芳酸类药物的分析
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芳酸类药物的分析
长期效果
长期使用芳酸类药物的效果因个体差异而异 ，部分患者可能会出现药物耐受或依赖的情
况。
不良反应与处理措施
要点一
不良反应
长期或过量使用芳酸类药物可能导致一些不良反应，如恶 心、呕吐、腹泻、胃痛等消化系统症状，以及皮疹、瘙痒 等过敏反应。
要点二
处理措施
一旦出现不良反应，应立即停药并就医。对于轻微的不良 反应，如恶心、呕吐等，可采取对症治疗；对于严重的不 良反应，如过敏反应，应立即就医抢救。
除了以上三大企业外，还有一些其他制药 企业和生物技术公司在芳酸类药物市场占 据一定份额，如艾伯维、强生、罗氏等。
发展趋势与挑战
发展趋势
随着全球人口老龄化和慢性疾病发病率的不断上升，芳 酸类药物市场将继续保持增长态势。同时，新型芳酸类 药物的研发和应用也将成为未来的发展趋势。
挑战
随着仿制药市场的不断扩大和药品价格的不断下降，芳 酸类药物市场的竞争将更加激烈。此外，随着监管政策 的不断加强和药品安全问题的不断出现，制药企业需要 不断提高产品质量和安全水平，以满足市场需求和法规 要求。
催化剂选择
选择合适的催化剂可以加速反应进程，提高目标 产物的纯度和收率。
后处理工艺
优化后处理工艺，如结晶、萃取、蒸馏等，以获 得高纯度的目标产物。
05
芳酸类药物的杂质与质量控制
杂质来源与分类
生产过程中引入的杂质
储存过程中产生的杂质
药物制剂中的杂质
原料药中的杂质
在合成芳酸类药物的过程中， 可能产生一些副产物、中间体 或降解产物，这些杂质可能因 原料不纯、反应不完全或操作 条件不当等原因而残留。
THANKS
感谢观看
制备方法
化学合成
药物分析：第六章 芳酸及其酯类药物的分析
药物分析：第六章芳酸及其酯类药物的分析分类及各自特点：苯甲酸类：羧基与苯环相连，具有较强的酸性，可用于含量测定；水杨酸类：邻羟基苯甲酸结构，羟基与羧基形成分子内氢键，增强了羧基中氢氧键的极性，使酸性增强，当邻位羟基被酰化后酸性下降，但任强于苯甲酸；其他芳酸类：酸性最弱。
鉴别实验：与铁盐反应：水杨酸及其盐类—紫色配位化合物，苯甲酸盐的中性或碱性溶液—碱式苯甲酸铁盐的赭色沉淀，丙磺舒—黄色铁盐沉淀；重氮化-偶合反应：芳伯氨基，在酸性溶液中，与亚硝酸钠试液进行重氮化反应，生成重氮盐，再与碱性B-萘酚偶合成橙红色沉淀；氧化反应：甲芬酸钠的硫酸溶液，加热后显黄色，并有绿色荧光，与重铬酸盐试液反应，呈深蓝色，随即变为棕绿色分解产物的反应：苯甲酸盐可分解为苯甲酸升华物，在试管内壁凝成白色物，含硫的药物高温加热时，可发生二氧化硫的特臭特殊杂质检查：阿司匹林中特殊杂质的检查：溶液的澄清度：检查碳酸钠试液中的不溶物，如未反应的酚类或脱羧副反应生成的苯酚，方法：取阿司匹林样品0.5g,加温热至约45度的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应澄清；水杨酸：水杨酸在弱酸性溶液中与高铁盐反应呈紫堇色，而阿司匹林结构无游离酚羟基，不发生该反应。
方法：取本品0.1g，加乙醇10ml溶解后，加冷水适量使成50ml,立即加新制的稀硫酸铁铵溶液1ml，摇匀，30s内如显色，与对照液比较，不得更深，其限量为1%易炭化物：检查易被硫酸炭化呈色的低分子有机杂质对氨基水杨酸钠中特殊杂质的检查：双相滴定法：间氨基酚易溶于乙醚，而对氨基酚水杨酸钠不溶于乙醚的特性，用乙醚提取分离杂质后，乙醚提取液中加入适量水和指示剂后，用盐酸滴定液滴定，以消耗一定量盐酸滴定液来控制限量。
该法为双相滴定法，所生成的盐酸盐在乙醚中不溶，而转于水相中。
高效液相色谱法含量测定（各种方法的优缺点）：酸碱滴定法：直接滴定法：简单，但专属性差，易受阿司匹林的降解产物水杨酸及醋酸的干扰，故不适用于水杨酸含量较高的样品测定。
最新药物分析教案——第五章芳酸类药物的分析
