胰高血糖素样肽-1受体激动剂在2型糖尿病治疗中的应用现状
GLP-1受体激动剂的临床应用进展
GLP-1受体激动剂的临床应用进展摘要】胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)主要是由肠道L细胞产生和分泌的一种肠促胰素，其作用功能逐渐被揭晓。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（Glucagon-like Peptide-1Receptor Agonist,GLP-1RA）不但具有促进胰岛素的合成与分泌，还具有抑制胰高血糖素的释放；延缓胃排空、增加饱腹感；保护心血管系统等多种作用。
本文就GLP-1RA对糖尿病、心血管系统、肥胖、骨骼系统及神经系统的影响做一综述。
【关键词】胰高血糖素样肽-1受体激动剂；临床应用进展【中图分类号】R96 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2018）24-0007-021.GLP-1的功能和作用机制天然的GLP-1具有促进胰岛素合成和分泌，抑制胰高血糖素的释放，保护胰岛?细胞，改善胰岛素的敏感性，延缓胃排空，增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，减少肝糖原的释放等多种生理作用[1]。
GLP-1的功能是由 GLP-1受体（GLP-1R）介导的。
GLP-1R广泛分布于胰腺、肝脏、肾脏等全身多个组织和器官。
当机体受到食物、激素等信号刺激时，接收到信号的肠道L细胞会分泌GLP-1，游离的GLP-1与其受体结合后，激活腺苷酸环化酶（AC），AC增加引起细胞内环腺苷酸（cAMP）浓度升高，进一步活化下游的蛋白激酶A（PKA）和鸟苷酸交换因子。
激活的PKA导致K+通道关闭，Ga2+通道开放，Ga2+内流，完成蛋白质的转录及表达。
但天然的GLP-1可被体内的二肽基肽酶（DPP-IV）迅速降解，发挥活性时间仅为1～2min。
因此，天然的 GLP-1很难用于临床。
大量的实验研究发现了GLP-1RA，其既保留了天然GLP-1的生物活性，又可以不易被DPP-IV降解。
2.GLP-1RA对糖尿病的影响2017版中国2型糖尿病防治指南的流行病学结果显示，2010年及2013年，在全国范围内调查18岁以上人群的糖尿病患病率分别为9.7% 和10.4%。
利拉鲁肽联合地特胰岛素对肥胖2型糖尿病患者氧化应激与糖脂代谢的影响
利拉鲁肽联合地特胰岛素对肥胖2型糖尿病患者氧化应激与糖脂代谢的影响糖尿病是一种以高血糖为主要特征的慢性代谢性疾病，2型糖尿病是糖尿病的一种常见类型，患者常伴有肥胖等代谢紊乱情况。
研究表明，2型糖尿病患者容易出现氧化应激和糖脂代谢异常，而利拉鲁肽和地特胰岛素是常用于治疗2型糖尿病的药物，本文将探讨这两种药物联合应用对肥胖2型糖尿病患者氧化应激和糖脂代谢的影响。
1. 利拉鲁肽和地特胰岛素的作用机制利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，它的主要作用是刺激胰岛β细胞释放胰岛素，抑制胰高血糖素的分泌，从而降低血糖水平，并减缓食物通过胃肠道的速度，有助于体重的控制。
地特胰岛素是一种长效胰岛素，能够模拟自然胰岛素的作用，降低血糖浓度，促进葡萄糖的利用，同时抑制脂肪和蛋白质的分解。
2. 利拉鲁肽联合地特胰岛素对氧化应激的影响氧化应激是指生物体内活性氧的增加导致氧自由基（ROS）产生过多，从而损伤细胞的现象，研究表明，氧化应激与2型糖尿病的发病和发展密切相关。
利拉鲁肽通过刺激GLP-1受体，能够减少 ROS 的生成，降低氧化应激的程度；而地特胰岛素则能改善胰岛素抵抗，降低血糖和脂肪的氧化产物，减少氧化应激的发生。
研究结果显示，利拉鲁肽联合地特胰岛素能够显著减少2型糖尿病患者的氧化应激水平，降低氧化应激对身体造成的损伤，改善患者的病情。
3. 利拉鲁肽联合地特胰岛素对糖脂代谢的影响糖脂代谢异常是2型糖尿病患者常见的代谢紊乱，表现为血糖和血脂的异常升高。
利拉鲁肽联合地特胰岛素能够通过提高胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，改善糖脂代谢异常。
利拉鲁肽还能抑制食欲，减少食物摄入量，有助于体重的控制，减少脂肪的堆积，从而改善糖脂代谢异常。
研究表明，利拉鲁肽联合地特胰岛素治疗能够显著改善糖脂代谢异常，降低患者的血糖和血脂水平，减少心血管事件的发生风险。
4. 结论利拉鲁肽联合地特胰岛素对肥胖2型糖尿病患者的氧化应激和糖脂代谢均有显著的影响，能够改善疾病的发展过程，减少并发症的发生。
胰高血糖素样肽_1受体激动剂类药物的临床应用_
作者单位：中山大学附属第三医院内分泌与代谢病学科，广州510630通信作者：翁建平，电子信箱：wjianp@mail．sysu．edu．cn专题笔谈·糖尿病药物治疗临床认识胰高血糖素样肽-1受体激动剂类药物的临床应用朱延华，翁建平DO I ：10．7504/nk2014090202中图分类号：Ｒ587．1文献标志码：A摘要：对肠促胰素在维持葡萄糖稳定作用的认识，促进了对2型糖尿病患者以肠促胰素活性缺乏为靶向的药物研发。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是在营养物质的刺激下由小肠L 细胞分泌的一种肽类激素。
