等。
下面将简要介绍热熔胶的生产工艺。
首先是原材料的准备。
热熔胶的主要成分是聚合物，常见的有乙烯醋酸乙烯（EVA）和聚丙烯（PP）。
这些原材料需要经
过加载、混合和加热等过程，以保证其品质和性能。
然后是挤出机工序。
在这一步骤中，将上一步骤中准备好的原材料送入挤出机中。
挤出机通过旋转的螺杆将物料从物料库槽中送入到挤出机内的料筒中。
在料筒里，物料由于螺杆的作用，逐渐向出口方向推动，并在这个过程中被加热。
物料加热后会变得流动性强，从而可以通过模具制作成所需的形状和尺寸。
接下来是涂布工序。
在这一步骤中，挤出机将已经加工好的热熔胶涂布于带状基材或者其他需要被粘合的物体上。
涂布的工艺需要根据实际需求进行调整，并确保被涂布的物体能够完全被热熔胶所覆盖。
最后是加工工序。
在这一步骤中，已经涂布好的基材需要进行一系列的加工工艺，以确保粘接效果和质量。
这些加工工艺包括冷却、切割、包装等。
总结起来，热熔胶的生产工艺主要包括原材料准备、挤出、涂布和加工四个工序。
通过严格的质量管理和过程控制，可以获得高品质的热熔胶产品。
这些产品广泛应用于电子、家居、医
疗、汽车等行业，为各个行业提供了方便、快速和牢固的粘接解决方案。
随着科技的不断进步和需求的不断变化，热熔胶生产工艺也在不断完善和发展，以满足市场的需求。
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3
热熔融技术的定义
以上处理聚合材料，从而使热塑性粘合剂和/或聚合物、活性化合物在分 子水平上有效地混合
熔融挤出是将熔融和机械制备方法的下列优势结合在一起： • 可连续操作 • 重现性好 • 产量很高 • 减少粉尘 • 在线管理
玻璃态 固体溶液
固体溶液
共融物
玻璃混悬液
无定形沉淀 晶体载体 无定形载体
生成化合物 /复合物
相
1
1
药物
分子状态分散
分子状态分 散
载体
无定形
晶体
2 晶体 晶体
2 晶体 无定形
2 无定形
晶体
2 无定形 无定形
1
无定形或itenbach, M. Mägerlein “Melt-Extruded Molecular Dispersions” in I. Ghebre Sellassie, C..Martin (ed.), Pharmaceutical Extrusion Technologie, Marcel Dekker
Breitenbach J, Soliqs Symposium on Pharmaceutical Melt Extrusion, October 9–10, 2008
26
小结
需要制剂技术来提高BCS II类和IV类API的生物利用度 选择对热稳定的聚合物进行热融挤出已证明是一种有效的技术，能够克 服生物利用度问题 使用选定的聚合物可达到目标释放曲线 合适的添加剂，如增塑剂、润滑剂、抗氧剂等可调整工艺参数
19
HME制药技术所需辅料——上市产品的选择
口服给药：
Adalat SL® Cesamat® Gris-PEG® Kaletra®
硝苯地平 大麻隆 灰黄霉素 洛匹那韦/利托那韦
PEG骨架 聚维酮骨架 PEG骨架 共聚维酮骨架
Rezulin® , *
曲格列酮
* Withdrawn from the market in 2000, /bbs/topics/NEWS/NEW00721.html
聚维酮骨架
20
HME制药技术所需辅料——HME技术设计成型的产品
21
优秀产品示例
Kaletra® APIs： 洛匹那韦/利托那韦 最初的剂型为软胶囊，后被包衣片所取代 将APIs熔融于共聚维酮骨架中挤出造粒，然后进一步处理制成片剂。
22
Kaletra® Meltrex片与软胶囊的比较
在中等脂肪饮食 （500-600千卡，20-30%来自脂肪） 条件下 单剂量给药400/100mg的 洛匹那韦/利托那韦后，服用片剂后 洛匹那韦的血药浓度与服用软胶囊 相当。
2003, 133, 245-260 Chiou & Riegelmann, J.Pharm.Sci. 60: 1281 /1970)
14
固体分散体和固体溶液的定义
固体溶液：
”与液体溶液相比，固体溶液是由固体溶质以分子状态分散=溶解于固体溶解 中。可通过熔融、溶剂或熔融-溶剂法制备”
固体分散体：
“固体分散体的特征：一种或多种活性成分以晶体或无定形状态存在于某种 固态的惰性载体或骨架中。其制备方法与固体溶液相同。”
2
HME在制药技术领域的重要性正在提高
无论制药行业还是学术界，都认为HME正在成为一项创新性药物传递技术 ，且受到越来越多的关注。HME现在已成为高度变化的多学科交叉问题， 将工程技术和药学创造性地衔接起来进行药物传递研究。 在这些充满活力的领域所进行的研究正在使得创新性药物传递系统设计获 得重大的进步。
4
1983-2006年HME应用于制药领域的专利
Source: M. Crowley, F. Zhang, M.A. Repka, S.Thumma, B. Upadhye, S.K. Battu, J.W. McGinity, C. Martin Drug Development and Industrial Pharmacy, 33, 909-1026 (2007)
Ho加t m热e熔lt 融ex挤tru出sion
M分o子le状cu态lar分d散isp的er固s 体so溶lid 液或固so体lut分io散n 体 Solid dispersions
Kollidon VA64 Kolldidon 25, 30
Kollicoat IR PEG
13
热熔融挤出——固体溶液/固体分散体的定义
27
15
HME制药技术所需辅料