第五章 芳酸类药物的分析第一节 概述、芳酸类药物分类 1）水杨酸及其衍生物 阿司匹林为代表2）苯甲酸及其衍生物丙磺舒为代表 3）布洛芬类 布洛芬为代表 4）其他类萘普生二、含量测定1、直接酸碱滴定法 含有流离羧基的药物 如：水杨酸、苯甲酸、阿司匹林、丙磺舒等2、用非水酸碱滴定或双相滴定法 如芳酸盐类，水杨酸钠、苯甲酸钠盐3、水解后剩余滴定法 加入碱液使酯键水解，用酸回滴剩余碱如 芳酸酯类，阿司匹林等4、亚硝酸钠滴定法（重氮化） 含有氨基的芳酸衍生物，如对氨基水杨酸钠5、紫外分光光度法、高效液相色谱法（ HPLC ）第二节 水杨酸类药物分析药物：水杨酸及其钠盐， 阿司匹林、对氨基水杨酸钠1、鉴别（1）显色法 水杨酸水溶液 + FeCl 3 → 紫堇色 水杨酸钠 → 酸化后呈同样颜色反应阿司匹林加水煮沸水解后呈色FeCl 3中性3HClOH+ 弱酸性112HCl紫堇色 二水杨酸络铁酸铁（2）红外光谱法 水杨酸红外光谱 P88 （3）熔点测定法 水杨酸熔点 mp 158~161℃2、检查 水杨酸中检查苯酚，还有一般杂质，如重金属等 阿司匹林中检查，一般杂质、重金属、溶液澄清度等 特殊杂质：水杨酸、乙酰水杨酸酐（ ASAN ）、乙酰水杨酰水杨酸（ ASSA ）、水杨酰水杨酸 （SSA ）这些都为过敏杂质，可引起寻麻疹，支气管哮喘等过敏反应SSA1）苯酚检查 限量 0.10%H 2OFeCl 3呈色OCOC 3HOCOCOC 3H COOHOCOCOC 3HASAN ASSACOOHOCOH3）阿司匹林片剂作溶出度检查P92 转蓝法3、含量测定（1）直接酸碱滴定溶剂：中性乙醇 指示剂：酚酞指示剂 滴定液： 0.1mol/ml NaOH 滴定液 计算公式：OH0.1g 供试品标准苯酚溶液0.1mgK 3[Fe(CN)6]铁氰化钾OO有色化合物2）阿司匹林检查水杨酸COOHOH氯仿提取，比色A 、原料带来B 、水解产生 限量 0.1%0.1g 供试品标准水杨酸溶液0.1mg硫酸铁铵显色比色NaOH3NaOH30minQ=80%阿司匹林 %T.F.V100%MsT - 滴定度，每 1ml 滴定液相当于多少克数 每 1ml NaOH 滴定液相当于阿司匹林 18.02mg阿司匹林百分含量 =99.71%（2）非水滴定（碱量法） 适用于原料药 非水环境下滴定（一般滴定为水溶液） 溶剂：如冰醋酸 指示剂：结晶紫滴定液： 0.1mol/l 高氯酸滴定液（3）双相滴定法 水杨酸钠一方面碱性较弱，在水中直接用酸滴定， 反应不完全，另一方面， 微溶于水，滴定过程中易析出沉淀产生浑浊，干扰测定。
芳酸类药物的分析
3
1、水杨酸类
代表药物有
COOH OCOCH3
COONa OH
COONa OH
NH2
阿斯匹林 (pKa3.49)
Aspirin
水杨酸 (pKa2.98)
salicylic acid
对氨基水杨酸（钠）
sodium paraaminosalicylate
4
主要理化性质
水杨酸类药物如水杨酸、阿司匹林、对氨 基水杨酸钠、双水杨酯和贝诺酯等均为固体， 具有一定的熔点。分子结构中具有苯环和特 征官能团，均具有紫外和红外特征吸收光谱。 除对氨基水杨酸钠外，其他药物在水中微溶 或几乎不溶，而能溶于乙醇、乙醚、氯仿等 有机溶剂中。
3．氯贝丁酯分子中具有酯结构，碱水解后与盐酸羟胺 生成异羟肟酸盐，在弱酸性条件下加三氯化铁即呈紫 色异羟肟酸铁。
4. 羟苯乙酯的乙醇溶液，煮沸后加硝酸汞试液，放 置后逐渐生成沉淀，上清液呈红色。
5
取代基为卤素、硝基、羟基时能降低苯环电子 云密度，使羧基中羟基氧原子的电子云密度降低， 从而增加氧氢键极性，较易离解出质子，故酸性 较苯甲酸强；反之，取代基为甲基、氨基时能增 加苯环电子云密度从而降低氧氢键极性，使酸性 较苯甲酸弱。
基于以上的化学性质，水杨酸，阿司匹林和
双水杨酯及片剂均可在中性乙醇中，以酚酞为指
7
2、苯甲酸类
代表药物
COONa
COOH
COOH
I
I
CH3COHN
NHCOCH3
CH2NH2
I
苯甲酸
benzoic acid
(pKa 4.20)
氨甲苯酸
泛影酸
8
主要理化性质
苯甲酸类药物均为固体，具有一定的熔点。除 苯甲酸钠溶于水以外，其他药物在水中微溶或几乎 不溶，苯甲酸、羟苯乙酯易溶于乙醇、乙醚等有机 溶剂；丙磺舒、甲芬那酸在乙醇、乙醚、氯仿等有 机溶剂中略溶、微溶或难溶，但均溶于氢氧化钠溶 液。
1、水杨酸类
代表药物有
COOH OCOCH3
