淋巴瘤分子靶向治疗研究进展
B细胞淋巴瘤的治疗有哪些进展与展望？
近年来，血液肿瘤的治疗手段日新月异，并且在理论和临床实践方面都取得了诸多进展。
那么，B细胞淋巴瘤的治疗有哪些进展与展望？Q：目前，我国淋巴瘤治疗领域取得了诸多进展。
能否请您介绍一下，靶向治疗对于淋巴瘤患者的治疗有何价值？靶向治疗有广义的和狭义之分。
淋巴瘤的广义靶向治疗（包括单克隆抗体、小分子靶向药、免疫检查点抑制剂等）在淋巴瘤领域取得了诸多进展，丰富了淋巴瘤的治疗手段，同时显著改善了淋巴瘤患者的疗效。
下面就淋巴瘤广义的靶向治疗进展进行介绍。
首先，在以肿瘤细胞表面抗原或受体为靶点的大分子药物治疗方面，单克隆抗体、双特异性抗体和抗体药物偶联物（ADC）的发展，丰富了抗体类药物的种类。
其次，在以细胞内信号通路和微环境为靶点的小分子药物治疗方面，如BTK抑制剂，其单药在慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症等疾病中取得了显著疗效。
但目前的小分子药物并不是对所有淋巴瘤类型均有效，例如，最常见的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的发病涉及到的信号通路较多，只是单一的针对于某些通路的小分子靶向药物可能难以完全克服DLBCL的发生发展，以及耐药情况发生。
此外，靶向PD-1、PD-L1，包括目前正在开发的靶向CD47的免疫检查点抑制剂及细胞免疫治疗也正在开发研究中。
随着对疾病本质认识的提高和靶向药物的应用，某些淋巴瘤已经可以实现“Chemo-free”（无化疗）的治疗模式。
但需要注意的是，相比于传统化疗方案，靶向治疗并不是没有毒性或毒性较低，各类药物都有不同的不良反应谱，因此在应用中不要忽视毒性反应的预防监测和管理。
在哪类疾病中哪些药物更有效、单药还是联合用药更好、不同的药物之间毒副反应有无叠加等问题都需要密切关注。
Q：目前，双特异性抗体已经成为淋巴瘤研究的热点。
双特异性抗体在淋巴瘤治疗领域中的研究进展？双特异性抗体是靶向细胞表面抗原的一种抗体，相比于单克隆抗体，其治疗效果较好。
第一个比较成功的双特异性抗体——靶向CD19和CD3的贝林妥欧单抗在急性淋巴细胞白血病取得了显著的疗效，且在B细胞非霍奇金淋巴瘤中也有一定应用。
淋巴瘤药物治疗的研发进展
有可能研发 出新型分子靶 向药物。目前
（ Ｃ Ｄ Ｃ ） 效 应增 强 ， 但 抗体依 赖 的细胞 或 苯 达 莫司 汀治 疗 初治 Ｆ Ｌ 的德 国Ｉ 期
专家简介
朱军，主任医师 ，教授 ，博士研究生导师。北京大学肿瘤医院淋 巴肿瘤科主任 。１ ９ ８ ４ 年毕业于第－ ＝￣ＮＸ学 ，曾在解
人鼠嵌合性抗Ｃ Ｄ ２ ０ 单抗一利妥昔单
生存 时间 （ Ｐ Ｆ Ｓ ） ５ ． ８ 个月 。 Ｏ ｆ ａ ｔ ｕ ｍ ｕ ｍ ａ ｂ
联合 Ｃ Ｈ Ｏ Ｐ 方 案治疗 初治Ｆ Ｌ 的Ｉ Ｉ 期 临床 试验 结果 显示 ， ５ ０ ０ ｍ ｇ 组 的Ｏ Ｒ Ｒ ９ ０ ％ ，
Ｃ Ｄ ２ ０ 单克 隆抗 体药物 利 妥昔单抗 （ ｒ ｉ ｔ ｕ ｘ ｉ ｍ ａ ｂ ） 的问世令淋巴瘤成 为肿瘤
淋 巴瘤药 物治 疗 的研 发 进 展
