中国妇幼健康研究

中国妇幼健康研究２００６年第１７卷第２期　１２５　【生殖健康研究】　

瘦素与多囊卵巢综合征的研究进展　胡敏，侯丽辉，吴效科　（黑龙江中医药大学附属第一医院妇产科，黑龙江哈尔滨１５００４０）　

［摘要］多囊卵巢综合征是一种病因未明的疾病，其临床常见代谢异常的表现，包括超重或肥胖，胰岛素抵抗，糖　耐量减低或２型糖尿病，血脂异常和罹患心血管疾病的危险增加。瘦素是一种新型的脂肪源性的肽类激素，其与肥胖、　不孕和胰岛素间有着密切的关系。肥胖的多囊卵巢综合征患者瘦素水平改变，瘦素与多囊卵巢综合征的胰岛素抵　高　胰岛素血症及２型糖尿病间相互影响，多囊卵巢综合征血脂异常及并发心血管疾病的患者瘦素也有变化。所以，瘦素可　能参与了多囊卵巢综合征的代谢，引起多囊卵巢综合征代谢异常。　［关键词］多囊卵巢综合征；瘦素；肥胖；胰岛素抵抗；心血管疾病　［中图分类号］Ｒ７１１．７５　［文献标识码］Ａ　［文章编号］１６７３－５２９３（２００６）０２－０１２５－０４　

Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｉｅｐｔｉｎ、ＩｌｒｉｔＩｌ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ　ｏｆ　ｐａｔｉｅｎｔｓ、ＩｌｒｉｔＩｌ　ＰＣＯＳ　ＨＵ　Ｍｉｎ，ＨＯＵ　Ｌｉ－ｈｕｉ，ＷＵ　Ｘｉａｏ－ｋｅ　（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ　ｏｆＧｙｎｅｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ，Ｔｈｅ　Ｆｉｒｓｔ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆＨｅｉｌｏｎｇ］ｉａｎｇ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｏｆＣｈｉｎｅｓｅ　Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ａｎｄ　Ｄｒｕｇｓ，Ｈｅｉｌｏｎｇｆｉａｎｇ　Ｈａ￣ｒｂｉｎ　１５００４０，Ｃｈ／ｎａ）　

『Ａｂｓｔｒａｃｔ】ＰＣＯＳ　ｉＳ　ａｎ　ｅｔｉｏｌｏｇｙ　ｕｎｋｎｏｗｎ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｔｈｅ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ　ｉｎ　ＰＣＯＳ　ｉｎｃｌｕｄｅｓ　ｏｖｅｒｗｅｉｇ｝ｌｔ　ｏｒ　ｏｂｅｓｉｔｙ，ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（ＩＲ），ｉｍｐａｉｒｅｄ　ｇｌｕｃｏｓｅ　ｔｏｌｅｒａｎｃｅ（ＩＧＴ），ｔｙｐｅ　２　ｄｉａｂｅｔｅｓ　ｍｅｌｌｉｔｕｓ（Ｔ２ＤＭ），ｌｉｐｏｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ　ａｎｄ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｒｉｓｋ　ｏｆ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅ．Ｌｅｐｔｉｎ　ｉｓ　ａ　ｎｅｗ　ｌｉｐｅｇｅｎｉｃ　ｐｅｐｔｉｄｅ　ｈｏｒｍｏｎｅ．Ｉｔ　ｉＳ　ｃｏｒｒｅｌａｔｅｄ　ｔｏ　ｏｂｅｓｉｔｙ．ｉｎｆｅｒｔｉｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｃｌｏｓｅｌｙ．Ｃｈａｎｇｅｓ　ｉｎ　ｌｅｐｔｉｎ　ｌｅｖｅｌ　ａｒｅ　ｃｏｍｍｏｎｌｙ　ｓｅｅｎ　ｉｎ　ｏｂｅｓｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＰＣＯＳ．Ｌｅｐｔｉｎ　ｉｎｔｅｒａｃｔｓ　ｔｏ　ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉａ　ａｎｄ　Ｔ２ＤＭ．Ｍｏｒｅｏｖｅｒ．１ｅｐｔｉｎ　ｌｅｖｅｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ＰＣＯＳ　ｗｈｏ　ｈａｖｅ　ａｂｎｏｒｍａｌ　ｂｌｏｏｄ　ｌｉｐｉｄｓ　ａｎｄ　ａｌｅ　ｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｃｈａｎｇｅｓ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ．１ｅｐｔｉｎ　ｍｉｇｈｔ　ｔａｋｅ　ｐａｒｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　ｏｆ　ＰＣＯＳ，ｒｅｓｕｌｔｉｎｇ　ｉｎ　ｍｅｔａｂｏｌｉｃ　ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ．　『Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ］ＰＣＯＳ：ｌｅｐｔｉｎ：ｏｂｅｓｉｔｙ；ｉｎｓｕｌｉｎ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ；ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅ　