COONa OH
COONa OH
NH2
阿斯匹林 (pKa3.49)
Aspirin
水杨酸 (pKa2.98)
salicylic acid
对氨基水杨酸（钠）
sodium paraaminosalicylate
4
主要理化性质
水杨酸类药物如水杨酸、阿司匹林、对氨 基水杨酸钠、双水杨酯和贝诺酯等均为固体， 具有一定的熔点。分子结构中具有苯环和特 征官能团，均具有紫外和红外特征吸收光谱。 除对氨基水杨酸钠外，其他药物在水中微溶 或几乎不溶，而能溶于乙醇、乙醚、氯仿等 有机溶剂中。
3．氯贝丁酯分子中具有酯结构，碱水解后与盐酸羟胺 生成异羟肟酸盐，在弱酸性条件下加三氯化铁即呈紫 色异羟肟酸铁。
4. 羟苯乙酯的乙醇溶液，煮沸后加硝酸汞试液，放 置后逐渐生成沉淀，上清液呈红色。
5
取代基为卤素、硝基、羟基时能降低苯环电子 云密度，使羧基中羟基氧原子的电子云密度降低， 从而增加氧氢键极性，较易离解出质子，故酸性 较苯甲酸强；反之，取代基为甲基、氨基时能增 加苯环电子云密度从而降低氧氢键极性，使酸性 较苯甲酸弱。
基于以上的化学性质，水杨酸，阿司匹林和
双水杨酯及片剂均可在中性乙醇中，以酚酞为指
7
2、苯甲酸类
代表药物
COONa
COOH
COOH
I
I
CH3COHN
NHCOCH3
CH2NH2
I
苯甲酸
benzoic acid
(pKa 4.20)
氨甲苯酸
泛影酸
8
主要理化性质
苯甲酸类药物均为固体，具有一定的熔点。除 苯甲酸钠溶于水以外，其他药物在水中微溶或几乎 不溶，苯甲酸、羟苯乙酯易溶于乙醇、乙醚等有机 溶剂；丙磺舒、甲芬那酸在乙醇、乙醚、氯仿等有 机溶剂中略溶、微溶或难溶，但均溶于氢氧化钠溶 液。
芳酸类非甾体抗炎药物的分析
Ka=2.0x107
Ka=1.3x106 强
Ka=1.0x103 Ka=22
注: 四种酸不能被均化到相同的强度水平
➢ 区分效应：能区分酸碱强弱的效应 ➢ 区分溶剂：能区分酸碱强弱的效应的溶剂
△※ 非水溶液滴定法
酸性溶剂
溶剂的选择 （P229）
碱性溶剂 两性溶剂 惰性溶剂
❖ 酸性溶剂：具有较强的给出质子能力的溶剂 ✓ 例如：甲酸，醋酸，丙酸
• 溶剂的酸碱性 • 溶剂的离解性 • 均化效应 • 区分效应
弱碱吡啶 Kb<10 -7，在水溶液中无法进行滴定
溶剂：冰乙酸 滴定剂：高氯酸的冰乙酸溶液
B + HAc
BH+ + Ac-
HClO4+HAc
H2Ac++ClO4-
滴定时：H2Ac+＋Ac-
2 HAc
实际总反应：
HClO4 + B
BH+ + ClO4-
CH2COONa
HO CH—COONa HO CH—COONa + 2H2O
芳酸类药物的分析
含量测定
第2步——水解和测定
操作： 中和后试液
氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)40ml 定量, 过量
水浴加热15min 水解
室温 硫酸滴定液(0.05mol/L) 滴定
终点：溶液粉红色 无色
COOH OCOCH3 + NaOH
讨论
适用范围 酸根的影响 滴定剂的稳定性 指示方法 其他干扰
2.溴量法
原理： 0.1mol/LBr2标准液 3gKBrO3+15gKBr+H2O→1000ml KBrO3+5KBr+6HCl→3Br2+6KCl+3H2O
哈医大药分第6章 芳酸类药物的分析
橙 ～酸钠 间接：贝诺酯 贝诺酯
COONa OH
OCOCH3 COO NHCOCH3
NH 2 对 基 杨 钠 氨 水 酸
三、氧化反应
甲 芬 那 酸 硫 酸 溶 液 △ 黄色（绿色荧光） 黄色（绿色荧光）
重铬酸钾
C O O H NH
色
CH3 CH3
绿色
布洛芬
DCC
紫色
COOH CH CH3
H3C H3C
CH 2 CH
氯贝丁酯的铁盐反应
盐酸羟胺
稀盐酸
氯贝丁酯
氢氧化钾
1%三氯化铁 三氯化铁
紫色
Cl CH3 O C COOC2H5 CH3
二、重氮化—偶合反应 芳香第一胺类鉴别反应
R
NH2
A r
H Cl NH2 NaNO 2
O H β−萘 酚
-
重 盐 氮
第三节 特殊杂质检查
一、阿司匹林中特殊杂质的检查
