心血管抗凝

1 心血管抗凝的那些事 夏的生辰 （大部分参考国内外指南。有些参入了一些个人看法，不一定正确，有异议请提出讨论。有些也不是个人所熟悉的，比如心外科方面，就更是照搬指南了。）

一、基础知识： 1、对华法林作用有影响的药物和食物有哪些？ 证据类型 增强 抑制 无作用

I类 酒精（如合并肝脏疾病）、胺碘酮、促进合成代谢的类固醇、西米替丁、安妥明、磺胺甲基异恶唑、红霉素、氟康唑、异烟肼、甲硝唑、咪康唑、奥美拉唑、保泰松、炎痛喜康、普罗帕酮、普萘洛尔、苯磺唑酮 巴比妥酸盐、立痛定、利眠宁、消胆胺、灰黄霉素、乙氧萘(胺)、青霉素、利福平、硫糖铝、富含维生素K的食物、大量食用酪梨 酒精、制酸剂、阿替洛尔、丁尿胺、依诺沙星、氟西汀、痛力克、美托洛尔

II类 扑热息痛、水合氯醛、环丙沙星、右丙氧芬、双硫醒、依曲康唑、奎尼丁、苯妥英、它莫西芬、四环素、流感疫苗

双氯青霉素 布洛芬、酮康唑

III类 阿司匹林、双异丙吡胺、5-氟尿嘧啶、酮基布洛芬、洛伐他汀、莫雷西嗪、萘啶酸、氟哌酸、氧氟沙星、丙氧酚、奇诺力、甲苯酰吡酸钠、局部用的水杨酸盐类 硫唑嘌呤、环孢霉素A、、芳香维甲酸、曲唑酮

Ⅳ类 头孢菌素、先锋霉素Ⅴ、、吉非罗齐、肝素、消炎痛、磺胺异恶唑 地尔硫卓、烟草、万古霉素

食物：主要是富含VitK的食物会影响华法林的抗凝，富含VitK的食物有：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、动物内脏、海藻类、绿叶蔬菜。绿叶蔬菜以菠菜、韭菜、油菜较高，大白菜、芹菜茎、萝卜、菜花、黄瓜、猕猴桃、青豌豆、卷心菜、生菜、西柚汁等也有影响。 2、应用华法林的患者，抗凝强度为多少？如何安排患者监测INR？ 华法林的抗凝强度监测推荐使用INR，一般抗凝强度为INR2~3，但在机械瓣膜、联用抗血小板药等情况时需要适当调整。

INR的监测一般有两种情况，主要根据起始剂量来决定： 1)、采取起始剂量为10mg、5mg维持的方法：（注：国人通常不适合这种方法，特别是体重较轻者），给药后第二天便需开始监测，INR不足1.5，继续应用大于5mg的华法林，INR大于1.5，则5mg维持；第一周内基本需要每天监测。达到目标值后，每周监测2-3次，共1~2周；以后至少每月监测1次。 2)、采取起始剂量为5mg、2.5mg左右维持的方法（国内最常应用）：该法一般在3天之后才会达到INR2.0，故第一周可从第三天开始监测INR（可每天或每隔一天），达到目标值 2

后的监测同上。 特别提醒：华法林有进口（规格为3mg）和国产（2.5mg）。进口的工艺很好，每片的剂量很恒定，监测起来很容易。而国产的，不同产家、同一产家但不同批号，甚至同一盒中的不同板，剂量都不恒定，所以，在患者换下一板、换下一盒或其他产家的，需增加监测频度。 3、抗凝治疗的禁忌症。 1）有出血疾病或出血倾向者：如脑出血、出血性脑梗死、活动性溃疡病、活动性肺结核等。 2）外科手术后：如脑、骨科手术后7-10天以内。 3）妊娠、分娩及产后。华法林禁用哺乳期、妊娠早初期及后期。 4）严重肝、肾、心脏功能不良者。 5）恶病质、恶性高血压。 6）其他：严重创伤、血管瘤、严重感染、药物过敏者。条件限制不能做凝血时间及凝血酶原时间检测者。 4、抗凝治疗的适应证。 预防性抗凝： 1）心血管系统手术：体外循环、心脏直视手术、动脉修补、血管吻合、搭桥术等。 2）显微外科：断肢、断指再植。 3）其他：人工肾血透、心脏导管检查、脑血管导管造影检查等。 治疗性抗凝： 1）急性重要器官的动、静脉血栓形成。 2）急性栓塞性动脉炎、血栓性静脉炎。 3）急性肺栓塞、急性冠脉综合征。 4）急性脑血管疾病：特别是脑栓塞、进展性卒中及暂短性脑缺血发作等。 5）弥散性血管内凝血，急进性肾小球肾炎。 6）高凝状态。 7）脑部大动脉狭窄或溃疡，脑静脉或静脉窦血栓形成。 8）房扑/房颤、晚期COPD。 5、心血管系统血栓形成的三个条件是什么？ 《病理学》第七版所述： ①血管内皮细胞损伤。心血管内皮的损伤，是血栓形成的最重要和最常见的原因。内皮细胞的损伤，暴露了内皮下的胶原纤维，激活血小板和凝血因子Ⅻ，启动了内源性凝血系统。 3

