肝胆生化(3)

肝胆生化(3)第三节胆色素代谢与黄疸胆色素（bile pigments）是铁卟啉化合物在体内分解代谢时所产生的各种物质的总称，包括胆红素（bilirubin）、胆绿素（biliverd in）、胆素原族（bilinogens）和胆素族（bilins）。

正常时主要随胆汁排泄，胆色素代谢异常时可导致高胆红素血症--黄疸。

一、胆红素的生成与转运（一）胆红素的来源体内含铁卟啉的化合物有血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶等。

正常成人每天约产生250～350mg胆红素，其中80%左右来自衰老红细胞中血红蛋白的分解，其他则部分来自造血过程中某些红细胞的过早破坏（无效造血）及部分来自非血红蛋白的其他含铁卟啉化合物的分解。

（二）胆红素的生成过程体内红细胞不断地更新，不断地衰老而被破坏。

红细胞的寿命平均为120d，衰老的红细胞由于细胞膜的变化而被肝、脾、骨髓的网状内皮系统识别并吞噬。

血红蛋白分解为珠蛋白和血红素。

正常成人每小时约有1～2×108个红细胞被破坏，释放出约6g血红蛋白，每一个血红蛋白分子含４个血红素分子。

血红蛋白的分解，其珠蛋白部分被分解为氨基酸，再被利用；血红素则在上述网状内皮系统细胞微粒体的血红素加氧酶(heme oxygenase)催化下，血红素分子中的α-次甲基桥（=CH―）的碳原子两侧断裂，从而生成CO、铁和胆绿素，此步反应需O2和NADPH的参与。

已知血红素加氧酶有三种异构体，即诱导型的血红素加氧酶-1和组成型的血红素加氧酶-2与血红素加氧酶-3，其中血红素加氧酶-1的分布广泛，可受血红素、缺氧等多种因素的诱导而使其表达增加，所以与血红素加氧酶-2和血红素加氧酶-3相比，血红素加氧酶-1在应激状态下对胆红素生成的影响更大。

血红素中的铁进入体内铁代谢池，可供机体再利用或以铁蛋白形式储存，一部分CO从呼吸道排出体外。

胆绿素进一步在胞液中胆绿素还原酶的催化下，还原生成胆红素。

由于该酶活性较高，反应迅速，故正常人无胆绿素堆积，的每日生成胆红素的量约为250mg～300mg。

（三）胆红素在血中的转运由网状内皮系统生成的胆红素透出细胞，进入血液后即与血浆白蛋白或α1球蛋白（以清蛋白为主）结合成复合物，进行转运。

这种结合增加了胆红素在血浆中的溶解度，有利于运输，同时又限制了胆红素自由透过各种生物膜，使其不致对细胞发生毒性作用。

由于未经肝脏转化故称游离胆红素或未结合胆红素（unconjugated bilirubin）。

正常人每100ml血浆中胆红素浓度为0.1－1mg，主要为未结合胆红素。

游离胆红素则可扩散入组织细胞。

正常情况下，血浆中的白蛋白足以结合全部胆红素，只有当血中胆红素浓度升高或与白蛋白结合量下降如某些有机阴离子如磺胺药、脂肪酸、水杨酸、胆汁酸等可与胆红素竞争与白蛋白分子上的高亲和力结合部位结合干扰胆红素与白蛋白的结合或改变白蛋白的构象从而导致胆红素游离出来，容易进入脑组织而出现中毒症状引起胆红素脑病（核黄疸）。

因此对有黄疸倾向的病人或新生儿应该避免使用上述药物以免发生核黄疸而对大脑产生不可逆性损伤。

除了对脑组织造成损伤外，还有人发现许多心脑血管疾病与体内胆红素的含量有一定关系。

但近年来也有报道认为胆红素是一种内源性的抗氧化剂，它能清除自由基；抑制过氧化脂质的产生；改变体内某些酶的活性等生理功能，甚至认为其具有比维生素E更为强大的抗氧化作用。