水杨酸1 水杨酸1. 杂质来源 生产中乙酰化不完全 生产中乙酰化不完全 贮存过程中水解产生 贮存过程中水解产生
合成工艺
COONa ONa ONa COOH OH
CO2
H
+
COOH OCOCH3
(CH3CO)2O
+
CH3COOH
2. 检查方法 原理
水 酸 pK 杨 （ a2.98）
OH
氧氢键的极 性增强， 性增强，使 其酸性较苯 其酸性较苯 甲酸强 甲酸强。
O H O
COONa 适用于结核分枝杆菌所致的肺及肺外结核病。 适用于结核分枝杆菌所致的肺及肺外结核病。 肺及肺外结核病 主要用作二线抗结核药物。 抗结核药物 主要用作二线抗结核药物。 OH 仅对分枝杆菌有效，单独应用能迅速产生耐 仅对分枝杆菌有效，单独应用能迅速产生耐 药性，因此必须与其他抗结核药合用。 药性，因此必须与其他抗结核药合用。 ， 重氮化偶合， 重氮化偶合 亚硝酸钠滴定 NH 2 对 基 杨 钠 氨 水 酸
09 芳酸类药物的分析
B、pH2.0
C、pH7～8
D、pH4～6
E、pH2.0±0.1
48
例、对氨基水杨酸中的特殊杂质应
该是 A、水杨酸
B、间氨基酚
C、氨基酚
D、苯酚
E、苯胺
49
例、采用两步滴定法测定阿司匹林制剂
含量时，被测组分与标准溶液的反
应摩尔比为
A、2:1 B、1:2 C、1:1 D、3:1
E、以上都不对
50
2、苯甲酸钠的含量测定，中国药典（2005年 版）采用双相滴定法，其所用的溶剂体系为
10
2. 具有酸性 具游离羧基，pKa在3～6之间，
鉴别、含量测定的依据。 3.具酚羟基 用FeCl3反应鉴别
4.具芳伯氨基 重氮化－偶合反应鉴别； 5. 具酯键 在碱性条件下易水解，可鉴别
11
主要检验方法
鉴别试验 杂质检查
含量测定
12Biblioteka 二、鉴别试验1. 与Fe3+反应
具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物
定量过量
COONa OCOCH3
COONa
+NaOH
OH
CH 3COONa
2NaOH 剩余 H 2SO 4 Na 2SO 4 H 2O
优点 消除了酸性杂质的干扰
消除了酯键水解的干扰
36
3、高效液相色谱法
阿司匹林栓剂
内标法 + 校正因子 内标物 咖啡因
f
A内 / C内 A标 / C标
OCOCH3
24
水解产生
COOH OCOCH3
2
COOH
H O
OH
CH 3COOH
检查的原因： ①对胃有刺激性 ②氧化为有色物质醌，使产品变色
Chap6芳酸类药物分析解析
苯甲酸的百分含量％＝
0.1033 19.72× 12.21× 0.1 × 100% 0.2478× 1000
滴定液实际浓度
＝100.4％
（二）苯甲酸钠的双相滴定法
基本原理：苯甲酸钠易溶于水，苯甲酸
以 为指示剂，用 甲基橙 HCl 直接滴定水相的
易溶于乙醚，在 乙醚 和 水 组成双相体系中，
第六章 芳酸类药物的分析
知识目标
了解苯甲酸类药物、水杨酸类药物的结构特征
理解苯甲酸钠、阿司匹林、对氨基水杨酸钠的构性关系和
质量分析方法 掌握阿司匹林、苯甲酸钠、对氨基水杨酸钠鉴别试验、杂 质检查方法和含量测定方法
Chap6目录
概述 第一节 第二节 苯甲酸类药物分析 水杨酸类药物分析
第三节 其他芳酸类药物的分析
快速滴定，二要剧烈振摇，防止局部碱过浓；
（3）滴定终点后，因乙酰水杨酸钠逐渐水解，
会使粉红色褪去，所以要注意判断终点 （二）阿司匹林片剂的HPLC法（从2010版）
课后小练习
一、单项选择题 1.取某药物约0.2g，加水20ml，平均分至两试管， 一管加FeCl3无色；另管加热煮沸，放冷后加FeCl3 即显紫堇色，该药物应是 A
20ml，继续用盐酸滴定液(0.5012mol/L)滴定，边滴
振摇，至水层显橙红色；分取水层，置具塞锥形瓶中，
边振摇，至水层显持续的橙红色，消耗盐酸滴定液
21.52ml。已知每1ml盐酸滴定液(0.5mol/L)相当于 72.06mg的C7H5NaO2。
分析： 1.在分液漏斗中滴定的原因：为了后面方便分液 2. 分离水和醚层后，用水洗乙醚层，目的：将溶 于乙醚的微量苯甲酸钠提取到水中，继续滴定，
阿司匹林结构与理化性质的关系