聚合物或脂质载体 增塑剂和润滑剂 药物释放调节剂 填充剂 超级崩解剂 生物粘附剂 抗氧剂及抗静电剂
16
HME制药技术所需辅料——聚合物载体
聚合物 环氧乙烯衍生物
F127 N-乙烯吡咯烷酮衍生物
醋酸乙烯酯衍生物
纤维素衍生物 HPMCP, 丙烯酸共聚物 聚（丙交酯乙交酯共聚物）
纳米粒
修饰肠粘膜层主动转运系统的活性 • 增溶剂：
修饰转运蛋白（如p-gp）的活性
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提高药物水中溶解度的可能方法（1）——理化手段
成盐
加入潜溶剂=溶于 水的有机溶剂
增溶/润湿作用
亲水性衍生物
乙醇 MPG Glycerole
生成复合物
形成胶粒
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提高药物水中溶解度的可能方法（2） 配方策略——技术手段
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热熔融挤出（HME）技术
药学应用上的一项革新技术
Bernhard Fussnegger 博士 bernhard.fussnegger@
HME——塑料工业已经建立的标准
HME最初由塑料工业开发，其最基本用途是将粉末混合物压缩、搅拌并转 化成密度均匀的成形产品。 随着技术经验的提高，HME技术可降低生产成本， 如高度复杂的截面
Meltrex® 片剂基本不受食物影响
单剂量服用400/100mg的洛匹那韦/ 利托那韦： 口服片剂后利托那韦的血药浓度比 较稳定，基本不受食物的影响。
Breitenbach J, Soliqs Symposium on Pharmaceutical Melt Extrusion, October 9–10, 2008 Awni W. et al., 3rd IAS, Rio de Janeiro, Brazil, 2005, #WeOa0206
8
溶解度的挑战
1995-2002年期间，上市了含100种原料药的新药品 其中 • 14种属于BCS I类 were classified as BCS class I • 12种属于BCS II类 were BCS class II • 28种属于BCS III类 were considered BCS class III • 46种属于BCS IV类 were BCS class IV
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Kaletra® Meltrex片与软胶囊之比较
新片剂包含200mg洛匹那韦和50mg利托那韦 • 将给药剂量由6粒软胶囊/天减至4片/天 • 不需冷藏 • 无不饱和脂肪酸 • 预计服用片剂的日间血药浓度也能保持恒定，
不会受饮食条件变化的影响 • 与软胶囊相比，洛匹那韦浓度的变化更小 • 不含动物来源的辅料
在此期间上市的药物中有58%为难溶性药物
Source: Metha M, AAPS/FDA Workshop on Biopharmaceutics Classification Systems, September 25-27, 2002
9
处于开发过程的BCS II类和IV类API数量将会增加
当前情况
聚氧乙烯 聚乙二醇类 泊洛沙姆类， 如Lutrol F68, Lutrol
聚维酮类,如Kollidon 25/30 共聚维酮，如 Kollidon VA64 聚醋酸乙烯酯，如Kollidon SR 聚乙烯乙醇 乙烯-醋酸乙烯酯（EVA） 如HEC, HPC, HPMC, HPMCAS, CAP, CAB … 如Kollicoat MAE 100P
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HME制药技术所需辅料——增塑剂与润滑剂
增塑剂是典型的、能够使聚合物变软并增加其柔韧性的低分子量化合物。 在热融融挤出工艺中若使用聚合物载体，配方中往往需加入增塑剂来改善 挤出剂型生产过程中工艺条件。
示例：
柠檬酸酯类 酯、乙酰基
柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙
柠檬酸三丁酯
脂肪酸酯类
硬脂酸丁酯、单硬脂酸甘油、硬脂醇
癸二酸酯类
癸二酸二丁酯
邻苯二甲酸酯类
邻苯二甲酸二乙酯、邻苯甲二酸二丁酯、磷酸二辛
酯
乙二醇衍生物
聚乙二醇、丙二醇
其它
三乙酸甘油酯、矿物油、蓖麻油
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HME制药技术所需辅料——抗氧剂与抗静电剂
抗氧剂举例 d-α-生育酚（维生素E） 维生素E琥珀酸酯 维生素E TPGS BHT, BHA 抗静电剂举例 单硬脂酸甘油酯 甘油脂与聚乙二醇酯类 十六酸糖酯（Saccharose monopalmitate）
Breitenbach J, Soliqs Symposium on Pharmaceutical Melt Extrusion, October 9–10, 2008 Awni W. et al., 3rd IAS, Rio de Janeiro, Brazil, 2005, #WeOa0206
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5
热熔融技术应用于制药工业的目标
*
* Self emusifying drug delivery systems
6
挑战：难溶性活性药物成分
新API … … 溶解度的挑战
7
生物药剂学分类法（BCS）