分布容积血浆蛋白结合率
药代动力学参数回顾
药代动力学参数回顾引言药代动力学是研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，旨在了解药物在体内的动力学特性。
药代动力学参数是对药物在体内行为进行量化和描述的指标，可以用来预测给药方案、评估药物疗效以及调整药物剂量等。
常见药代动力学参数1. 生物利用度（Bioavailability）生物利用度是指口服给药后经胃肠道吸收到达整个体系的药物比例。
通常以F表示，计算公式为：F = （AUC口服 / AUC静脉注射）× 100%。
生物利用度越高，药物在体内的有效浓度越大，对患者的治疗效果越好。
2. 血浆蛋白结合率（Plasma Protein Binding）血浆蛋白结合率是指药物与血浆蛋白结合形成复合物的比例。
蛋白结合率越高，药物与蛋白结合的数量越多，有效游离于血浆中的药物浓度越低，可能影响药物的疗效和副作用。
3. 分布容积（Volume of Distribution）分布容积是描述药物分布范围大小的参数，表示药物在体内分布的广度。
计算公式为：Vd = 药物总量 / C0，其中C0为给药后血浆药物浓度。
分布容积越大，说明药物在组织中的浓度较高，对组织起作用的可能性也较大。
4. 消除半衰期（Elimination Half-life）消除半衰期是指体内药物浓度下降到原来半数所需的时间。
消除速率常用半衰期来表示，可根据消除速率计算出来。
消除半衰期越长，说明药物在体内的代谢和排泄速度较慢，剂量间隔较长，患者需要较少次数的给药。
5. 清除率（Clearance）清除率是描述从体内完全清除药物所需的速度。
清除率可以通过总药物量除以AUC（面积下曲线）得到。
清除率越大，说明药物在体内的代谢和排泄速度越快，患者可能需要更频繁的给药。
结论药代动力学参数对于药物的合理使用和治疗效果的评估起着至关重要的作用。
了解和评估这些参数可以帮助医生和药师更好地选择和调整药物方案，从而确保药物的安全有效使用。
以上是对常见药代动力学参数的回顾，希望能够对读者有所帮助。
血液透析中的药物代谢
血液净化技术应用于临床治疗急慢性肾功能衰竭已有近半个世纪，而在对危重患者如急性肾衰（ARF）的治疗中，连续性肾脏替代治疗（CRRT）较传统的间歇性血液透析具有更大的优势，其临床应用范围也逐渐扩大，从传统的肾脏替代向肾脏支持发展，参与多学科危急重症抢救。
无论CRF还是ARF患者，通常应用多种药物治疗，药物在这些患者的应用中须根据其残余肾功能调整，而同时，血液净化又改变了这些患者体内药物代谢情况，尤其在危重患者中，如未能及时考虑此因素，调整用药方案，后果可能不堪设想。
一）从以下三方面评估血液净化患者的药动学。
一、药物性质1、肾脏在药物清除中所占比重：药物在机体中的总体清除率是机体各器官系统清除药物能力的总和,包括肝脏、肾脏、以及其他代谢途径。
如果药物主要通过肾脏清除，则CRRT也通常可清除部分，当体外清除/总体清除≥25～30％，就需要药物剂量调整。
2、蛋白结合率：游离的药物具有生物活性并可以被滤过清除，血浆蛋白结合率高的药物则（如洋地黄毒甙、华法林等）很难被CRRT清除。
蛋白结合率可被多种因素影响，理论数值可能与实际情况有一定差异。
3、分子量：小分子易以弥散方式通过透析膜孔，药物清除与分子大小成反比，大分子常以对流通过，除非其分子量超过膜孔大小，否则清除与超滤率相关。
多数药物的分子量小于500Da，很少大于1500Da。
高通量膜及延长透析时间可改善较大分子清除。
4、分布容积（Vd）：代表药物在体内组织分布的广泛程度。
Vd高代表药物组织结合率高，清除率就低。
重症患者Vd可和理论值有很大差异，而且存在个体间差异。
药物Vd≤1L/kg 易清除，≥2L/kg难以清除。
高流量IHD可将较高Vd的药物迅速从血浆中清除，降低血药浓度，但是一次透析清除只是体内药物一小部分，在两次透析之间，血药浓度会迅速回升。
CRRT持续缓慢地清除高Vd药物，此过程中药物可从组织到血浆进行重分布，其在血浆浓度的改变很小。
5、药物电荷：滤过膜常吸附阴离子，带负电荷，带正电荷的药物滤过减少，而带负电荷的药物滤过率增加。
药物血浆蛋白结合率
肌肉、皮肤、 脂肪组织等
（2）药物血浆蛋白结合率
药物 + 血浆蛋白
