脂联素与肾脏疾病关系的研究进展

球形结构域可通过中性粒细胞弹性蛋白酶和其他蛋白 酶降解全长型结构域而得到呤Ｊ。ＡＤＰＮ以聚合体形式
存在，３个单体通过球形结构域连接成同源三聚体，进
一步以二硫键形成低分子质量六聚体，４～６个三聚体 可汇聚成高分子质量多聚体。 目前，ＡＤＰＮ的生理作用尚不完全明确，但这方面 的研究已较为深入。资料表明，ＡＤＰＮ可能具有抗动 脉粥样硬化和抗炎作用，Ｌａｍ等旧１总结出ＡＤＰＮ通过 胰岛素敏感化、抗动脉粥样硬化、抗炎、抗氧化等途径， 对内皮具有保护功能，而且可通过促进血浆游离脂肪 酸氧化、增加外周组织对胰岛素的敏感性、抑制肝糖输 出和葡萄糖再生等调节血糖。由此可见，ＡＤＰＮ在体
理化特性
ＡＤＰＮ的基因位于染色体３ｑ２７上，全长约１７
ｋｂ，
１．１基因 全基因扫描显示该染色体区域是２型糖尿病、代谢综 合征的易感位点。目前已发现了１０余个ＡＤＰＮ基因 常见的单核苷酸多态性（ＳＮＰｓ）及其一些罕见的错义 突变。研究认为，启动子区域的ＳＮＰｓ、外显子２上的 ＳＮＰ＋４５、内含子２上的ＳＮＰ＋２７６及部分错义突变与 ２型糖尿病和（或）胰岛素抵抗存在相关关系，这种相 关性主要由于突变影响了ＡＤＰＮ的表达水平及其 功能。 １．２结构及其功能 成人体内血浆ＡＤＰＮ水平很高，约３—３０斗ｇ・ ｍｌ～。ＡＤＰＮ由２４４个氨基酸组成，在结构上与胶原 Ⅷ、Ｘ、Ｃｌｑ同源，其Ｎ末端有１段短信号肽，随后有ｌ 段高度变化的区域、１个胶原蛋白样结构，在羧基末端 是Ｃ１ｑ样球蛋白结构，胶原样序列的功能是建立次级 和三级结构，球形区的功能则是实现ＡＤＰＮ的生物学 效应。 ＡＤＰＮ的活性形式主要以球形结构域和全长型结 构域来区分，在血浆中，几乎全部是全长型结构域，但 是近来有报道在血浆中存在少量的球形结构域…。
临床研究
ＡＤＰＮ与原发性肾小球疾病 Ｚｏｃｃａｌｉ等¨２１通过对１６例肾病综合征（ＮＳ）患者、
２５例非Ｎｓ的慢性肾病患者和３１例健康对照的研究 发现，ＮＳ患者的血浆ＡＤＰＮ浓度显著高于非Ｎｓ的慢 性肾病患者和健康对照组（Ｐ＜０．０１），证实血浆ＡＤＰＮ 水平与其２４ ｈ尿蛋白、总胆固醇呈密切正相关（Ｐ＜ ０．００１），与血清白蛋白呈负相关（Ｐ＝０．００２）。 Ｂａｋｋａｌｏｇｌｕ等¨纠报道，激素反应性ＮＳ复发患儿的血浆 ＡＤＰＮ水平显著高于缓解期患儿和对照组，血ＡＤＰＮ 与血胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋 白及２４ ｈ尿蛋白呈较强的正相关，与血白蛋白呈负相 关。从ＡＤＰＮ、白蛋白以及血脂三者之间的关系推测， 脂肪细胞分泌的ＡＤＰＮ水平的升高在慢性肾病患者中 可能是一种代偿性反应，可能延缓因脂质代谢紊乱以 及其他危险因素共同作用导致的内皮受损¨２Ｊ。 