由于天然GLP-1循环半衰期短，需要开发新型GLP-1受体激动剂以便于临床应用。
GLP-1受体激动剂以葡萄糖浓度依赖性刺激胰岛素分泌，还具有抑制胰高血糖素分泌和减慢胃排空，抑制食欲等作用。
GLP-1受体激动剂作为治疗糖尿病的新型药物得到广泛应用。
新的临床证据表明，GLP-1受体激动剂除了良好的血糖控制作用外还具有较好的安全性和心血管益处。
文章综述GLP-1受体激动剂的临床疗效和安全性，剖析此类药物在2型糖尿病治疗中的地位。
关键词：GLP-1受体激动剂;糖尿病The clinical experience of GLP-1receptor agonist drugs．ZHU Yan-hua ，WENG Jian-ping．Department of Endocri-nology and Metbolism ，the Third Affiliated Hospital ，Sun Yat-Sen Univeristy ，Guangzhou 510630，China Corresponding author ：WENG Jian-ping ，E-mail ：wjianp@mail．sysu．edu．cnAbstract ：Increased understanding of the role of incretin hormones in maintaining glucose homeostasis has enabled the de-velopment of pharmacotherapy that target deficient incretin activity in type 2diabetes mellitus．Glucagon-like peptide-1（GLP-1）is a peptide hormone secreted from the small intestine in response to nutrient ingestion．Because of the short circu-lating half-life of the native GLP-1，novel GLP-1receptor （GLP-1Ｒ）agonists have been developed to facilitate clinical use．GLP-1Ｒagonists stimulate insulin secretion in a glucose dependent manner．GLP-1Ｒagonists can inhibit glucagon secretion and gastric emptying and reduce appetite．As new antidiabetic drugs ，GLP-1Ｒagonists have been widely used．BEmerging evidence indicate that GLP-1-based therapy are safe and may provide cardiovascular-benefits beyond glycemic control．This article reviews the clinical aspects of efficacy and safety of GLP-1Ｒagonists and elucidates their roles in treating type 2dia-betes mellitus．Keywords ：GLP-1receptor agonists ；diabetes翁建平，主任医师、二级教授、博士生导师。
5种GLP-1RAs治疗二甲双胍控制不佳的2型糖尿病的成本-效用分析
·药物经济学·5种GLP-1RAs 治疗二甲双胍控制不佳的2型糖尿病的成本-效用分析Δ谢泽宇＊，李梦婷，胡佳，陈吉生 #（广东药科大学附属第一医院临床药学重点专科，广州 510030）中图分类号 R 956 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2024）06-0718-06DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2024.06.14摘要 目的 评估5种胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs ）治疗二甲双胍控制血糖不佳的2型糖尿病（T 2DM ）的长期经济性。
方法 提取既往发表的荟萃分析及其纳入的随机对照研究（RCT ）中患者的基线数据，使用英国前瞻性糖尿病研究结果模型2.1预测各组患者的生存情况、长期疗效和成本，采用成本-效用分析法比较5种GLP-1RAs （利拉鲁肽、利司那肽、艾塞那肽、度拉糖肽和司美格鲁肽）的经济性；采用敏感性分析和情境分析验证基础分析结果的稳定性。