二、胆红素在肝细胞内的代谢胆红素的进一步代谢主要在肝脏进行，肝细胞对胆红素有摄取、结合、排泄等重要作用。

（一）摄取作用血浆白蛋白运输的胆红素并不直接进入肝细胞，而是在肝血窦中胆红素与白蛋白分离后，迅速被肝细胞摄取。

这是因为位于血窦表面的肝细胞膜上具有特异性载体，血流通过肝脏一次，其中即有40％的胆红素被肝脏摄取。

（二）结合作用Levi等人证实在肝细胞中存在着Ｙ蛋白和Ｚ蛋白这两种能与胆红素结合的蛋白质，又称为配体蛋白（ligandin）。

Ｙ蛋白是一种碱性蛋白，在肝细胞内含量丰富，约占人肝细胞胞浆蛋白总量的2％。

在体内注射标记的胆红素发现，胆红素对Ｙ蛋白的亲和力大于Ｚ蛋白，所以，它是转运胆红素的主要蛋白质。

现已证明，Ｙ蛋白是肝细胞内与生物转化有关的谷胱甘肽转移酶，能催化谷胱甘肽结合物的生成。

此外，还与脂溶性物质如固醇类物质、磺溴酚肽、某些燃料及一些有机阴离子等都具有很强的结合力。

Ｚ蛋白是一种酸性蛋白质，它与胆红素结合力较差，而是优先结合脂肪酸，在胆红素的代谢中的重要性次于Ｙ蛋白。

胆红素由Ｙ或Ｚ蛋白结合运输至滑面内质网上，经胆红素UDP葡萄糖醛酸转移酶的催化，使胆红素与配体蛋白分离，而与葡萄糖醛酸（Ga）以酯键结合，生成水溶性的葡萄糖醛酸胆红素酯（bilirubin glucuroride）。

因胆红素有两个自由羧基，故可和2分子Ga结合，主要生成胆红素葡萄糖醛酸二酯及少量葡萄糖醛酸一酯。

胆红素与Ga的这种结合反应也可发生在肾及小肠黏膜中，除可与Ga 结合外，少量的胆红素还可与硫酸相结合。

这些经肝细胞转化，侧链丙酸基与Ga或硫酸相结合的胆红素称之为结合胆红素(conjugated bilirubin)。

婴儿在出生7周后，体内Ｙ蛋白的水平才能达到成年人的水平，故此时可发生生理性新生儿黄疸。

许多药物如苯巴比妥等可诱导肝细胞合成Ｙ蛋白和胆红素UDPGa 转移酶，用于临床上以降低血中未结合胆红素的浓度。

结合胆红素与未结合胆红素与重氮试剂的反应不一样，未结合胆红素因其侧链丙酸基上的羧基和其他极性基团在分子内形成氢键，使分子卷曲而封闭其作用部位，因此不能直接与重氮试剂起反应。

必须先加入乙醇或尿素等破坏分子内氢键，才能与重氮试剂产生紫红色反应，称为间接反应阳性，所以未结合胆红素又称间接反应胆红素或间接胆红素（indirect-reacting bilirubin）。

结合胆红素是经过肝脏处理的，其分子中的侧链丙酸基与葡萄糖醛酸结合，无分子内氢键生成，分子处于比较伸展的状态，不需加乙醇等试剂，能直接与重氮试剂起紫红色反应，故称直接反应阳性，为此结合胆红素也称为直接反应胆红素或直接胆红素（direct-reacting bilirubin）。

结合胆红素与未结合胆红素的理化性质有很大的区别。

经肝转化生成的结合胆红素水溶性大可通过肾随尿排出并因其脂溶性小所以不易透过细胞膜而形成毒性，但在肝细胞内却能有效地排泄到胆汁中去。

（三）排泄作用结合胆红素极易从肝细胞排出到毛细胆管中。

这是一个主动转运消耗能量的过程，是通过一个活性运输系统，这系统可能是胆红素代谢全过程的限制步骤。

胆红素作为胆汁的特征性组成成分，通过胆道排入到肠腔。

三、胆红素在肠中的转变结合胆红素随胆汁排入肠道后，在肠菌的作用下，产生两类反应：水解反应：结合胆红素水解脱去葡萄糖醛酸成为未结合胆红素还原反应：胆红素结构中的乙烯基侧链、次甲基桥等都可被还原而成多种无色产物，包括中胆素原、粪胆素原和尿胆素原，总称胆素原族。