结合型药物
有活性 可转运
暂时丧失活性，不 被转运，贮备形式
各种药物与血浆结合的能力不同，结合力强的药物可取代结 合力弱的药物，使结合力弱的药物游离型药物浓度增高。
Vd =Xt/Ct Xt：t时间体内的药量 Ct：t时间体内的血药浓度
表观分布容积反映药物在体内分布的广窄程度 Vd大，分布广，血药浓度低；反之，血药浓度高。
3．影响组织分布的因素
（1）血液循环与血管通透性 （2）药物血浆蛋白结合率
（1）血液循环与血管通透性 肝脏、肾脏等
血流量丰富的组织器官：药物分布快
药物的分布
药物在体内的过程包括了哪些？
吸收
分布
代谢
排泄
1．药物的分布的含义 指药物从血液向体内各脏器和组织转运的过程。ห้องสมุดไป่ตู้
药物在体内的分布影响： 药物的疗效、药物体内滞留的时间、药物的毒副作用
药物作用快慢和强弱取决药物分布进入靶器官的速度 和浓度
2．表观分布容积的含义(Vd)
是指体内与血药浓度之间相互关系的一个比例常数。
抗菌药物PKPD讲解
二、抗菌药物的药效动力学参数（ PD）
1、MIC、MBC
最低抑菌浓度 （MICs; Minimal Inhibitory concentrations) 最低杀菌浓度 （MBCs; Minimal Bactericidal Concentrations)
通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC 与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。
氨基甙类、氟喹诺酮类、
PK －PD相关性体外杀菌曲线研究
12
10
8
l
m
u/ f
6
c
lg
4
12
10
8
ml
fu/ gc
6
l
4
2
2
0
0
0
0.5
1
2
4
6
8
12 24
0
时间（h）
0MIC 8MIC
1/4MIC 16MIC
1MIC 64MIC
4MIC
0.5
1
0MIC 8MIC
2
4
6
8
时间(h)
1/4MIC 16MIC
3、杀菌曲线
是抗菌药物药效动力学曲线。以药物作用时间为横 坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效曲线。
曲线一般分三个时相：延迟期、杀菌期和恢复再生 长期。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。
9
8
7
CFU
6 5
Log
4 3
2
1
0
1234567
时间
耐药菌 中敏菌 敏感菌
4、联合药敏指数（FIC）
（Fractional inhibitory concentration index ）
8个常用药代动力学参数
8个常用药代动力学参数药代动力学是指药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，对药物的药效和药物副作用都有重要影响。
了解药代动力学参数是合理用药的基础，下面将介绍8个常用的药代动力学参数。
1. 生物利用度（Bioavailability）：生物利用度是指药物经口给药后在体内可用形式的百分比。
一般用血药浓度曲线下面积（AUC）来表示，生物利用度越高，则药物吸收效果越好。
2. 最大血药浓度（Cmax）：最大血药浓度是药物给药后在体内达到的最高血药浓度。
测量Cmax可用来评估药物的吸收效果，也可以用来确定药物的最大耐受剂量。
3. 药物分布容积（Volume of Distribution，Vd）：药物分布容积是指在体内分布药物的组织总容积，计算公式为药物总体内含量除以血药浓度。
Vd反映了药物在体内分布的广泛程度，可以用于评估药物的组织分布特性。
4. 清除率（Clearance，CL）：清除率是指单位时间内从体内清除药物的能力。
通常用血浆清除率（plasma clearance）来表示，血浆清除率越大则药物从体内清除速度越快。
5. 半衰期（Half-life，t1/2）：半衰期是指药物在体内降解清除一半所需的时间。
半衰期可以反映药物的排除速度，药物的给药间隔时间通常与其半衰期有关。
6. 生物转化率（First-pass metabolism）：生物转化率是指药物在通过肝脏或其他代谢器官之前，在消化道或肝脏内发生的首次通过转化的百分比。
