套细胞淋巴瘤诊疗指南

套细胞淋巴瘤诊疗指南（2015最新版）

发布时间：2015-08-27 14:54文章来源：丁香园

摘要：最近美国内布拉斯加大学医学中心Vose JM根据最新的诊断、危险分层和治疗更新了套细胞淋巴瘤

治疗指南，并发表在Am J Hematol杂志上。

套细胞淋巴瘤（MCL）过去曾命名为中心细胞性淋巴瘤，由非典型小淋巴细胞组成，广泛

围绕正常生发中心，套区增宽，故称为套细胞淋巴瘤，常累及淋巴结、脾脏、骨髓、外周血。预后差，标准治疗方案化疗后缓解时间短，中位总生存期4-5年。

最近美国内布拉斯加大学医学中心Vose JM根据最新的诊断、危险分层和治疗更新了

套细胞淋巴瘤治疗指南，并发表在Am J Hematol杂志上。

修正的欧美淋巴瘤分类（REAL）和WTO将MCL归类为特殊类型的淋巴瘤，具有高度

侵袭性。MCL占美国所有淋巴瘤的4%，占欧洲地区所有淋巴瘤的7-9%。

MCL中位发病年龄60岁，男女发病比例2:1。多数患者确诊时一般已处于疾病的

II/III期，临床可见瘤细胞已累及外周血、骨髓、淋巴结及脾脏。80%患者瘤细胞甚至已累

及脾脏外套层，形成肿块。

MCL患者可出现全血细胞减少或类似白血病细胞广泛浸润的表现。累及外周血时，大多数可通过流式细胞学检测。其它结外累及部位包括胃肠道、肝脏、咽淋巴环。另外，还包括皮肤、泪腺和中枢神经系统。

MCL诊断

MCL诊断多依靠淋巴结、组织活检，及骨髓或外周血免疫表型。大多数肿瘤细胞有典型的形态改变一小到中等体积的淋巴细胞，细胞核不规则，染色质密集，核仁不明显。MCL

四个典型细胞形态学异常，包括小细胞型、套细胞区增宽、弥漫性浸润、母细胞型。

典型的免疫表型CD20+, CD5+，98%MCL中细胞周期蛋白D1阳性表达，而CD10、Bcl6通常为阴性，大多数MCL患者中还可见染色体易位t（11;14），导致Cyclin D1过度表达。伴细胞周期蛋白D1阴性表达的MCL罕见病例中，已证实过表达细胞周期蛋白D2 或D3。

转录因子SOX11已作为不表达或低表达SOX11惰性MCL疾病进展的诊断标志。

另外，Ki-67增殖指标或P53突变、染色体P16缺失，这些生物学特点与侵袭性MCL密

切相关，例如母细胞型MCL。最近更新了早期MCL分子学发病与进展的模型，额外增加了一些突变染色体并强调了SOX11在MCL中的意义。

MCL分期应根据全血细胞计数、免疫组化、乳酸脱氢酶（LDH）、骨髓象瘤细胞比例、

骨髓细胞与外周血细胞流式细胞表达情况，以及胸部、腹部、盆腔的FDG-PET或CT表

现。

MCL患者中，PET-CT所见受累部位标准吸收值（SUV s）通常较低或中等。如果出现

临床症状或给予剂量密集方案时，内镜评估胃肠道情况是必要的手段。脑脊液一般不监测，除非出现神经系统症状或母细胞型或高Ki-67表达。根据以上标准分期后，大多数患者处

于晚期（III期或IV期）。

MCL预后危险分层

最新的套细胞淋巴瘤预后指数（MIPI）,年龄、ECOG评分、LDH、初诊时白细胞计数（表一），这些独立的预后因素可影响总生存期。MIPI将这些因素作为连续的参数，每个危险因

素划分为0-3分，最高11分。

低危组0-3分，中位总生存期（OS）不超过5年。中危组4-5分，中位OS为51个月。高危组6-11分，中位OS为29个月。该分组方式已被其它实验组验证。但对于Ki-67 增殖指数的对预后的影响还存在着一些争议。

表1•改进的喬细胞淋巴瘤预后指数（MIPI）

通过甲醛固定石蜡包埋组织方法，提取最小量的DNA基因进行研究。采取定量逆转

录-聚合酶链反应（qRT-PCR）为基础的测试的方法检测73名MCL患者，确定了5个可

预测生存期的基因，包括RAN，MYC，TNFRSF10B，POLE2，SLC29A2，但还需进一步

证实。

根据危险分层治疗

MCL对各种初始治疗方案均有响应，但常规化疗方案诱导缓解间期短。标准化疗方案的中位缓解时间为 1.5-3年，中位OS为3-6年，但也要依据患者疾病进展情况而定。由