口 北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋 巴肿瘤 内科 宋玉琴 田乐 朱军
在 随着 对肿 瘤发 病机 制 的深 入 了 解， 以及 药学和基 因工程学 的进 步， 肿 瘤 的药物治疗 已经 从既往细胞水平上的
正在 或者 已经进 入临床 研究 和应用 阶 段的淋巴瘤靶 向药物大 致可 以归纳 为以 下几类， 介绍如下。
环境作为治疗 靶位 的新型抗肿瘤药物不 断 问世 ， 并在 临床 实践 中取得了较 好疗 效。 ２ ０ １ ２ 年美 国食品药品管理局 （ Ｆ Ｄ Ａ ） 共 审批了１ １ 种抗 肿瘤药物 ， 均为靶 向药 物… 。 显然， 靶向治疗已经成 为二十一世
纪 抗 肿瘤 治 疗 的主 流 。
特 性也令其成 为靶 向治疗研发的热点领
域。 理论上 ， 针对 淋巴瘤细胞 内外各种 受体、 影响信号传导通路任 何环 节的调 节基 因或 蛋白、细胞生存微环境 等 ， 均
非霍奇金淋巴瘤靶向治疗新进展
分子 ， 也可以是 一个 基 因片 段 ） 来 设 计相 应 的治 疗 药物 ， ， 药物进入体 内以后靶 向性选择与这些致癌位点 相结 合并 发 生作用 ， 导致肿瘤细胞特异性死亡 ， 而较少作用 于肿瘤周 围
的正 常组织 细胞 ， 以分 子 靶 向治 疗 又 被 称 为 “ 物 导 所 生 弹” 。分子靶 向治 疗 的问 世 ， 不仅 改 变 了传 统 化疗 药 物治
细胞淋 巴瘤 均有显 著疗 效。 以 Ｒｔｘ ｂ为基 础 的疗法 为 ｉ ｉ ｕ ｍａ Ｎ Ｌ患者提供 了新 的治疗选择 。 Ｈ １１ １ Ｒ ｔ ｉ ａ ． ． ｉ ｘｍ ｂ单药 治 疗 临 床试 验 表 明 Ｒ ｔ ｉ ａ ｕ ｉ ｘｍ ｂ单 ｕ 药治疗复发 低 度恶 性 Ｂ细 胞 淋 巴 瘤 总有 效率 可 达 ５ ％ 。 ０
１ ／， ０～１３ 较频繁 给药 的化疗 方法 ， 原理是 抗肿 瘤血 管生 其 成和减少耐药 。节拍化 疗 与其他 方法 ， 分子靶 向药 物等 如 合用， 被称 为节 拍疗法 。ＪＲ ａ ． ｕｎ等在一项 Ⅱ期 临床试 验 中
联合 ＰＰ Ｅ Ｃ＋美罗华 ＋沙利 度胺 组成 Ｒ Ｔ—Ｐ Ｐ Ｅ Ｃ节拍 疗法 治 疗 复 发 难 治 性 ＭＣ ， 观 缓 解 率 （ Ｒ Ｌ 客 Ｏ Ｒ）达 ７ ％ ３ （ Ｒ ０ 、Ｒ ３ ） 中位 至疾 病进展 时 间 （ Ｔ ）５个 月 ， Ｃ ４ ％ Ｐ ３％ ， ＴＰ １ ２ 年无进 展 生存 期 （ Ｆ Ｐ Ｓ）为 ２ ％ ， １ ２年 总 生 存 期 （ Ｓ Ｏ ）
步证实 了以上结论 。 节拍 治疗 （ ｔ ｍｅ —
１ １６ Ｒｔｘｍ ｂ与 Ｒ ．． ｉ ｉ ａ ｕ Ｔ—Ｐ Ｐ Ｅ Ｃ节拍疗法
ｒｎｍ ｃｔｅ ｐ ） 相 比于传统 的“ 大耐受 剂量 ” Ｍ Ｄ） ｏｏ ｉ ｈｒ ｙ ： ａ 最 （ Ｔ 化
肿瘤分子靶向治疗的研究进展
肿瘤分子靶向治疗的研究进展随着生物技术的不断发展和精准医疗的不断普及，以分子为靶点的肿瘤治疗越来越成为研究的热点领域，这种治疗方法被称为肿瘤分子靶向治疗。
与以往的传统治疗方法相比，肿瘤分子靶向治疗具有特异性高、有效性好、毒副作用小等优点，受到了世界范围内的广泛关注。