损伤的内皮细胞释放组织因子，激活凝血因子Ⅶ，启动外源性凝血系统。在触发凝血过程中重要作用的是血小板的活化。血小板在vWF的介导下粘附于内皮损伤处的胶原纤维；粘附后不久，血小板释放出ADP、血栓素A2（TXA2）、5-HT等，促进血小板粘集；血小板还可与纤维蛋白和纤维连接蛋白粘附，促使血小板彼此粘集成堆，称为血小板粘集堆。心血管内皮细胞的损伤引起血栓形成，多见于风湿性和细菌性心内膜炎病变的瓣膜上、心肌梗死区的心内膜以及严重动脉粥样硬化斑块溃疡、创伤性或炎症性的血管损伤部位。

②血流状态的改变。血流状态改变主要是血流减慢和血流产生漩涡等改变，有利于血栓形成。正常血流中由于比重关系，红细胞和白细胞在血流的中轴流动构成轴流，其外是血小板，最外是一层血浆带构成边流。当血流减慢或产生漩涡时血小板可进入边流，增加了血小板与内膜的接触机会和粘附于内膜的可能性。由于血流减慢和产生漩涡时，被激活的凝血因子和凝血酶在局部易达到凝血所需的浓度，因此各种原因引起内皮细胞的损伤使内皮下的胶原被暴露于血流，均可激发内源性和外源性的凝血系统。静脉血栓比动脉发生血栓多4倍，而静脉血栓常发生于心力衰竭、久病卧床或静脉曲张患者的静脉内；静脉内有静脉瓣，其内血流不但缓慢，而且出现漩涡，因而静脉血栓形成常以瓣膜囊为起始点；静脉不似动脉那样随心搏动而舒张，其血流有时甚至可出现短暂的停滞；静脉壁较薄，容易受压；血流通过毛细血管到静脉后，血液的粘性也会有所增加等因素都有利于血栓形成。而心脏和动脉内的血流快，不易形成血栓，但在二尖瓣狭窄时的左心房、动脉瘤内或血管分支处血流缓慢及出现涡流时，则易并发血栓形成。 ③血液凝固性增加。是指血液中血小板和凝血因子增多，或纤维蛋白溶解系统的活性降低，导致血液的高凝状态。此状态可见于遗传性和获得性疾病。在高凝血遗传性原因中，最常见为第V因子和凝血酶原的基因突变。在严重创伤、大面积烧伤、大手术后或产后导致大失血时血液浓缩，血中纤维蛋白原、凝血酶原及其它凝血因子（Ⅻ、Ⅶ）的含量增多，以及血中补充大量幼稚的血小板，其粘性增加，易于发生粘集形成血栓。 上述血栓形成的条件往往是同时存在的，并常以某一条件为主。 《心血管病理生理学》第三版所述（李天德、智光主译），个人更认同。 ①心血管系统血栓形成成分的暴露。 ②血小板凝血系统被激活。 ③血液凝血酶原系统的激活，导致纤维蛋白凝集的形成。 6、常用抗凝药物有哪些？各自作用特点？ ①肝素：主要通过对抗凝血酶Ⅲ发挥作用，分子量较大，不透过胎盘，对胎儿无影响；可为鱼精蛋白所中和，最大缺点除了出血外，可诱导血小板减少。 ②低分子肝素：为普通肝素解聚后产生的片段，主要通过高抗Ⅹa/低抗Ⅱa发挥作用；应用时不须监测APTT，不被鱼精蛋白所中和，不透过胎盘，对胎儿无影响，并发症较普通肝素少见。 4