多囊卵巢综合征（ＰＣＯＳ）是一种病因未明的异质性功能　障碍性疾病，在女性育龄期常见，以雄激素过多和持续性无排　卵为临床主要特征，其发生率占育龄妇女的５％一１０％。　ＰＣＯＳ也是一种内分泌综合征，表现为肥胖、胰岛素抵抗（ＩＲ）　和高雄激素血症。ＰＣＯＳ的研究在妇科内分泌领域一直是热　点，病因病机很复杂。近年提出血清瘦素（１ｅｐｔｉｎ）与ＰＣＯＳ有　定的相关性。瘦素是肥胖基因的产物，１９９４年Ｚｈａｎｇ等应　用遗传性肥胖小鼠模型（ｏｂ／ｏｂ鼠）成功定位克隆了ｏｂ基因，　ｏｂ基因编码的蛋白被人工重组，命名为ｌｅｐｔｉｎ。瘦素与特定　的膜受体相互作用行使功能，Ｂｒｚｅｃｈｆｆａ等于１９９６年首先报道　了ＰＣＯＳ患者血浆瘦素水平升高，提出瘦素可能参与了ＰＣＯＳ　的发生发展。而瘦素与ＰＣＯＳ代谢异常也可能存在一定的相　关性，现就此研究作以综述。　１瘦素与瘦素受体　１．１瘦素　瘦素主要由成熟脂肪组织分泌，是主要调节食物摄入和　能量代谢平衡的多效应分子，可促进发育，启动青春期，调节　生殖功能。人的瘦素基因位于第七号染色体长臂，分子量为　１６ＫＤ，有３个内含子２个外显子，有１６７个氨基酸组成，进入　血循环后在氨基末端的２１个氨基酸信号肽被去除，形成含　１４６个氨基酸的成熟瘦素，在血液中游离或与瘦素结合蛋白　结合，到达中枢和外周与多种受体结合而发挥生物学效应。　瘦素分子结构中有４个非平行的ａ螺旋（Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ）组成，并　有两个长交叉环连接（即Ａ，Ｂ与Ｃ，Ｄ）和一个短弯状结构联　接，以左手螺旋形式排列。多种组织能产生瘦素，包括胃，骨　骼肌，下丘脑，肺，乳腺上皮，胎盘及胎儿等。　１．２瘦素受体　瘦素受体（Ｏｂ．Ｒ）是糖尿病基因编码的产物，也是细胞因　子１受体超家族成员。Ｏｂ．Ｒ是一组缺乏内在络氨酸激酶活　性的跨膜蛋白，包括细胞内结构域，跨膜结构域和细胞外结构　域，Ｏｂ—Ｒ胞外部分包括８２０个氨基酸，２个免疫球蛋白区，２　个细胞因子受体同源区（ＣＲＨ），随后２个ＦＮ３样区；跨膜区　有２３个氨基酸，胞浆内氨基酸片区长度不同，根据Ｏｂ—Ｒ胞浆　内区域长短分为长型（Ｏｂ．ａｎ）和短型（Ｏｂ－Ｒｓ）两种，其中只　有Ｏｂ－ＲＬ有完整的胞内区而具有信号传导功能。Ｏｂ－Ｒ与络　氨酸激酶（ＪＡＫ）／信号转导转录活化因子（ＳＴＡＴ）途径家族的　活性相关。在动物下丘脑的某些区域发现高浓度的Ｏｂ－Ｒ，在　鼠或人的垂体，卵巢，子宫，睾丸，胎盘存在Ｏｂ－Ｒ的ｍＲＮＡ和　（或）瘦素的结合位点。Ｏｂ—ＲｍＲＮＡ可相应剪切成５种不同　的ＲＮＡ，分别为ａ，ｂ，Ｃ，ｄ，ｅ　５种亚型，其中ａ—ｄ为单一跨膜　区，ｅ为可分泌形式是信号转导的主要成分，可能是可溶性　