结果 共纳入21项RCT ，6 796名患者。
生存曲线表明，司美格鲁肽在降低因心血管疾病死亡风险上、度拉糖肽在降低全因死亡风险上较其他GLP-1RAs 具有优势。
成本-效用分析结果显示，5种方案的经济性从优到劣排序依次为利司那肽、司美格鲁肽、艾塞那肽、度拉糖肽和利拉鲁肽。
单因素敏感性分析和概率敏感性分析表明基础分析结果稳健。
情境分析结果显示，司美格鲁肽的价格至少降低54.64%，降至369.21元，其对比利司那肽才具有经济性。
结论 对于使用二甲双胍治疗后血糖控制不佳的我国T 2DM 患者，临床可考虑优先选择利司那肽和司美格鲁肽。
关键词 胰高血糖素样肽-1受体激动剂；利司那肽；司美格鲁肽；艾塞那肽；度拉糖肽；利拉鲁肽；成本-效用分析；2型糖尿病Cost -utility analysis of 5 kinds of GLP -1RAs in the treatment of poorly controlled type 2 diabetes mellitus treated with metforminXIE Zeyu ，LI Mengting ，HU Jia ，CHEN Jisheng （Key Specialty of Clinical Pharmacy ， the First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University ， Guangzhou 510030， China ）ABSTRACTOBJECTIVE To assess the long-term cost-effectiveness of five glucagon-like peptide-1 receptor agonists （GLP-1RAs ） in the treatment of poorly controlled type 2 diabetes mellitus （T 2DM ） treated with metformin. METHODS Baseline data from patients in previously published meta-analysis and included randomized controlled trials （RCTs ） were extracted to predict survival ， long-term efficacy ， and costs for each group using the United Kingdom prospective diabetes study outcome model 2.1. The cost-effectiveness of 5 GLP-1RAs （liraglutide ， lixisenatide ， exenatide ， dulaglutide ， and semaglutide ） was analyzed by cost-utility analysis. Sensitivity analysis and scenario analysis were also performed to verify the uncertainty of basic analysis results. RESULTS A total of 21 RCTs with 6 796 patients were included. Survival analysis curves showed the superiority of semaglutide in reducing the risk of death from cardiovascular disease and dulaglutide in reducing the risk of all-cause mortality over other GLP-1RAs. The cost-utility analysis showed that the five drugs were economically superior to inferior in the order of lixisenatide ， semaglutide ， exenatide ， dulaglutide ， and liraglutide ； one-way and probabilistic sensitivity analyses indicated that the results were robust. The scenario analysis results indicated that the price of semaglutide should decrease by at least 54.64% to 369.21 yuan ， which is cost-effectiveness compared to lixisenatide. CONCLUSIONS For T 2DM patients in China with poor