0.1033 19.72× 12.21× 0.1 × 100% 0.2478× 1000
滴定液实际浓度
＝100.4％
（二）苯甲酸钠的双相滴定法
基本原理：苯甲酸钠易溶于水，苯甲酸
以 为指示剂，用 甲基橙 HCl 直接滴定水相的
易溶于乙醚，在 乙醚 和 水 组成双相体系中，
第六章 芳酸类药物的分析
知识目标
了解苯甲酸类药物、水杨酸类药物的结构特征
理解苯甲酸钠、阿司匹林、对氨基水杨酸钠的构性关系和
质量分析方法 掌握阿司匹林、苯甲酸钠、对氨基水杨酸钠鉴别试验、杂 质检查方法和含量测定方法
Chap6目录
概述 第一节 第二节 苯甲酸类药物分析 水杨酸类药物分析
第三节 其他芳酸类药物的分析
快速滴定，二要剧烈振摇，防止局部碱过浓；
（3）滴定终点后，因乙酰水杨酸钠逐渐水解，
会使粉红色褪去，所以要注意判断终点 （二）阿司匹林片剂的HPLC法（从2010版）
课后小练习
一、单项选择题 1.取某药物约0.2g，加水20ml，平均分至两试管， 一管加FeCl3无色；另管加热煮沸，放冷后加FeCl3 即显紫堇色，该药物应是 A
20ml，继续用盐酸滴定液(0.5012mol/L)滴定，边滴
振摇，至水层显橙红色；分取水层，置具塞锥形瓶中，
边振摇，至水层显持续的橙红色，消耗盐酸滴定液
21.52ml。已知每1ml盐酸滴定液(0.5mol/L)相当于 72.06mg的C7H5NaO2。
分析： 1.在分液漏斗中滴定的原因：为了后面方便分液 2. 分离水和醚层后，用水洗乙醚层，目的：将溶 于乙醚的微量苯甲酸钠提取到水中，继续滴定，
阿司匹林结构与理化性质的关系
药物分析芳酸类非甾体抗炎药物的分析
对照溶液的主斑点（或荧光强度）
39
优点：以供试品的稀溶液作为对照液，不 需要杂质对照品，简单、价廉，还可配成 几种限量的对照溶液；
缺点：不同物质，不同Rf值比较，准确度
差、直观性差。
40
2.有关物质B HPLC法 固定相：C18 流动相：水-甲醇-乙腈-冰醋酸 检测波长：254nm 要求：杂质峰面积和小于对照液主 峰面积
α β OH
21
直接：对氨基水杨酸钠、盐酸普鲁卡因、 苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺
间接：对乙酰氨基酚（扑热息痛）、醋 氨苯砜、贝诺酯
22
四、氧化反应 甲芬那酸+硫酸+重铬酸钾→深蓝色
→棕绿色 吲哚美辛+硫酸+重铬酸钾→紫色 吲哚美辛+盐酸+亚硝酸钠→绿色
→黄色
23
五、水解反应
阿司匹林 Na2CO3 水杨酸钠 醋酸钠 硫酸水杨酸（白色 ） 醋酸臭气
水杨酸苯酯
OCOCH3
COOH
OCOCH3
+
COO
乙酰水杨酸 苯酯
31
检查方法——HPLC法
固定相：ODS 流动相：A 乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水
B 乙腈 对照液：0.5%供试品溶液 要求：供试品溶液杂质峰面积和不得大 于对照液峰面积
32
（三）双水杨酸酯中游离水杨酸的检查 水杨酸+Fe3+→显色
5
水杨酸类
COOH
O R
R'
6
典型药物：
7
邻氨基苯甲酸类
COOH H N R
COOH H N
CH3 CH3
典型药物：甲芬那酸
8
邻氨基苯乙酸类
O R'
39
优点：以供试品的稀溶液作为对照液，不 需要杂质对照品，简单、价廉，还可配成 几种限量的对照溶液；
缺点：不同物质，不同Rf值比较，准确度
差、直观性差。
40
2.有关物质B HPLC法 固定相：C18 流动相：水-甲醇-乙腈-冰醋酸 检测波长：254nm 要求：杂质峰面积和小于对照液主 峰面积
α β OH
21
直接：对氨基水杨酸钠、盐酸普鲁卡因、 苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺
间接：对乙酰氨基酚（扑热息痛）、醋 氨苯砜、贝诺酯
22
四、氧化反应 甲芬那酸+硫酸+重铬酸钾→深蓝色
→棕绿色 吲哚美辛+硫酸+重铬酸钾→紫色 吲哚美辛+盐酸+亚硝酸钠→绿色
→黄色
23
五、水解反应
阿司匹林 Na2CO3 水杨酸钠 醋酸钠 硫酸水杨酸（白色 ） 醋酸臭气