生物转化率通常影响药物的生物利用度。
7. 蛋白结合率（Protein Binding）：药物分子与血浆中的蛋白质结合形成药物蛋白复合物，只有未结合的药物才能发挥药效。
蛋白结合率表示结合在蛋白质上的药物所占的百分比，蛋白结合率高表示药物与蛋白质结合紧密，对于药物的分布和消除有重要影响。
8. 药物代谢饱和点（Saturation Kinetics）：药物在体内代谢是一个饱和过程，当药物被代谢酶饱和时，药物在体内代谢速率不再随药物浓度的增加而增加，这种饱和状态称为代谢饱和。
血浆蛋白结合率是否适合作为首要优化参数
前言依据游离药物假说的基本内容，只有游离态的药物才能发挥药物浓度基本已经形成共识，在药物发现阶段我们是否可以通过结构修饰增加药物的游离比例（fraction of unbound, fu）来达到增加游离药物浓度的目标？理解该问题有利于早期化合物的高效筛选，避免陷入迷宫。
常规情况下，从DMPK的角度来看，血浆蛋白结合率（plasma protein binding, PPB）不适合作为主要的筛选指标，因为同时有理论认为只有游离态药物才能被清除。
下文将就这一问题从理论分析和实验数据两个角度进行阐述，以期助于大家理解PPB的合理运用。
1 理论分析基于游离药物才能发挥药效的理论，我们可以已基本确定我们药物发现阶段的最终目标是拿到有合适的Cu或AUCu的化合物。
一般Cu和AUCu 用下式表示：Cu=fu*CAUCu=AUC*fu，大多药物的PK/PD关系为AUCu驱动，后文我们将以口服药物的AUCu的计算为例进行解读。
下式为AUC和AUCu计算方法，。
AUC=Dose*F/CLAUCu= fu*Dose*F/CL同时基于只有游离药物浓度才能被清除的理论，假设药物的清除主要依赖肝脏代谢，依据well-stirred模型，假设药物吸收良好，吸收比例分数Fa=1，无肠道代谢，则CL和F则可换算为下式，。
CL=Q*fu*Clint/(Q+fu*Clint)，F=1-ER=1-CL/Q= Q /(Q+fu*Clint)此处Q为肝血流速率，Clint为固有清除率；将CL和F的换算值带入方程AUC=Dose*F/CL和AUCu= fu*Dose*F/CL中，即可得：AUC=Dose/fu/ClintAUCu= Dose/Clint到这里就可以发现虽然AUC与fu有着相反的关系，但是AUCu与fu 半毛钱关系没有，仅与Clint有关，Clint反映的正是化合物的代谢稳定性，这也就是代谢稳定性能够经常作为T1级别的筛选指标的原因。
络活喜-从药代动力学看络活喜与其它CCB的区别
(特异性)
Zanchetti, 1997
二氢吡啶类钙拮抗剂长效制剂的进展
类 型 缓释剂型 控释剂型 长作用药物
药物特点 按一级速率释放，释药量先多随后为非恒速释放 按零级速率，始终恒速释放 药物半衰期长 膜介导作用
代表药物 硝苯地平缓释片， 非洛地平缓释片 硝苯地平控释片 氨氯地平 拉西地平
参考文献：Meredith and Elliott,1994.
血 压 下 降 幅 度
降压T/P比率的意义
T/P比率反映药物降压作用的稳定性与持续性。 高T/P比率表明药物的降压作用在给药间期内波动小。 T/P比率低于50%的药物应每天多次给药，而比率为50-66％或更高者可以每天一次给药。
T/P比值小结
细胞内的Ca2+有极其重要的生理功能: 是重要的细胞内第二信使，可调节细胞的反应和活动，参与神经递质的释放、肌肉收缩、腺体分泌、血小板激活等活动，特别是对心血管的功能起到重要的作用。 细胞的Ca2+超载”，可诱发高血压、心律紊乱、动脉粥样硬化、心肌脂氧化损伤。 CCB可阻滞Ca2+进入细胞内，降低细胞内Ca2+的浓度，抑制Ca2+调节的细胞功能，产生心脏负性肌力、负性频率、负性传导、平滑肌松弛和对血小板凝集和释放的抑制作用。 二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位: 钙通道为镶嵌在细胞膜脂质双层中的蛋白小孔，其选择性地允许Ca2+及其他少数2价阳离子通过。钙通道分为电压依赖型通道(PDC)、电压调控型通道(VOC)和受体激动型通道(ROC)。 研究发现：二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位在钙通道外侧的膜孔蛋白(二氢吡啶类点位)和RDC的L型(二氢吡啶类敏感型)，部分药兼有对N型有作用，使钙通道免被激活或闸门不能打开，使开放的钙通道数目减少，而相应在心脏、肾脏、血管、平滑肌等表现出钙拮抗效应。