glycemic control after treatment with metformin ， lixisenatide and semaglutide may be considered as the preferred regimen.KEYWORDS glucagon-like peptide-1 receptor agonist ；lixisenatide ； semaglutide ； exenatide ； dulaglutide ； liraglutide ； cost-utility analysis ； type 2 diabetes mellitus随着人们饮食和生活方式的改变，糖尿病的发病率也在不断上升，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus ，T 2DM ）患者占所有糖尿病病例的90%～95%。
GLP-1受体激动剂临床应用要点
GLP-I受体激动剂临床应用要点胰高血糖素样肽I(GLP-1)受体激动剂(GLP-IRA)不仅可以降低血糖，同时兼具减轻体质量、降低血压、改善血脂谱等作用。
我国已批准9种GLPTRA 类药物用于临床治疗2型糖尿病(T2DM),均基于激活体内GLP-I受体而发挥降糖作用。
由于药物自身结构和天然GLPT氨基酸同源性的差异,导致不同药物间药动学参数和临床疗效等差异较大Q1、GLPTRA分类(1)根据分子结构特点：①基于人GLPT结构的GLPTRA有利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、贝那鲁肽，其氨基酸序列与人GLPT的同源性290%；②基于激动肽4结构的GLP-IRA有艾塞那肽、艾塞那肽微球(周制剂)、利司那肽、聚乙二醇洛塞那肽，其氨基酸序列与人GLP-I的同源性约为50%o(2)根据药代动力学特点：GLP-IRA可分为短效、长效及超长效制剂。
①短效制剂有贝那鲁肽、艾塞那肽、利司那肽，一般需要每天皮下注射1〜3次；②长效制剂包括利拉鲁肽、德谷胰岛素利拉鲁肽，需要每天皮下注射1次；③超长效制剂包括度拉糖肽、司美格鲁肽、艾塞那肽微球(周制剂)、聚乙二醇洛塞那肽，一般需要每周皮下注射1次。
2、GLP-IRA作用机制GLP-IRA与GLP-I受体结合可产生多种效果：①刺激胰岛素分泌——当血糖升高时，GLPTRA可以增加胰岛B细胞内环磷酸腺甘(cAMP)的数量，进而促进胰岛素的释放。
②抑制胰高血糖素的分泌——可能与胰岛A细胞有关。
③减缓肠道的蠕动一一GLPTRA可抑制胃排空，延长排空速度和减缓肠道的蠕动，进而影响血糖水平，且在影响食欲的同时，有减轻体质量的作用。
3、GLPTRA用法用量贝那鲁肽注射液：起始O.Img,2周后增至0.2mg;每日3次，餐前5min皮下注射艾塞那肽注射液：起始5ug,1个月后可增至IOUg；每日2次，早餐和晚餐前60min皮下注射；2次间隔6h利司那肽注射液：起始IOUg,第15天开始20μg;每日1次，任意一餐前Ih内皮下注射利拉鲁肽注射液：起始0.6mg,至少1周后增加至1.2mg或L8mg(建议单日不超过1.8mg);每日1次，任意时间皮下注射德谷胰岛素利拉鲁肽注射液：剂量应按患者个体需求制定；若按剂量单位进行给药，一次1〜50剂量单位；每日1次，任意时间皮下注射注射用艾塞那肽微球：常规2mg,每周1次，任意时间皮下注射度拉糖肽注射液：起始0.75mg,最大推荐剂量为L5mg；每周1次，任意时间皮下注射聚乙二醇洛塞那肽注射：起始Slmg,控制不佳增至0.2πιg;每周1次，任意时间腹部皮下注射司美格鲁肽注射液：起始0.25mg,4周后增至0.5mg,至少4周后可增至Img(建议单周不超过InIg)；每周1次，任意时间皮下注射4、GLPTRA不良反应(1)胃肠道反应：常见恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不反应，但可随时间逐渐缓解,用药初期胃肠道不良反应症状明显,建议初始小剂量,根据耐受情况逐渐加至正常剂量。
文献阅读报告之2型糖尿病Dpp-4抑制剂联合glp-1受体激动剂的研究阅读报告
文献分析与评价
文献一 GLP-1 受体激动剂与DPP-4 抑制剂对2 型糖尿病的疗效对比
本篇文献再与使用GLP-1 受体激动剂与DPP-4 抑制剂在2 型糖尿病治疗 中的临床运用效果进行观察与分析。
文献分析与评价
单独给药后，发现均有效，但甲组（GLP-1 受体激动剂：利拉鲁肽）治疗 后总有效率显著高于乙组（DPP-4 抑制剂：西格列汀），存在显著性差异， 有统计学意义（P< 0.05）
西格列汀是一种DPP-4 抑制剂，其能够促使GLP-1 的生物活性随着DPP-4 活性变化，即DPP-4抑制性 活性增强，GLP-1 活性随之增强。
对2 型糖尿病患者予以GLP-1 受体激动剂治疗， 其疗效优于DPP-4 抑制剂，可改善患者的血糖， 值得在临床上大力推行；且不建议联合用药。
文献分析与评价
文献来源
Literature source
01 背景介绍
背景介绍