【收稿日期］２００６－０１一ｌｌ　【基金项目］国家自然科学基金资助项目（３０２７１３５３，３０５７２４０４）　【作者简介］胡敏（１９８２一），女，在读硕士研究生，主要从事多囊卵巢综合征研究。　【通讯作者］吴效科，教授。　１２６　Ｃｈｉｎｅｓｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍａｔｅｒｎａｌ　ａｎｄ　Ｃｈｉｌｄ　Ｈｅａｌｔｈ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｖｏ１．１７　Ｎｏ．２　２００６　Ｏｂ—Ｒ的基本结构。　１．３瘦素和瘦素受体在卵巢中的信号传导　瘦素在下丘脑的信号传导主要涉及ＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３途径，　０ｂ—Ｒ配体与Ｏｂ—ＲＬ结合使Ｏｂ—ＲＬ细胞内的络氨酸残基磷酸　化，并通过转磷酸作用活化ＪＡＫ２，磷酸化的ｏｂ—ＲＬ形成了一　个与ＳＴＡＴ３单体连接的位点，ＳＴＡＴ３一旦到达受体，在Ｃ端　７０５位点被ＪＡＫ２磷酸化，使ＳＴＡＴ３形成同型或异型二聚体，　并转移定位到细胞核，与特定基因启动子区域的ＤＮＡ元件或　其他的转录因子或附属的蛋白相互作用，调节靶基因的转录。　瘦素在活化ＪＡＫ２／ＳＴＡＴ３信号传导途径的同时，也促进相关　抑制剂的表达。国外曾有研究者采用免疫沉淀，细胞培养，　Ｗｅｓｔｏｎ蛋白印迹法发现瘦素可以刺激信号传导相关蛋白细　胞因子信号转导抑制剂（ｓｏｃｓ３）和活化的ＳＴＡＴ３蛋白抑制剂　（ＰＩＡＳ３）在中枢和卵巢等外周组织的表达，给予ｏｂ／ｏｂ鼠外源　性瘦素，在下丘脑可快速诱导ＳＯＣＳ３ｍＲＮＡ表达的增加。瘦　素通过与受体相互作用发挥生物学效应，而受体后水平的信　号传导是实现其功能的关键环节。目前瘦素及其受体系统在　卵巢表达的研究受到关注，Ｔｅｔｓｕ于１９９９年曾报道了卵巢水　平的研究：选择１５０个鼠分裂中期（Ｍ２期）的卵母细胞，用重　组的鼠瘦素刺激，Ｗｅｓｔｏｎ蛋白印迹法结果显示：１５ｍｇ／ｍＬ的　瘦素可引起鼠的分裂中期卵母细胞的ＳＴＡＴ３磷酸化。Ｓａｂｉｎｅ　等…应用免疫组化方法在正常妇女卵巢内检测到瘦素的表　达，其阳性细胞定位在窦前卵泡的颗粒细胞（ＧＣ），完整的和　闭锁窦状卵泡的卵泡膜细胞（ＴＣ）和分化阶段的黄体；在　ＰＣＯＳ患者的卵巢，过度增生的ＴＣ和颗粒黄体细胞发现瘦素　的阳性表达。可见瘦素对女性卵巢尤其是ＰＣＯＳ患者的卵巢　有影响。　