水杨酸苯酯
OCOCH3
COOH
OCOCH3
+
COO
乙酰水杨酸 苯酯
31
检查方法——HPLC法
固定相：ODS 流动相：A 乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水
B 乙腈 对照液：0.5%供试品溶液 要求：供试品溶液杂质峰面积和不得大 于对照液峰面积
32
（三）双水杨酸酯中游离水杨酸的检查 水杨酸+Fe3+→显色
5
水杨酸类
COOH
O R
R'
6
典型药物：
7
邻氨基苯甲酸类
COOH H N R
COOH H N
CH3 CH3
典型药物：甲芬那酸
8
邻氨基苯乙酸类
O R'
芳酸类非甾体抗炎药物的分析
第六章 芳酸类非甾体抗炎药物的分析
本类药物多数具有芳酸基本结构，即芳基取代羧 酸结构。根据芳基和羧酸的取代位置及芳基上的 取代基的不同，可分为水杨酸类、邻氨基苯甲酸、 邻氨基苯乙酸、芳基丙酸、吲哚乙酸及苯并噻嗪 甲酸等六类。
结构特点：游离羧基和苯环、酯基等。
第一节、典型芳酸类非甾体抗炎药物结构与性质
ChP2015收载的典型芳酸类非甾体抗炎药物制 剂大多采用离子抑制-反相HPLC法测定，外标法计 算含量。
一、典型药物与结构特点
COOH OH
COOH OCOCH3
Cl H N
O ONa
水杨酸
布洛芬
阿司匹林
M eO
Cl
Cl
双氯芬酸钠
OH
O CH 3 N O
NHCOCH3
吲哚美辛
OH
对乙酰氨基酚
二、主要性质 1、酸性：游离羧基pka=3～6，芳酸酸性强；脂
肪酸较弱 2、水解性：酯基、酰胺基 3、吸收光谱特性：含共轭体系 4、基团或元素特性
（二）、紫外-可见紫外分光光度法 1.直接紫外-可见紫外分光光度法 部分本类药物制剂采用此法。溶解过滤后对照法测
定。 2.柱分配－紫外分光光度法
适用：片剂、胶囊、栓剂 特点：能分离杂质，同时测定ASA、SA 固定相：碳酸氢钠；洗脱液：氯仿
λmax=280nm测定吸收度，计算含量
3、高效液相色谱法
NH-NH2
NO2
+
NO2
三、重氮化-偶合反应 对氨基水杨酸钠具芳伯氨基结构，在酸性溶液中，与亚 硝酸钠液进行重氮化反应，生成的重氮盐与碱性β-萘酚 偶合产生橙红色沉淀。
OH
Ar-NH2 NaNO2+HCl Ar-N2+Cl-
本类药物多数具有芳酸基本结构，即芳基取代羧 酸结构。根据芳基和羧酸的取代位置及芳基上的 取代基的不同，可分为水杨酸类、邻氨基苯甲酸、 邻氨基苯乙酸、芳基丙酸、吲哚乙酸及苯并噻嗪 甲酸等六类。
结构特点：游离羧基和苯环、酯基等。
第一节、典型芳酸类非甾体抗炎药物结构与性质
ChP2015收载的典型芳酸类非甾体抗炎药物制 剂大多采用离子抑制-反相HPLC法测定，外标法计 算含量。
一、典型药物与结构特点
COOH OH
COOH OCOCH3
Cl H N
O ONa
水杨酸
布洛芬
阿司匹林
M eO
Cl
Cl
双氯芬酸钠
OH
O CH 3 N O
NHCOCH3
吲哚美辛
OH
对乙酰氨基酚
二、主要性质 1、酸性：游离羧基pka=3～6，芳酸酸性强；脂
肪酸较弱 2、水解性：酯基、酰胺基 3、吸收光谱特性：含共轭体系 4、基团或元素特性
（二）、紫外-可见紫外分光光度法 1.直接紫外-可见紫外分光光度法 部分本类药物制剂采用此法。溶解过滤后对照法测
定。 2.柱分配－紫外分光光度法
适用：片剂、胶囊、栓剂 特点：能分离杂质，同时测定ASA、SA 固定相：碳酸氢钠；洗脱液：氯仿
λmax=280nm测定吸收度，计算含量
3、高效液相色谱法
NH-NH2
NO2
+
NO2
三、重氮化-偶合反应 对氨基水杨酸钠具芳伯氨基结构，在酸性溶液中，与亚 硝酸钠液进行重氮化反应，生成的重氮盐与碱性β-萘酚 偶合产生橙红色沉淀。
OH
Ar-NH2 NaNO2+HCl Ar-N2+Cl-
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***含量测定方法(Ch.P 2000）为: A. 直接中和滴定法 B. 两步滴定法 C. 两者均可 D. 两者均不可
阿司匹林片（B） 阿司匹林原料药（A） 阿司匹林栓剂（D） 阿司匹林肠溶剂（B）