糖尿病作为临床常见慢性疾病之一，主要是胰岛素分泌缺陷或 胰岛素的生物作用受损后引起的代谢性疾病，以高血糖为主要 临床特征。全世界接近有4亿糖尿病患者，其中2型糖尿病约占 90%。
一旦患有此病，将对患者的生存质量造成极大影响，且若不及 时治疗与控制，引发血管及脏器等并发症，最终危及患者的生 命。因此，采取切实有效的手段对2 型糖尿病加以治疗意义重 大。
背景介绍
天 然
人
DPP-4水解
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val
Ser Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Glu
给予外源性GLP-1或DPP4抑制剂以调节血糖是一 种治疗T2D的可行方案？
并探讨两者是否可以联 合用药？
胰高血糖素样肽-1
胰高血糖素样肽-1胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是回肠内分泌细胞分泌的一种脑肠肽〃目前主要作为2型糖尿病药物作用的靶点。
由于GLP-1可抑制胃排空〃减少肠蠕动〃故有助于控制摄食〃减轻体重。
在19例肥胖患者中进行的前瞻性安慰剂对照、随机、双盲、交叉试验中〃GLP-1皮下注射给药可增加患者餐后的饱腹感〃并使每餐的饮食量平均减少15%。
但由于GLP-1是多肽〃不能口服给药是其一大缺憾。
胰高血糖素样肽-1历史早在上世纪60年代〃麦金太尔（（McIntyre）和埃尔里克（Elrick）等人就发现〃口服葡萄糖对胰岛素分泌的促进作用明显高于静脉注射〃这种额外的效应被称为“肠促胰素效应”（见上图）〃而珀利（Perley）等人进一步研究证实〃这种“肠促胰素效应”所产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的50%以上。
1986年〃瑙克（Nauck）等人发现〃2型糖尿病患者肠促胰素作用减退〃这提示〃肠促胰素系统异常可能是2型糖尿病的发病机制之一。
随着细胞和分子生物学的发展〃肠促胰素这层神秘的面纱被慢慢揭开〃研究证实〃肠促胰素是人体内一种肠源性激素〃在进食后〃该类激素可促进胰岛素分泌〃发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用。
肠促胰素主要由GLP-1和糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）组成〃其中GLP-1在2型糖尿病的发生发展中起着更为重要的作用。
GLP-1由胰高血糖素原基因表达〃在胰岛α细胞中〃胰高血糖素原基因的主要表达产物是胰高血糖素〃而在肠黏膜的L细胞中〃前激素转换酶（PC1）将胰高血糖素原剪切为其羧基端的肽链序列〃即GLP-1。
GLP-1有2种生物活性形式〃分别为GLP-1（7-37）和GLP-1 （7-36）酰胺〃这两者仅有一个氨基酸序列不同〃GLP-1约80%的循环活性来自GLP-1（7-36）酰胺[1,2]。
胰高血糖素样肽-1作用编辑GLP-1生物学特性如何?怎样发挥降糖效应?研究已证实〃肠促胰素以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素〃并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素（glucagon）〃从而降低血糖。
2型糖尿病药物治疗的新进展
2型糖尿病药物治疗的新进展引言：2型糖尿病是一种常见的慢性疾病，影响着全球数亿人的生活质量。
尽管我们已经有了多种治疗糖尿病的药物，但仍需要不断的研究和开发新的治疗方法。
本文将探讨近年来2型糖尿病药物治疗的新进展。
一、传统糖尿病药物1、胰岛素：胰岛素是治疗糖尿病最有效的药物之一，它可以帮助身体细胞吸收血糖，从而降低血糖水平。
然而，胰岛素的使用常常伴随着低血糖的风险，需要密切监测。
2、口服降糖药：口服降糖药包括二甲双胍、磺酰脲类、格列奈类等，这些药物可以不同程度地降低血糖水平。
然而，这些药物的疗效和副作用因人而异，且长期使用可能产生耐药性。
二、新型糖尿病药物1、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物：GLP-1是一种自然产生的激素，可以刺激胰岛素分泌并抑制胰高血糖素的分泌，从而降低血糖水平。
近年来，GLP-1类似物已经被开发出来，如利拉鲁肽和度拉鲁肽，它们具有更长的半衰期和更高的稳定性，可以减少注射频率，提高患者依从性。
2、SGLT-2抑制剂：SGLT-2是一种肾脏中的糖通道，可以促进血糖的排泄。
SGLT-2抑制剂可以抑制SGLT-2的活性，从而降低血糖水平。
最近上市的卡格列净和达格列净等SGLT-2抑制剂已经成为治疗糖尿病的新选择。
3、葡萄糖激酶激动剂：葡萄糖激酶是一种肝脏中的酶，可以刺激肝脏对葡萄糖的吸收和储存。
葡萄糖激酶激动剂可以激活葡萄糖激酶，从而降低血糖水平。
目前正在研究中的药物如西格列汀和瑞格列汀等已经显示出良好的疗效和安全性。
三、展望未来随着科学技术的不断进步和研究人员对糖尿病发病机制的深入了解，未来可能会有更多新型糖尿病药物问世。