２瘦素在多囊卵巢综合征发病中的作用　２．１瘦素与生殖　在性成熟及维持生殖功能上必须有充足的能量储存，若　热量摄入不足，体重下降常引起不孕，反之热量摄入过多，超　重也可影响生育。当瘦素缺失时可导致严重的肥胖和不育，　给缺乏内生性瘦素的ｏｂ／ｏｂ鼠注射外源性的瘦素，就能使其　体重下降，增加子宫及卵巢的重量，使黄体生成素（ＬＨ）水平　升高，恢复其生育能力。瘦素及Ｏｂ—ＲＬ在子宫内膜的作用可　能主要与胚胎着床有关，瘦素可能通过刺激滋养细胞合成基　质金属蛋白酶（ＭＭＰＳ），促进对细胞外基质的溶解和滋养细　胞对子宫内膜浸润，利于胚胎着床　ｌ。这些提示瘦素及其受　体在生殖过程的调节中发挥一定的作用。　２．２瘦素与生殖轴有关激素的相关性对多囊卵巢综合　征的影响　些研究显示瘦素有调节下丘脑一垂体一生殖腺轴的作　用。０ｂ—Ｒ存在于中枢下丘脑，脉络丛等处，瘦素可促进下丘　脑释放ＧｎＲＨ，在ＮＯ的中介下，刺激垂体释放ＦＳＨ和ＬＨ，但　较高浓度的瘦素可直接抑制ＧＣ和Ｅ　的分泌，抑制卵泡优势　化和优势卵泡的发育　Ｊ。有研究报道人卵巢ＧＣ体外培养的　过程中，瘦素可显著抑制ＩＧＦ２１协同ＦＳＨ促ＧＣ合成Ｅ　的作　用，且与瘦素浓度成正相关，但对孕酮水平无明显影响。还有　研究显示血瘦素增高的同时，血ＤＨＥＡＳ浓度降低，ＰＣＯＳ妇　女的高瘦素抑制ＧＣ芳香化酶，从而阻止了雄激素向雌激素　的转化而出现高雄激素血症。研究表明，多种激素有互相协　同作用。Ｖｅｌｄｈｕｉｓ等Ｈ　对青春期非肥胖且存在高雄激素血症　无排卵的ＰＣＯＳ患者研究显示，瘦素与ＬＨ脉冲的同步释放缺　失，瘦素与雄烯二酮，瘦素与睾酮间的协调作用减弱。这提示　在一些ＰＣＯＳ患者中瘦素与促性腺激素，雄激素有着密切的　协调关系。　此外，目前研究认为瘦素在下丘脑的作用还涉及到神经　肽Ｙ（ＮＰＹ）。ＮＰＹ由下丘脑弓状核产生的一种激素，是生殖　功能与进食的中间媒介，瘦素水平上升抑制ＮＰＹ，从而抑制　ＮＰＹ对ＧｎＲＨ神经功能的抑制，使生殖功能发育而性成熟。　ＮＰＹ和瘦素在中枢与外周环境参与了卵巢功能的调节。　Ｂａｒａｎｏｗｓｋａ等（１９９９年）研究ＰＣＯＳ妇女血浆瘦素，ＮＰＹ与胰　岛素的关系，发现ＰＣＯＳ组血浆瘦素水平明显高于对照组，且　与体块指数（ＢＭＩ）呈正相关，ＰＣＯＳ患者血浆ＮＰＹ水平增高，　但与ＢＭＩ的增加无关，而在肥胖的非ＰＣＯＳ妇女中血浆ＮＰＹ　水平随ＢＭＩ增加而增加。这说明在ＰＣＯＳ患者中，瘦素与　ＮＰＹ之间的负反馈系统被打乱。　３瘦素对多囊卵巢综合征代谢异常的影响　ＰＣＯＳ临床表现为①内分泌异常：月经紊乱，不排卵，多　毛，痤疮；②代谢异常：超重或肥胖，胰岛素抵抗（ＩＲ），糖耐量　减低（ＩＧＴ）或２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ），血脂异常和罹患心血管疾　病的危险增加；③生化异常：血浆雄激素，ＬＨ，雌激素和催乳　素水平升高。代谢综合征工作定义的核心内容是ＩＲ，超重或　肥胖，糖代谢异常，血脂异常。这二者间存在着内在关联性，　可以说ＰＣＯＳ是一种天然的代谢综合征疾病。瘦素的主要作　用是抑制进食，增加代谢，其与ＰＣＯＳ代谢变化有着密切相关　性。　３．１瘦素与多囊卵巢综合征性肥胖　瘦素缺乏的小鼠常表现为肥胖，不孕和糖尿病等一系列　症状，这与典型的ＰＣＯＳ表现有不少相似之处　。而ＰＣＯＳ　患者发生肥胖的可能机制是：①高胰岛素血症。ＰＣＯＳ的脂联　素水平显著降低，并与ＢＭＩ，腰围和腰臀比（ＷＨＲ）显著负相　关　］。而高胰岛素血症可下调脂联素的效应及其受体　（ＡｄｉｐｏＲ１／Ｒ２）的表达，促进了肥胖。Ｔｓｕｃｈｉｄａ等　测得　ｃＡＭＰ应答元件结合蛋白基因敲除杂合子小鼠的脂联素水平　升高，即使摄入高脂饲料也不会引起肥胖；②激素敏感性脂肪　酶（ＨＳＬ）。ＨＳＬ基因敲除小鼠肝脏ＩＲ降低，短期高脂饲料引　起的骨骼肌ｍ和肥胖减轻，血清游离脂肪酸（ＦＦＡ）水平降　低　；③肿瘤坏死因子（ＴＮＦ—　）。ＴＮＦ—　可抑制脂肪细胞的　脂肪合成，促进脂肪分解，刺激ＩＲＳ丝氨酸磷酸化作用，降低　细胞对胰岛素的敏感性。肥胖动物脂肪组织和骨骼肌组织中　ＴＮＦ一　的表达增加，且与肥胖的程度呈正相关；④瘦素及其受　体。瘦素基因突变导致瘦素分泌减少，或０ｂ—Ｒ缺陷导致机　体对高浓度瘦素不敏感，可导致肥胖的发生。Ｏｂ／ｏｂ小鼠其　ｏｂ基因在第１０５位发生Ｃ至Ｔ的突变，使ｏｂ基因表达产物活　性丧失，无瘦素分泌，所以表现为肥胖。但是瘦素与每种因素　都有联系，还有待进一步研究。　ＰＣＯＳ妇女的瘦素水平与ＢＭＩ有显著的相关性。Ｅｒｔｕｒｋ　等　认为肥胖ＰＣＯＳ比非肥胖ＰＣＯＳ血清瘦素水平高，高瘦　素水平与高胰岛素血症无关，只与ＰＣＯＳ患者的ＢＭＩ呈显著　相关性。也曾有研究发现内脏脂肪组织及内脏／皮下脂肪组　织比率与瘦素水平显著正相关，所以认为肥胖者的体脂分布　对于瘦素浓度是独立的影响因素。Ｒｅｍｓｂｅｒｇ等　对４６例中