A．两步酸碱滴定法 B．直接酸碱滴定法
优点： 消除了酯键水解的干扰 缺点： 酸性杂质干扰尚存在
含量
3. 两步滴定法
阿司匹林片、阿司匹林肠溶片
如阿司匹林片的测定：
取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量 （约相当于阿司匹林 0.3g ），置锥形瓶中，加 中性乙醇（对酚酞指示液显中性）溶解后，振 摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液 3 滴，滴加
一、结构分析
包括：芳酸、芳酸盐、芳酸酯
共同点：苯环、羧基
不同点：不同的取代基（如酚羟基、
芳伯氨基等）
二、性质
（一）物理性质 （1）固体 （2）溶解性 游离芳酸类兽药几乎不溶于水， 具有一定的熔点
易溶于有机溶剂；
芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水， 难溶于有机溶剂。
（二）化学性质
1. 芳酸具游离羧基，呈酸性，其 pKa在3～6之间，属中等强度的酸或
2、重氮化—偶合反应
芳香第一胺类鉴别反应
具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物
R
鉴别
NH2
Ar
HCl NH2 NaNO 2
OH 萘酚
-
重氮盐
橙黄～猩红色
鉴别
COONa
直接：
重 氮 化
OH
对氨基水杨酸钠
盐酸普鲁卡因
NH2 对氨基水杨酸钠?
间接：
HO
NHCOCH3
对乙酰氨基酚 （扑热息痛）
3、水解反应
一、水杨酸中苯酚的检查
1. 杂质来源
原料残存（生产过程中原料反应不完全）
特杂
2. 检查方法——标准对照法 原理 苯酚在碱性条件下可被铁氰化
钾氧化为苯醌，进一步与 4- 氨基安替 比林缩合 有色产物（CHCl3萃取比色)
限 量 ： 0.10%
（USP用 HPLC 检查 ）
特杂
二、阿司匹林中水杨酸的检查 1. 杂质来源（ 有毒、氧化为醌有色物质） 原料残存（生产过程中乙酰化不完全） 水解产生（贮存过程中水解产生）
3. 芳酸酯可水解，利用其水解
得到酸和醇的性质可进行鉴别； 化 利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠 学 的性质，可用水解后剩余滴定法测定 性 其含量； 质 芳酸酯类药物还应检查因水解 而引入的特殊杂质。
（二）化学性质
4. 取代芳酸类药物可利用其取代基
的性质进行鉴别和含量测定。如:
具有酚羟基的药物可用FeCl3反应鉴别；
具芳伯氨基的药物可用重氮化 —偶合反应 鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。
第二节 鉴别试验
1、FeCl3反应 具酚羟基或水解后能产生酚羟基
的药物
OH R
Ar OH FeCl3
pH4～6
紫堇色铁配位化合物
鉴别
直 接 FeCl3 反应 ：
水杨酸(紫堇色)
酚 羟 基
对氨基水杨酸钠(紫红色) 水杨酸二乙胺 对乙酰氨基酚 (蓝紫色)
鉴别
直 接 FeCl3反应 ： 芳 羧 基
COOH
碱式苯甲酸铁盐
+
FeCl3
+
2OH-
的赭色沉淀
加稀盐酸
白 色
间 接 FeCl3反应 ：
阿司匹林 [鉴别] Ch.P（2000）
鉴别
取本品约0.1g，加水10ml，
煮沸，放冷，加三氯化铁试液1滴，
即显紫堇色。
COOH OCOCH3
阿司匹林 水杨酸
IR
阿司匹林（pKa3.49）
3000
2000
1800
1600
1000
800
υO-H 3100~2500 cm-1
羧基υc=o 1690 cm-760 cm-1
芳环υc-c 1610, 1485 cm-1 δO-H 920 cm-1
第三节 特殊杂质检查
第
一
两步滴定法
酒石酸 枸橼酸 水杨酸 醋酸
COOH OCOCH3
含量
步
中
+ NaOH
钠盐 + H2O
和
COONa
+NaOH
OCOCH3
+H2O
两步滴定法 含量
第二步 水解后剩余滴定
COONa OCOCH3 COONa
+NaOH
OH
(定量过量）? ©
+ CH3COONa
含量