例如，针对胰岛素抵抗、炎症反应、氧化应激等病理生理过程的靶点将会成为药物研发的重点。
联合用药方案可能会更加个性化，以提高疗效并减少副作用。
本文2型糖尿病药物治疗的新进展为患者提供了更多选择和更好的治疗效果。
新型糖尿病药物在作用机制、疗效和安全性等方面都取得了显著进展。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂的临床应用
第二类为通过对人GLP-1分子结构局部修饰获得，其与人GLP-1氨基酸序列同源性较高 能达到90%以上，常用品种有利拉鲁肽、贝那鲁肽、索马鲁肽(又名司美格鲁肽)、度拉糖肽。 GLP-1受体激动剂分为短效、中效、和长效的周制剂，长效制剂包括：艾塞那肽周制剂、度 拉糖肽以及司美格鲁肽注射剂是每周给药一次。其中司美格鲁肽是目前唯一上市的能口服又 能注射的药品，长效制剂大大提高患者的依从性。
作用机制
4、刺激胰岛β细胞增殖和分化，抑制β细胞凋亡。 5、抑制胃排空，抑制食欲：GLP-1受体除了分布于胰腺外，还包括于脑、胃、心脏、肾脏和肺等器官和 组织，GLP-1可以作用于中枢增强饱腹感，抑制食欲，抑制胃排空，减少胃酸分泌，减少营养物质在肠道 的吸收，从而减轻体重。 减少血管损伤后内膜的增生，有潜在的抗炎和抗动脉粥样硬化作用，保护心脏血管损伤预防心血管事件发 生。 6、改善胰岛素的敏感性：GLP-1可促进肝糖原和肌糖原生成,抑制肝糖原输出，增加脂肪细胞对葡萄糖的 摄取，改善对胰岛素的敏感性。
GLP-1受体激动剂适合人群
GLP-1受体激动剂兼具降糖、减重、降脂的作用，减少血管内皮损伤引起的增 生，同时不增加低血糖风险，在老年患者中无需调整剂量，肝肾功能轻中度无 需调整剂量，安全性好。推荐用于接受二甲双胍、一种磺酰脲类、二甲双胍合 用一种磺酰脲类治疗，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者以及肥胖的和伴有动 脉粥样硬化的2型糖尿病患者。度拉糖肽还可用于降低心血管风险的一二级预 防。
GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者血管病变影响机制的研究进展
GLP-1受体激动剂对2型糖尿病患者血管病变影响机制的研究进展作者：屠荣彭清周敬群来源：《右江医学》2020年第08期【关键词】 2型糖尿病;血管病变;GLP-1受体激动剂;机制中图分类号：R587.2 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2020.08.0162型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患病率逐年上升，最新数据显示，2019年大约4.63亿成年人（20～79岁）患有糖尿病;其中我国糖尿病患者数排名第一，而每年我国因糖尿病死亡人数约为83.4万[1]。
糖尿病血管病变包括微血管和大血管病变。
其中，心血管并发症是糖尿病大血管病变患者的主要死亡原因。
相关研究显示约80%的T2DM患者死于心血管疾病[2]。
而糖尿病合并微血管并发症则是糖尿病患者致残或致死的重要原因，微血管病变主要表现为血管基底膜病变和微循环异常。
因此，延缓糖尿病及并发症发展成为当今世界探讨的重要课题。
研究发现，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体在人及啮齿动物的心血管系统中，如心肌细胞、血管平滑肌、冠状动脉内皮以及心内膜等广泛表达，提示GLP-1类似物可能在临床心血管保护方面具有一定的效果[3]。
笔者就GLP-1受体激动剂对于T2DM患者血管病变影响进行综述。
1 GLP-1及GLP-1受体激动剂GLP-1主要由空腸末端、回肠和结肠上皮内的L细胞分泌的一种肠促胰素，系胰高血糖素原基因翻译修饰后的产物。
GLP-1受体属于G蛋白偶联受体，由463个氨基酸构成，包含1个胞外域和7个跨膜区，在人体各组织中广泛表达，包括胰腺、小肠黏膜、胃、肺、心及中枢神经系统等，GLP-1受体分布的广泛性决定了其多样化的作用[4]。
GLP-1一方面通过信号传导与 GLP-1受体结合，经腺苷酸环化酶（Adenosine cyclic phosphate，cAMP）及蛋白激酶A （PKA）传递发挥生物学作用;另一方面直接作用于α细胞或间接作用于δ细胞减少胰高糖素的生成[5～6]，进而达到改善血糖的目的。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