于MCL较为罕见，尚无大量的随机试验及足够数据，治疗方案的选择仅能依靠较小的II

期回顾性对照研究。

无症状的MIPI分期低危或老年MCL患者初始治疗方案选择

鉴于MCL不良预后及最佳治疗方案的欠缺，无症状、MIPI分期低危组及老年MCL

患者考虑采取「观察等待」策略。威尔康奈尔医学中心纳入97名MCL患者，其中31名（32%）患者初诊时采取观察策略。

「观察等待」组中46%MIPI分期低危患者相比于初始接受治疗中32%MIPI分期低危

患者，「观察等待」组的中位观察时间为12个月（范围4-128个月）。当观察等待组患者需

要治疗时，主要接受环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，强的松（CHOP）联合化疗，约占55%。

接受单药利妥昔单抗治疗占13%。另外，有5名患者在本文公布前，未接受过任何治疗。

当无症状的老年MCL患者出现临床症状需要接受治疗时，大量的试验方案可供选择。

过去，最普遍应用的主要是以蒽环类为基础的方案，如CHOP。

过去的十年中，利妥昔单抗也加入CHOP方案中(R-CHOP)，并应用于MCL患者中。第一个将R-

CHOP方案用于40名未接受过治疗的MCL患者中，R-CHOP总响应率(ORR)为96%，包括完全缓解(CR)率为48%。

尽管36%的患者达分子学上CR，但达到分子学CR(16.5个月)与未达分子学

CR(18.8个月)患者的中位无病进展生存期(PFS)无差异。

德国高度恶性淋巴瘤研究组通过随机试验比较CHOP与R-CHOP的疗效，得到了相

似的结果。该试验结果显示R-CHOP组ORR高于CHOP组(94% vs.75%)，同样CR率高于CHOP组(34% vs.7%)。但并没有将这些数据转换为PFS或OS。

一些临床试验尝试一线治疗方案中加入新药治疗复发MCL，如R-CHOP +硼替佐米。

R-CHOP方案与硼替佐米、利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、强的松(VR-CAP)联合方案临床III期试验结果显示，R-CHOP的PFS较VR-CAP 明显提高59%(24.7个月vs 14.4 个月)，R-CHOP组中位OS为56.3%。VR-CAP方案用于不适宜移植和早期存在外周神经病变患者。

嘌呤类似物可应用于老年MCL患者。单用氟达拉滨ORR< 40%，联合环磷酰胺和利

妥昔单抗后，总响应率接近60%。最近，一项来自德国的大型随机试验结果显示，老年MCL

患者应用R-CHOP方案疗效优于R-FC方案，P-CHOP方案4年OS为65%，而P-FC 仅为50%。

另外，该试验中心又进行了一项关于MCL经R-CHOP治疗后，对比利妥昔单抗与干扰素维持治疗疗效，结果显示利妥昔单抗组疗效明显提高，4年OS为87%，证实利妥昔

单抗有助于延长MCL患者PFS时间。

另外，苯达莫司汀也在MCL患者中显示了较好的活性作用。欧洲进行了一项关于

R-CHOP与R-苯达莫司汀(BR)应用于不同淋巴瘤疗效的随机对照试验，结果显示MCL

患者中两者疗效相似(BR : 89%，R-CHOP : 95%)。但BR组有更低的疾病进展率(BR : 42%，R-CHOP : 63%)。另外，BR组血液学不良事件、脱发发生率更低。

利妥昔单抗维持(MR)治疗已被证实可延长缓解期的PFS。3个临床随机对照试验的荟

萃分析结果显示，434名MCL患者接受MR后,PFS明显提高，感染发生率与未接受MR

患者无统计学差异。

推荐：无症状老年或MIPI分期低危患者可选择「观察等待」策略。当患者出现临床症状，一线治疗方案包括R-CHOP(+/-利妥昔单抗维持治疗)、BR，或接受临床试验的治疗

有症状的年轻MCL患者初始治疗方案

一些研究显示，年轻的MCL患者应接受高强度化疗方案，可能有利于提高预后。其

中来自欧洲MCL工作组的人员，评估了年龄<65岁MCL患者自体干细胞移植(ASCT)与干扰素维持治疗疗效，患者诱导化疗后随机接受清髓性ASCT或干扰素，结果显示ASCT

组患者PFS明显高于干扰素组。

同样，其它单臂试验和回顾性研究均证实年轻患者诱导方案中包含大剂量阿糖胞苷可提高生存率，如超分割环磷酰胺、长春新碱，阿霉素联合地塞米松(HyperCVAD+/-利妥昔单

抗)与大剂量阿糖胞苷/甲氨喋呤交替应用。

利妥昔单抗-HyperCVAD(R-HyperCVAD)与大剂量阿糖胞苷/甲氨蝶呤交替应用6-8 个周期，不仅使CR率达到87%，而且7年生存率可达52%、OS达68%。多中心试验研究该诱导方案发现有类似的

ORR(88%)和CR率(58%)，但有87%的患者易并发IV级