剩余滴定：
2NaOH（过量）＋H2SO4
四、HPLC
1. 阿司匹林栓剂 Ch.P（2000）
离子抑制 色谱法
内标法定量
2. 对氨基水杨酸钠 USP（25）
离子对反相 HPLC 内标法定量
3. 酚磺乙胺 Ch.P（2000）
正相 HPLC 内标法定量
***鉴别水杨酸及其盐类，最常用的试
液是（C） A. 碘化钾
B. 碘化汞钾
C. 三氯化铁 D. 硫酸亚铁
剩余滴定：
4. 双相滴定法 芳酸碱金属盐 如苯甲酸钠
COONa
Ch.P(2000)
COOH
水—乙醚
+ HCl
COONa OH
+ NaCl
+ CH3COONa
溶剂：水——乙醚
COONa
COOH HCl
+
+ NaCl 水—乙醚 取本品 1.5g，精密称定，置分液漏斗中，
加水25m1、乙醚50ml及甲基红指示液2滴，用
45.04mg的C9H8O4。
水解：
COOH OCOCH3 + 2NaOH COONa OH
含量
+ CH3COONa
剩余滴定： 2NaOH（过量）＋H2SO4
＝Na2SO4＋2H2O
含量
水解后剩余滴定法
反应摩尔比为1∶2
每1 ml的NaOH滴定液（0.5 mol/l）相当于
45.04 mg 的C9H8O4
阿司匹林 Na 2 CO 3 水杨酸钠 醋酸钠
鉴别
水杨酸（白色 ） 醋酸臭气
COOH OCOCH3
硫酸
阿司匹林 水杨酸 水煮
COOH
+
FeCl3
阿司匹林（pKa3.49）
+
2OH-
鉴别
4、溴代反应
COONa OH
Br
+ 3Br2
NH2 对氨基水杨酸钠?
阿司匹林直接滴定法
OCOCH3
+H2O
（1）测定方法及计算
含量
Ka=3.27×10-4 ；反应摩尔比为1∶1
（2）讨论 ① 中性乙醇溶解阿司匹林且防止酯键
水解。“中性”是对中和法所用的指示
剂而言
② 优点：简便、快速
含量
缺点：酯键水解干扰（不断搅拌、 快速滴定）
酸性杂质干扰（如水杨酸）
③ 适用范围：不能用于含水杨酸过 高或制剂分析，只能用于合格原料药
NaOH滴定液（0.1mol/L）至溶液显粉红色， 再精密加 NaOH 滴定液（ 0.1mol/L ） 40m1 ，
置水浴上加热 15分钟并时时振摇，迅速放冷至 室温，用硫酸滴定液（0.05mol/L）滴定，并将 滴定的结果用空白试验校正。每lml的NaOH滴
定液（0.1mo1/L）相当于18.02mg的C9H8O4。
*** 苯 甲 酸 钠 的 含 量 测 定 ， Ch.P
（ 2000 ）采用双相滴定法，其所用 的溶剂体系为（D） A. 水—乙醇 B. 水—冰醋酸
C. 水—氯仿
E. 水—丙酮
D. 水—乙醚
*** 双相滴定法可适用的药物为（E）
A. 阿司匹林
B. 对乙酰氨基酚 C. 水杨酸
D. 苯甲酸
E. 苯甲酸钠
特杂
2. 检查方法 ——标准对照法
反应原理：酚羟基可直接与高铁盐Fe3+反应 限 量
原料：0.1%；
阿司匹林片：0.3%； 阿司匹林肠溶片：1.5%；
阿司匹林栓：1.0%（HPLC法）
特杂
其他杂质：
乙酰水杨酸酐（ASAN） 乙酰水杨酰水杨酸（ASSA）
水杨酰水杨酸（SSA）
第四节 含量测定
一、中和法
水杨酸类
COONa
COO OH
+ (C2H5)2NH2
OH
水杨酸二乙胺
NH2 对氨基水杨酸钠?
苯甲酸类 防腐药
COOH
COONa
苯甲酸（pKa4.20） 苯甲酸钠
苯甲酸类
COOH H2NO2S NH(CH2)3CH3
O
布美他尼
其他芳酸类
CH3 CHCH2 CH3
CH CH3
COOH
布洛芬
第一节 结构与性质
中性乙醇 1. 直接滴定法 S p Ka 3～ 6 sol
sol
酚酞
S sol Sample Solution 乙醇
终点
中性乙醇
酚酞
N
酚酞 NaOH滴定 终点 NaOH 滴定
阿司匹林
Ch . P（2000）
弱酸； —X、—NO2等吸电子取代基存在使
酸性增强
（二）化学性质
—CH3、—NH2 、—OH等斥电子取
代基存在使酸性减弱
邻位取代>间位、对位取代，尤其是 邻位取代了酚羟基，由于形成分子
内氢健，酸性大为增强
（二）化学性质
2. 芳酸碱金属盐易溶于水，
水解，溶液呈碱性，但碱性太弱，