药物血浆蛋白结合率的临床意义
药物血浆蛋白结合率的临床意义相比于半衰期、达峰时间、生物利用度等「明星」指标，药物的血浆蛋白结合率往往并不起眼；很多人即便注意到这一指标，也难以准确解读其意义，甚至仅仅将其视为一个空泛的数字。
然而，如果对血浆蛋白结合率这一指标缺乏足够的认识，某些临床情况下则可能引发严重的后果。
以下对该指标进行简要介绍——临床意义简言之，当药物与血浆蛋白结合时，这一部分药物无法发挥效应，无法穿越血脑屏障，也无法被清除。
当游离态药物被清除时，原先与蛋白结合的药物可以解离出来，继续发挥药理学效应。
换言之，与血浆蛋白结合的药物发挥了类似「贮水池」的作用，在需要的时候可为机体提供游离态药物。
结合态药物、游离态药物与药物清除率之间存在动态平衡。
假设一种药物的蛋白结合率为99%，只有1%处于游离态，那么一旦与蛋白结合的药物比例下降至98%，处于游离态的药物比例则升高至2%。
虽然仅仅增加了1%，但已经相当于游离态药物浓度翻番，可能造成一系列后果。
与药物结合的蛋白主要包括白蛋白、α-1-酸性糖蛋白（AAG）及脂蛋白。
白蛋白占血浆全部蛋白的60%，很多疾病可导致低蛋白血症，最常见的包括营养不良、恶病质、应激、外伤、烧伤、妊娠及糖尿病等。
一旦可供结合的白蛋白减少，「贮水池」变小，处于游离态的药物水平则相应升高，而药物剂量也可能需要酌情调整。
相比于白蛋白，AAG在血浆中所占比重较低，临床意义也相对较弱。
然而值得注意的是，AAG水平在通常状况下并不会降低，但在创伤、炎症、急性心梗等情况下可能升高，造成药物与蛋白结合的增加及游离态药物水平的降低，理论上可能导致疗效的下降。
脂蛋白主要包括高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）等，环孢霉素、他克莫司及丙泊酚均可与脂蛋白结合。
另外，还有一些药物位点可以与红细胞血红蛋白及质膜结合，包括巴比妥酸盐、氯丙嗪、丙米嗪及苯妥英，此种情况也属于与血浆蛋白结合。
表1 蛋白结合率＞90%的部分临床常用药（Eichel EA. 2018）表1列举了蛋白结合率＞90%的部分临床常用药。
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血透清除效果差
水溶性高的药物（庆大），组织内量少，血中量多， 分布容积小，血透清除效果好
血浆 19克
组织 1克
分布容积 ＝药物剂量/血浆浓度
分布容积 小
血透清除效果好
分子量、电荷及蛋白结合率 （一）
药物分子量、电荷及蛋白结合率对药物的清除 有影响
其中，药物分子量对药物清除的影响取决于 药物的转运方式 概念1：当药物以对流方式（血滤）转运时， 药物分子量小于膜的截留量，与药物分子量大 小无关；当药物是以弥散方式转运时，药物的 清除与分子量大小呈反比。 大部分药物的分子量小于1500道尔顿，由于高 通量膜的使用大大削弱了分子量对药物清除的 影响。
概念：脂溶性药物与组织的亲和力高，血药浓度低，Vd大 （>0.7L/Kg)，可以超过机体的水容积，因此，血液净化对 药物的清除少。相反，脂溶性差的药物，组织浓度低，血浆 浓度高，Vd小，血液净化对其清除多，假如一个药物在体 内的总量20mg,组织19mg,血液1mg,那么血液净化清除的 能力就很有限。
血液透析与药物
Hemodialysis and drug administration
广东省人民医院血液净化中心 章斌
概述
终末期肾病患者在接受肾替代疗法的同时，也接受药物 的治疗，因此，有必要了解透析过程对这些药物清除的 影响。
这就涉及到如下问题：
1）终末期肾病患者在接受肾替代治疗后如何调整药物？ a，肾衰后药物如何调整？b，血透后又如何调整？ 2）哪些药物需要调整？哪些药物又不需要调整？
力量
血液侧
对流方式（血滤）
血液侧
透析液
弥散方式（血透）
分子量、电荷及蛋白结合率 （二）
由于膜在血液侧对阴离子蛋白（如白蛋白）的 吸附，减少了阳离子的清除，增加了阴离子的 清除。