有学者认为，除了慢性肾功能不全外，ＮＳ是唯一 与血浆ＡＤＰＮ水平升高有关的原发性肾病。但是，在 ＩｓＡ肾病患者中，ＡＤＰＮ水平与尿白蛋白排泄率呈正相 关，与肌酐清除率、ＢＭＩ以及血清甘油三酯呈负相关； 当患者的肾功能在正常范围内时，伴有小动脉硬化患 者的血清ＡＤＰＮ水平较无小动脉硬化患者降低，ＡＤＰＮ 水平似乎与小动脉硬化之间存在着某种关系，ＡＤＰＮ 可能可以防止肾脏小动脉硬化【ｌ
Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ Ｕｎｉｖ Ｍｅｄ Ｓｃ 东南大学Ｕｎ学ｉｖ报（Ｍ‘ｅｄ医Ｓｃ学ｉ
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（３）．２３５．２３９
・２３５・
脂联素与肾脏疾病关系的研究进展
蔡珂丹，刘必成
（东南大学肾脏病研究所，附属中大医院肾科，江苏南京２１０００９）
［关键词］脂联素；原发性肾小球疾病；糖尿病肾病；透析；文献综述 ［中图分类号］Ｒ６９２ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１６７１－６２６４（２００９）０３‘０２３５—０５
４．１
和高分子质量型ＡＤＰＮ的受体，只可以与真核生物表 达的ＡＤＰＮ结合，不在细菌中表达，且不与球形区域或 者三聚体连接，故不能简单认为是ＡＤＰＮ连接分子或 是受体。在受损血管的相同部位可见Ｔ—ｃａｄ和ＡＤＰＮ， 提示在脉管系统中Ｔ－ｃａｄ可能是ＡＤＰＮ的莺要受体之 一。而且，Ｔ—ｃａｄ和ＡＤＰＮ可以保护血管内皮细胞免于 凋亡，意味着在受损内皮细胞上Ｔ—ｃａｄ和ＡＤＰＮ有重 叠的生物学特性。这些研究表明，Ｔ－ｃａｄ可能是至今 未知的ＡＤＰＮ代谢信号感受器的复合受体，尚有未明 确的包含胞浆区域的受体旧Ｊ。 ２
万方数据
・２３６・
东南大学学报（医学版）２００９年６月，２８（３） 肾脏的纤维化。 Ｓｈａｒｍａ研究组”１首次提出足细胞是ＡＤＰＮ的直 接靶点。在Ａｄ＿／叫、鼠中尿蛋白水平增加，足细胞足 突融合。在培养的足细胞中，注射ＡＤＰＮ后ＡＭＰＫ活 性增加，ＡＤＰＮ与ＡＭＰＫ相互作用通过闭锁小带。１转 录至细胞膜改善足细胞的通透性和功能，这些效应可 能与减少氧化应激有关。ＡＤＰＮ与ＡＭＰＫ还能够减少 足细胞上的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酶 Ｎｏｘ４水平。应用ＡＤＰＮ治疗Ａｄ－／－小鼠，可以发现尿 蛋白减少，足突融合消失，肾小球ＡＭＰＫ的活性增加， 尿内和肾小球内氧化应激产物减少。这些结果提示， ＡＤＰＮ是尿蛋白的主要调节因子，可能通过ＡＭＰＫ途 径调整足细胞的氧化应激。至于人体内ＡＤＰＮ水平发 生改变时肾脏病变的情况目前尚不清楚，还需进一步 研究。但从目前的动物实验观察到，ＡＤＰＮ可能延缓 糖尿病肾病（ＤＮ）并发症的发生，为我们积极防治ＤＮ 提供了新的思路。 ４