③华法林：为维生素K拮抗剂，半衰期很长，起效慢，众多疾病、药物和食物可影响其作用，须动态监测INR；能透过胎盘。 7、抗凝药物治疗的最新进展，您了解多少？ ①Ⅹa因子抑制剂： 直接抑制剂：口服：利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班；静脉：奥米沙班。 间接抑制剂：磺达肝葵钠、艾卓肝素等。 ②直接凝血酶抑制剂：比伐卢定、达比加群酯等。 二、房扑/房颤相关： 1、房颤患者抗凝治疗的药物选择以什么作为依据？常用的药物有哪些？ 房颤患者抗凝治疗的药物选择主要以发生卒中危险因素分层及出血风险作为依据。常用的药物有普通肝素、低分子肝素及华法林；华法林主要用于长期的抗凝治疗。而普通肝素、低分子肝素一般作为其急性情况下的简化抗凝，如急诊电复律。参考：《中国心律学2008》及《心

血管病诊疗指南解读 第3版》。

2、如何对房颤患者血栓栓塞进行危险分层及抗凝治疗？ 房颤血栓栓塞危险分层主要有两种： 一是将危险因素分为低危、中危和高危。①低危：女性、年龄＜74岁、冠心病、甲亢。②中危：年龄≥75岁、高血压、心衰、LVEF≤35%、糖尿病。③高危：既往脑卒中、TIA或血栓栓塞史，二尖瓣狭窄，人工瓣膜。任何高危因素或一项以上中危因素均需华法林抗凝，一项中危因素者可用华法林或阿司匹林。 二是CHADS2积分系统。参考《心血管病诊疗指南解读 第3版》。 3、对于有华法林治疗有禁忌症或不接受该治疗的患者，如何选择更好的替代方案？依据？ 华法林的致命缺点大家是知道的，目前临床应用率很低，寻找其替代方案也是研究的热点。

①阿司匹林+氯吡格雷：虽06年的ACTIVE-W研究结果认为两药疗效不如华法林，09年的ACTIVE-A双盲对照研究提示两药预防脑卒中的疗效为华法林的75%左右，也不失为不错的替代方案。 ②其他口服抗凝剂：如达比加群酯，09年RE-LY研究发现达比加群酯比华法林似乎有更大的优势。还有Betrixaban等。(目前国内尚未上市)。 4、房扑与房颤的抗凝建议有何区别？ 06年美国房颤指南认为房扑与房颤的抗凝建议相同（证据C），也主要根据房颤的危险分层给予治疗。 5

5、不同类型房颤的抗凝选择有何区别？ 无论是阵发性、持续性或永久性房颤的抗凝可采用相同的标准。而孤立性房颤一般暂时无需抗栓。 6、房颤复律时如何进行抗凝选择？ 2006年ACC/AHA/ESC心房颤动治疗指南房颤转复患者血栓栓塞的预防。 Ⅰ类建议 ①房颤持续时间≥48小时或未知，复律前至少抗凝治疗3周，复律后应继续抗凝治疗4周（INR2.0-3.0），无论采取何种复律方法（药物或电复律）。（B） ②房颤持续时间≥48小时，因血流动力学不稳定需要紧急复律的患者，复律同时应静脉使用肝素，首先给予负荷量，然后以一定的速度维持静点，APTT控制在正常对照的1.5-2倍。此后，给予口服抗凝治疗（INR2.0-3.0）至少4周，同择期复律。对于这类患者，皮下注射低分子肝素的证据有限。（C）

③房颤持续时间小于48小时伴血流动力学不稳定的患者（心绞痛、心肌梗死、休克或肺水肿），应该立即复律，不应因抗凝而延迟。（C） Ⅱa类建议 ①房颤发作48小时内，复律前、后是否需要抗凝治疗应根据患者血栓栓塞的危险水平判断（C）。 ②复律前抗凝治疗的替代方法是采用经食管超声心动图（TEE）探查左心房和左心耳有无血栓。（B） a.没有明确血栓证据的患者，给予普通肝素抗凝（首先给予静脉负荷量，然后以一定的速度持续滴注，使APTT控制在正常对照的1.5-2倍，直至加用维生素K拮抗剂[如华法林]并INR≥2.0）后可立即进行复律（B）。 此后，继续口服抗凝治疗（INR2-3）至少4周，同择期复律的患者（B）。 对这类患者，皮下注射低分子肝素的证据有限（B）。 b.如果TEE发现血栓，复律前至少抗凝治疗3周（INR2-3），复律后继续抗凝治疗4周，复律成功的患者长期抗凝可能也是合理的，因为这部分患者血栓栓塞的危险仍然较高。（C） ③房扑患者复律的抗凝治疗同房颤。（C） 注：复律前抗凝治疗的替代方法一定是要采用经食管超声心动图（TEE），而且操作性应经验丰富。切忌采用经胸超声心动图，即使没有发现血栓，也应在复律前至少抗凝治疗3周。《心血管病诊疗指南解读.第3版》