14(6):818-829.pathway[J]. Carcinogenesis, 2009, 30 (10): 1660-1669.[19] Brekhman V, Neufeld G. A novel asymmetric 3D in-vitro assay for[22] Vadasz Z, Kessler O, Akiri G, et al. Abnormal deposition of collagenthe study of tumor cell invasion[J]. BMC Cancer, 2009, 30(9):415.around hepatocytes in Wilson's disease is associated with hepato-[20] Schietke R, Warnecke C, Wacker I ，et al. The lysyl oxidases LOXcyte specific expression of lysyl oxidase and lysyl oxidase like protein-2[J]. J Hepatol, 2005, 43(3):499-507.and LOXL2 are necessary and sufficient to repress E-cadherin in [23] Peinado H, Moreno-Bueno G, Hardisson D, et al. Lysyl oxidase-likehypoxia: insights into cellular transformation processes mediated by 2 as a new poor prognosis marker of squamous cell carcinomas[J]. HIF-1[J]. J Biol Chem, 2010, 285(9):6658-6669.Cancer Res, 2008,68(12):4541-4544.[21] Peng L, Ran Y L, Hu H, et al. Secreted LOXL2 is a novel therapeutictarget that promotes gastric cancer metastasis via the Src/FAK326第 30 卷第 3 期2012 年 6 月广东医学院学报JOURNAL OF GUANGDONG MEDICAL COLLEGE V ol. 30 No. 3Jun. 2012胰高血糖素样肽-1受体激动剂在2型糖尿病治疗中的应用现状蔡晓玲（综述），武 革（审校）（广东医学院附属医院内分泌科，广东湛江 524001）收稿日期：2011-12-23；修订日期：2012-02-19作者简介：蔡晓玲(1980－)，女，在读硕士研究生。
通讯作者：武 革(1957－)，女，教授， E-mail ：wuge427@ 。
传统降血糖药物在降低血糖水平方面虽然已显示着良好时，输入外源性 GLP-1能明显增加胰岛素分泌；血糖正常的疗效，但在糖尿病治疗领域仍存在着未能解决的诸多重要时，静脉输注生理量的GLP-1能明显增加胰岛素分泌，但随问题，其中最为显著的就是药物在降低高血糖方面不能维持着血糖水平下降、 葡萄糖的刺激作用消失、GLP-1促胰岛素长期疗效、减少低血糖事件和对胰腺β细胞功能衰减这一糖分泌的作用减弱，此时继续输注 GLP-1，血糖水平不会进一尿病的根本病因缺乏靶向作用，以致对糖尿病治疗药物的探步下降。
GLP-1受体(GLP-1R)属于与G 蛋白偶联的7次跨膜的索一直成为学者执着研究的目标。
本文就胰高血糖素样肽-胰高血糖素受体家族成员，广泛表达于包括胰腺α和β细[2]1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)受体激动剂在2型糖尿病治胞，心、肺、肾、小肠黏膜及中枢神经系统等多种细胞，疗中的应用现状作一综述。
从而决定了GLP-1作用的多效性。
1.1 促进胰岛β细胞分泌胰岛素与抑制胰高血糖素分泌1 GLP-1的生理作用当GLP-1与位于胰岛β细胞上的GLP-1R 结合后，激活腺肠促胰岛素主要包括GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽苷酰环化酶，产生cAMP ，cAMP 可激活PKA ，抑制胰岛β细+(glucose-dependent insulinotropic peptide, GIP)，它们分别由胞膜上的K -ATP 通道，引起胰岛β细胞去极化，使电压依赖[1]小肠黏膜的L 细胞和K 细胞分泌，在调节餐后胰岛素分泌中性的钙离子通道激活而导致细胞内钙离子内流增加，触发胰[3]发挥重要作用。
口服葡萄糖与静脉输入等量葡萄糖相比，前岛素的分泌和释放。
这种促进胰岛素分泌作用是葡萄糖依者出现更高的血胰岛素浓度，这就意味着，肠促胰岛素能够赖性的，当高血糖时GLP-1可促进胰岛素分泌降低血糖；当放大葡萄糖的信号，刺激葡萄糖依赖性的胰岛素释放。
但已血糖恢复正常时，GLP-1的作用减弱或停止。
GLP-1还作用有研究发现：在2型糖尿病患者中此作用则显著降低，其主于胰岛α细胞，强烈地抑制胰高血糖素的分泌，因而抑制肝要原因是GLP-1在血糖浓度较高的情况下能促进胰岛素分糖输出，降低空腹血糖；对胰岛δ细胞促进生长抑素的分泌，而GIP 的促胰岛素分泌作用显著降低，这可能与患者体泌，生长抑素又作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分[4]内GIP 受体表达下降有关。
2 型糖尿病患者GLP-1分泌受损泌。