概念2：尽管庆大霉素与蛋白质结合率低，分 布容积小、分子量不大，但由于其携带多价阳 离子，血液透析时仍有部分药物被潴留
药物与蛋白质结合率是决定药物清除的另一个 重要因素，与蛋白结合率高的药物不易被血液 净化所清除
血流量、透析液流量及超滤量
概念1：在一定范围内，随着血流量、透 析液流量的提高，水溶性和游离型药物 的清除量将增加。在选择较高通量的滤 膜的基础上，增大跨膜压，提高超滤量 也可有效增加中、大分子药物的清除。 但过多的超滤，使血细胞比容增大，反 而使药物的弥散清除率降低。
小结
一般查询药物表格时，会提供如下数据：
血液净化对药物清除的影响因素
血液净化对药物代谢的影响因素：药物的清除 途径 、药物分布容积 、蛋白结合率 、药物 分子量及电荷 、透析膜/滤膜的性质 等 血液透析、腹膜透析、连续动静脉血液滤过对 药物的清除的实际效应是难于预测的。 同时，药物清除的整体效应，又要考虑的因素 更多，如残余肾功能等
药物的清除途径（一）
不同血液净化方式对药物的清除异同
血液透析（HD）对药物的清除 腹膜透析（PD）对药物的清除 连续性肾脏替代治疗（CRRT）对药物的 清除 血液灌流对确估价血透对药物的排除作用：
实际测定的方法（最精确）：下列公式计算病人 在接受血透时的血透清除率（CLHD）： CLHD = Qb×[（CA—Cv）/CA] Qb为血液速率，CA为“动脉端”的药物浓度； Cv为“静脉端”的药物浓度
肾清除百分比、分布容积、血浆蛋白结合率、分子量、半衰期等
一般认为： 1）正常情况下，肾清除百分比大于30％的药物应该考虑体外 清除的临床意义； 也就是说：当>30%时，肾衰竭后，药物要减量，血透后要适当 加量 2）分布容积达到0.7L/Kg的药物通过血透或血滤清除较少； 也就是说:肾衰竭＋血透或血滤时，药物还是维持减量，因为药物 清除没法由血透或血滤清除。 3）血浆蛋白结合率大于80％，表明大部分药物不能通过扩散 或主动转运而被清除。 也就是说:肾衰竭＋血透或血滤时，药物还是维持减量
体内清除主要包括肝、肾及其他代谢途径； 体外清除主要包括透析、滤过、吸附和置换等。
ClT=ClR +ClNR +ClEC (式中ClT代表药物的总清
除率；ClR代表肾脏对药物的清除率；ClNR代表肾外途 径对药物的清除率；ClEC代表体外对药物的清除率)。
肾清除分数或百分比(%) ＝ ClR/ ClT
相反，一个药物即使只有10％的蛋白结合率却有 很大的分布容积，尽管游离药物比率很大，也不 易清除，因为药物主要存留在组织中，而不是在 循环的血浆中
提示 :分子量、蛋白结合率及分布容积之间的相 互关系 分布容积>蛋白结合率> 分子量
透析膜/滤膜的性质
膜的性能（表面积、膜通透性或孔径）是影响 药物清除的主要因素 膜的面积、孔径越大对药物的清除能力越强 （聚砜膜＞聚丙烯腈＞醋酸纤维素） 通过膜吸附清除的物质如β2－微球蛋白、肿 瘤坏死因子和氨基糖甙类药物等，膜的表面积 影响更为显著。
分子量、电荷及蛋白结合率 （三）
概念3：一般情况下，只有游离状态的药 物才能被清除。
药物与蛋白质的结合率（不固定）的影响因素： 尿毒症毒素潴留、PH、高胆红素血症、药物间 的相互竞争、药物与蛋白质克分子比等
分子量、电荷及蛋白结合率 （四）
概念4：如果一个小分子量药物，分布容积小， 70％的蛋白结合率，那么大约有<30％的游离药 物在血液中，清除比较充分
体外清除分数或百分比(%)＝ ClEC / ClT
药物的清除途径（二）
概念1：在正常情况下，如果特定药物主 要经肾脏清除（肾清除百分比>30% )时, 血透患者在使用该药物时必须调整。 例如：培氟沙星的肾清除占10％ 无需调整
肝脏清除 90％
肾脏清除 10％
药物的分布容积
药物分布容积：当药物在血浆和组织中达到平衡后，药物总 量药除物于剂其量（血mg浆/K浓g）度/药，物即血为浆该浓药度物（的mg/药L）物分布容积，Vd,L/Kg=
例如：地高辛在组织中的含量以mg计，而在血浆中的浓度 以ug计，因此，血液净化对其清除可忽略，也不需要调整 剂量
提示：脂溶性高－－分布容积高（>0.7)－－清除率低
脂溶性高的药物（地高辛），组织内量多，血中量少， 分布容积大，血透清除效果差
组织 19克
血浆 1克
分布容积 ＝药物剂量/血浆浓度
分布容积 大