肠中生成的胆素原大部分（80%～90%）随粪便排出，排出的胆素原经空气氧化成粪胆素，后者是粪便的主要色素。

是胆红素排泄的主要形式。

成人每天排出量依血红蛋白分解情况而定，一般每天排出胆素原40～280mg。

四、胆素原族的肠肝循环及尿中胆素原的排泄在生理情况下，肠中生成的胆素原约有10%～20%被肠道重吸收，经门静脉入肝，其中大部分又以原形通过肝脏重新随胆汁排入肠道，即所谓胆色素的肠肝循环（enterohepatic circulation）。

重吸收的胆素原有少部分进入体循环，运至肾脏随尿排出，称为尿胆素原。

后者经空气氧化成尿胆素，是尿中重要色素。

正常人每天从尿中排出的尿胆素原约0.5～4.0mg。

临床上将尿胆红素、尿胆素原、尿胆素称之为尿三胆。

尿胆素原的排出量可与下列因素有关：与尿的pH有关。

在酸性尿中，尿胆素原可生成不解离的脂溶性分子，易被肾小管重吸收，从而尿中排出量减少；反之，碱性尿可促进尿胆素原的排泄。

与胆红素的形成量密切相关。

当胆红素来源增加时，如溶血过多，随胆汁排入肠腔的胆红素增加，在肠道形成的胆素原族增加，故重吸收并进入体循环，自尿排出的尿胆素原量也增多；反之，当胆红素形成减少，如再生障碍性贫血时，尿胆素原的含量减少。

3.当肝细胞功能损伤时，从肠道重吸收的胆素原不能有效地随胆汁再排出，于是血及尿中胆素原浓度也会增加。

4.当胆道发生阻塞时，由于直接胆红素不能顺利排入肠道，胆素原的形成发生障碍，从而尿胆素原的量可明显降低，甚至完全消失。

因胆道阻塞影响结合胆红素随胆汁排入肠腔而导致其返流入血，从而使尿胆红素排出量增加。

五、血清胆红素与黄疸正常人由于胆色素代谢正常，血清中胆红素含量很少，其总量不超过1.71～17.1μmol/L，其中间接胆红素约占4/5，余为直接胆红素。

凡能引起胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素摄取、结合、排泄过程发生障碍的因素，都可使血中胆红素浓度升高，称高胆红素血症。

胆红素是金黄色色素，血清中含量过高，则可扩散入组织，组织被黄染，称为黄疸（jaundic）。

由于巩膜或皮肤含有较多的弹性蛋白，后者与胆红素有较强的亲和力，故易被染黄。

黄疸明显与否与血清胆红素的浓度密切有关。

如血清中胆红素浓度虽超过正常，但仍在34.2μmol/l以内时，肉眼尚不能察觉巩膜或皮肤黄染，这称为隐性黄疸。

若超过3 4.2μmol/l，皮肤、巩膜、粘膜等组织明显黄染称显性黄疸。

当人体内胆红素水平过高时，会增加患神经功能性失调的机率，这是由于胆红素在脑中含量过高，对脑细胞的毒害作用增加。

产生黄疸的原因很多，一般可分三类：（一）溶血性黄疸溶血性黄疸(emolytic jaundice)也称肝前黄疸，是由于红细胞在单核-吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取、转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高。

此时，血中结合胆红素的浓度改变不大，重氮反应试验间接反应阳性，尿胆红素阴性。

由于肝对胆红素的摄取、转化和排泄增多，从肠道吸收的胆素原增多，造成尿胆素原增多。

某些疾病（如恶性疟疾、过敏等）、药物和输血不当均可引起溶血性黄疸。

（二）肝细胞性黄疸肝细胞黄疸（hepatocellular jaundice）也称肝原性黄疸，由于肝细胞破坏，其摄取、转化和排泄胆红素的能力降低所致。

肝细胞性黄疸时，不仅由于肝细胞摄取胆红素障碍会造成血游离胆红素升高外，还由于肝细胞的肿胀，毛细血管阻塞或毛细胆管与肝血窦直接相通，使部分结合胆红素反流到血循环，造成血清结合胆红素浓度增高。

通过肠肝循环到达肝的胆素原也可经损伤的肝进入体循环，并从尿中排出。

所以，临床检验可以发现血清重氮反应试验双阳性，尿胆红素阳性，尿胆素原增高。

肝细胞性黄疸常见于肝实质性疾病，如各种肝炎、肝肿瘤等。

（三）阻塞性黄疸各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细胆管内压力增大破裂，致使结合胆红素逆流入血，造成血清胆红素升高。