ＡＤＰＮ与２型糖尿病ＤＮ Ｌｏｏｋｅｒ等¨纠对ｌ ０６９名Ｐｉｍａ印第安人所作的研
万方数据
蔡珂丹，等．脂联素与肾脏疾病关系的研究进展 究发现，在２型糖尿病患者中，尿蛋白排泄率和血清肌 酐水平均与血清ＡＤＰＮ水平呈正相关；大量蛋白尿组 的ＡＤＰＮ水平最高，而正常蛋白尿组的水平最低，即使 肾功能正常，大量蛋白尿患者血清ＡＤＰＮ水平仍显著 升高。最近，ＩＪｉｎ等【ｌ刮对７３３例男性糖尿病患者［大部 分肾小球滤过率（ＧＦＲ）＞６０ ｍｌ・ｍｉｎ一・（１．７３ ｍ）。２］
体外研究
远端肾小管分泌Ａｄｉｐｏ Ｒ１，催化型腺苷磷酸激活
蛋白激酶（ＡＭＰＫ）亚单位ａｌ和以，以及活化的磷酸 化形式，和糖原连接ＡＭＰＫ的亚单位胆，未检测出Ａｄ—
ｉｐｏ
Ｒ２；在链脲佐菌素糖尿病动物模型中，Ａｄｉｐｏ
ＲＩ、Biblioteka ＡＭＰＫａｌ、ＡＭＰＫａ２以及ＡＭＰＫｆｆ２水平是上升的，而活
化的磷酸化ＡＭＰＫ水平是下降的。体外实验中，ＡＩＣ． ＡＲ和球型ＡＤＰＮ（１０ ｐ．ｇ・ｍｌ。１）激活正常小鼠远端肾 小管的催化型ＡＭＰＫ，但对糖尿病小鼠的激活作用远 远弱于前者；糖原合成抑制物ＡＭＰＫ的活化程度在两 组动物实验中是不同的：在正常小鼠中活化的糖原合 成水平是低下的，而在糖尿病小鼠中其水平是升高的。 葡萄糖・６一磷酸作为糖原合成的异构活化剂在糖尿病 小鼠中的水平是升高的。上述结果提示，在远端肾小 管细胞，ＡＤＰＮ通过管腔Ａｄｉｐｏ Ｒ１激活ＡＭＰＫ，导致糖 原合成的抑制。在高糖环境中，这个调节作用发生改 变，至少在一定程度上可以解释大量糖原聚积的 原因‘引。 ３
４．２
４】。
动物研究
目前关于ＡＤＰＮ与肾脏损害之间关系的动物实验
研究并不多见。Ｋｏｊｉ等¨驯对ＡＤＰＮ敲除（Ａｄ－／一）的小 鼠和野生型（ＷＴ）小鼠进行肾大部分切除术，发现 Ａｄ－／－，Ｊ、鼠的肾脏病变比ＷＴ小鼠严莺得多，尿蛋白排 泄增多，肾小球肥大以及肾小管间质纤维化；肾内巨噬 细胞浸润，血管细胞黏附分子（ＶＣＡＭ）一１、单核细胞趋 化蛋白（ＭＣＰ）一１、肿瘤坏死因子（ＴＮＦ）－ｏｔ、转化生长因 子（ＴＧＦ）侈。水平明显升高；用腺病毒介导的ＡＤＰＮ治 疗Ａｄ－／－，Ｊ、鼠，可以发现上述病变程度明显减轻，且几 乎恢复到与ＷＴ小鼠病变相近的程度。近来有文献报 道，ＡＤＰＮ通过吞噬细胞表面表达的钙网织蛋白介导 而清除早期凋亡细胞从而发挥抗炎作用…］。该研究 者推测ＡＤＰＮ可能通过抗氧化和抗炎症效应实现抑制
Ｒ２ Ｒ１
ｍＲＮＡ在
ｍＲＮＡ主要在肝脏表
Ｒ１，
达。同时研究发现，在肾脏和足细胞中表达Ａｄｉｐｏ