GLP-1这种促进胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌的双重作用，使血浆中胰岛素和胰高血糖素的比值显著增大，这对维持正常血糖水平起着重要的作用。
1.2 GLP-1的其他作用GLP-1通过作用于中枢神经系统的GLP-1R 从而调节食欲提 要：胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 作为2型糖尿病的新型治疗药物，不仅可促进胰岛素分泌，同时又抑制胰高血糖素的分泌，而这种作用是葡萄糖依赖性的，因此，发生低血糖的风险较低。
GLP-1受体激动剂还具有抑制食欲、延缓胃排空、减轻体质量、降低收缩压及降血脂等功能。
本文就GLP-1受体激动剂在2型糖尿病治疗中的应用现状作一综述。
关键词：胰高血糖素样肽-1；2型糖尿病；GLP-1受体激动剂；综述文献中图分类号：R 587.1 文献标识码：A 文章编号：1005-4057(2012)03-0326-03DOI: 10.3969/j.issn.1005-4057.2012.03.041和体质量，抑制胃肠的分泌功能及动力，延缓胃内容物的排180%～310%。
但是，胰岛β细胞功能改善是否可以持续长[19]空，可减轻餐后高血糖。
在啮齿类动物多项体内外及人离体久，仍有待观察。
研究证明：GLP-1长期作用后能够促进胰岛素的生物合成、Exenatide 在有效降低空腹血糖、餐后血糖、糖化血红蛋[5-7]刺激胰岛β细胞的增殖、分化和抑制β细胞凋亡。
但是，白及体质量的同时并没有增加低血糖事件的发生率，但是与由于缺乏临床研究资料，GLP-1长期作用是否可以延缓2型糖磺脲类药物联合治疗时低血糖事件的发生率明显增加。
研究尿病的进程目前仍然不明确。
此外GLP-1或GLP-1R 激动剂可证明，exenatide 与甘精胰岛素治疗相比，低血糖事件发生率使血管舒张产生降压作用、改善缺血再灌注心肌对葡萄糖的差异无统计学意义，然而exenatide 组夜间低血糖事件发生率[16]利用、增加心力衰竭患者的左室射血分数，还参与了心肌细明显降低。
最新研究表明，低血糖可能是由于exenatide 改胞的凋亡过程和抑制心肌细胞凋亡，从而对心血管系统产生善高血糖作用与非葡萄糖依赖的磺酰脲类药物治疗相叠加的[8-9]保护作用。
这些作用在GLP-1R 激动剂治疗2型糖尿病中具结果。
因此，与磺脲类药物联用时低血糖风险增加，应减少有重要的临床意义。
磺脲类药物的剂量。
2.2 Liraglutide2 GLP-1R 激动剂Liraglutide 是酰胺化修饰的GLP-1长效类似物，与人 外源性GLP-1在体内可被DPP-IV 降解，在血中的半衰期GLP-1的同源性达97%，其分子结构中第34位赖氨酸被精氨[10]不足2 min，为此，根据二肽酶IV 和 GLP-1 的特点设计了酸取代，并附加了一个游离脂肪酸衍生物，可增强与白蛋白[7]一系列新药，以阻断或延缓GLP-1的降解，延长其半衰期，的非共价结合以及抗DPP-IV 降解的能力。
Sturis 等用啮齿类并已逐渐在临床应用。
动物试验证明：liraglutide 能够增加胰岛β细胞数量、抑制食2.1 Exenatide欲和减少体质量。
无论是单药治疗还是与其他降糖药联合治Exenatide 其生物活性形式是exendin-4，exendin-4是1992 疗，其疗效和安全性均得到了证实：(1)单药治疗试验中，[20]年从一种大毒蜥(Heloderma suspectum)的唾液腺中分离提取Garber 等选择746例2型糖尿病患者按照随机对照原则分为[11]的多肽类激素，与GLP-1有53%的同源性，是一种天然肠３组，分别给予liraglutide1.8、1.2 mg 及格列美脲8 mg 干预治促胰岛素类似物，具有极强的GLP-1R 激动作用，由于缺乏疗52周，结果显示：liraglutide 治疗组HbA1c 水平比格列美脲DPP-IV 酶解位点，能够对抗DPP-IV 的降解，因而半衰期较治疗组明显降低，HbA1c 较治疗前分别降低1.14%、0.84%和长。
人工合成的exendin-4(exenatide)皮下注射后，体内血药0.51%。
(2)与exenatide 的随机平行对照研究显示，二者体质量浓度稳步增加，2～3 h 达到峰值浓度，可持续作用6 h ，故在减轻的效果相似，但是liraglutide 的耐受性更好，HbA1c 及空[21-22]2型糖尿病患者中一日两次皮下注射可足够达血药浓度的期腹血糖降低更多，在改善胰岛β细胞功能更具优越性。
[12][23]望值。
多项临床研究表明，exenatide 能够使HbA1c 降低Vilsboll 等观察到liraglutide 可以改善胰岛素第一时相的分[13-15][8]0.8%～1.1%；Klonoff 等观察到这种情况可以维持3 a ，泌以及由精氨酸刺激的胰岛素分泌，轻中度肾功能损坏对其[24]但对降低血糖的幅度，exenatide 与胰岛素治疗相比并没有显药带动力学不会产生明显影响。
Nauck 等观察到liraglutide示出太多优越性。