数量与肝脏相近；但Ａｄｉｏｐ Ｒ２在肾脏和足细胞的表达 水平明显低于在肝脏的表达水平∞ｏ；而且，在近端肾 小管ＨＫ－２细胞上发现ＡＤＰＮ受体，但Ａｄｉｐｏ Ｒ１的 ｍＲＮＡ水平比Ａｄｉｐｏ Ｒ２的ｍＲＮＡ水平高２０倍∞１。可 以看出，ＡＤＰＮ在肾脏疾病的发生发展中发挥一定 作用。 ２００４年，Ｈｕｇ等。川鉴定出ＡＤＰＮ的第３个受体Ｔ一 钙黏蛋白（Ｔ—ｃａｄ）。它是唯一通过糖基磷脂酰肌醇锚 于细胞膜上的钙黏蛋白，缺乏胞浆区域，由于其这一特 殊性，目前认为Ｔ‘ｃａｄ不发挥细胞与细胞间黏附分子 的生理作用。然而研究表明，Ｔ。ｃａｄ直接参与细胞信 号级联反应，包括参与细胞周期。Ｔ・ｃａｄ是六聚体型
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血管病变的关系，其对１２６例ｌ型糖尿病患者进行了 平均长达６年之久的随访研究，发现ｌ型糖尿病患者 血清ＡＤＰＮ水平较对照组明显升高，有１８例糖尿病患 者在随访期间出现持续微量蛋白尿，且血ＡＤＰＮ水平 比未出现蛋白尿的患者高。相关性分析显示，基础尿 蛋白量与其后肾病的发生概率独立正相关，高ＡＤＰＮ 水平与蛋白尿发生的危险性密切相关。Ｓａｒａｈｅｉｍｏ 等旧１对１ ３３０名１型糖尿病的芬兰人随访（５．０± ２．２）年，在调整年龄、性别以及体莺指数后发现，在大 量蛋白尿最终发展至终末期肾病的患者中，ＡＤＰＮ水 平明显高于其他患者；通过Ｃｏｘ回归分析后亦得出同 样的结果，该实验推出血清ＡＤＰＮ水平的升高可以预 测ｌ型糖尿病患者从大量蛋白尿发展至终末期肾病。 Ｓｃｈａｌｋｗｉｊｋ等Ⅲ１对１型糖尿病ＤＮ研究发现，ＡＤ— ＰＮ水平与尿蛋白及ＧＦＲ呈显著独立正相关，首次表 明血清ＡＤＰＮ水平与可溶性血管细胞黏附分子ｌ（ｓＶ— ＣＡＭ－１）正相关，后者通常被认为是血管损伤的危险因 子。这是否说明ＡＤＰＮ水平的升高参与肾功能损伤？ 目前尚无确切证据。赞同此推论的是，肾衰患者血清 ＡＤＰＮ与一种血管内皮细胞损伤标记物ＣＤｌ４６平行升 高。体外实验研究报道，ＡＤＰＮ能够诱导内皮细胞一 氧化氮的合成，一氧化氮可导致肾小球的高滤过。肾 小球毛细血管压增高、滤过率增加等’肾内血流动力学 的改变，直接参与了ＤＮ的发生、发展。肾小球毛细血 管压增高还能引起内皮细胞表达细胞外黏附因子增 加，且呈时间强度依赖关系。但有学者提出不同意见， Ｓａｒａｈｅｉｍｏ等∞１在研究中证实，１型糖尿病ＤＮ患者血 清ＡＤＰＮ浓度升高，而且与肾功能不全程度相关，但未 找到ＡＤＰＮ与炎性标记物ｃ反应蛋白之间的联系，认 为ｌ型糖尿病ＤＮ血清ＡＤＰＮ水平升高是因为肾功能 不全自身促进了ＡＤＰＮ的产生增加或存在ＡＤＰＮ的清 除缺陷。高ＡＤＰＮ水平是机体特殊状态下的一种保护 性生理机制，还是其自身参与糖尿病微血管病变的发 生、发展，目前尚无定论，还需进一步研究。