本文将从靶点的发现、药物的选型、临床应用等方面介绍肿瘤分子靶向治疗的研究进展。
一、靶点的发现靶点是指某个分子或细胞结构，能够与治疗药物紧密结合，从而起到抗癌作用的位置。
对于肿瘤治疗而言，靶点的发现至关重要，因为它们的存在直接决定了治疗药物的精准性和有效性。
目前，靶点发现的方法主要分为以下几类：化学筛选法、基因组学筛选法、蛋白质组学筛选法和细胞治疗方法。
其中，化学筛选法是指利用生物化学技术，从化学物质中筛选出对于某种癌症有特异性的化合物；基因组学筛选法则是指通过对整个基因组的筛选，寻找具有影响肿瘤发生发展的基因或蛋白质；蛋白质组学筛选法则是通过检测肿瘤细胞和正常细胞中蛋白质表达的差异，寻找具有癌症特异性的蛋白质；而细胞治疗方法则是利用生物技术筛选出能够靶向癌细胞特异性基因的细胞，通过对正常细胞和癌细胞靶向细胞的刺激来治疗癌症。
目前，靶点的发现涉及到生物学、医学、化学等多个学科领域，需要各种技术手段之间的协作，其中最重要的一环是开展肿瘤分子基因组学研究，这对于深入了解肿瘤发生、发展及转移过程中的基因和蛋白质变化十分重要。
二、药物的选型药物的选型是肿瘤分子靶向治疗的核心内容之一。
首先，必须找到能够靶向特定肿瘤细胞的药物，并能够在体内达到理想的浓度。
其次，还需要考虑药物的毒副作用，以及它对正常细胞和组织的影响。
根据靶点的不同，肿瘤分子靶向治疗的药物可以分为信号转导抑制剂、细胞周期抑制剂、免疫治疗剂、抗血管生成剂、DNA损伤修复抑制剂等多个种类。
例如，信号转导抑制剂是针对肿瘤细胞信号通路的药物，可以抑制肿瘤细胞的增殖和转移；而免疫治疗剂则是指通过提高机体免疫力，增强机体对癌细胞的抗体和杀伤力，从而达到抗癌的效果。
分子靶向药物在淋巴瘤中的应用.pptx
靶向药物的不断涌现推动靶向治疗时代的到来
惰性淋巴瘤 分子靶向新药治疗进展
ห้องสมุดไป่ตู้
滤泡性淋巴瘤治疗中存在的问题
FL自然病程8～10年，III/IV期多见
– 晚期患者仍然无法治愈 – 复发/缓解 交替 – 对治疗的缓解持续时间随着疾病进展而缩短 – 可发生转化
100-
80-
缓解率%
-
60-
40-
204th
未达到: 29月 (p0.0001)
(预估2年) 95% : 90% (p=0.016) 2
54月：25月(PFS) (p0.0001)
(3年) 88% : 74% (p=0.014) 3
1.Solal-Celigny, et al. Blood 2005;106:Abs.350 2.Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32 3.Hiddemann W, et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32
利妥昔单抗维持治疗FL显示生存优势
研究组
试验
患者
诱导治疗
维持vs观察 无病生存时间
SAKK 35/98 ECOG 1496 EORTC 20981
Phase III Phase III Phase III
初治/复发 初治 复发
美罗华 EFS ↑ 1223 月
CVP
PFS ↑ 1561 月
CHOP ± R PFS ↑ 1552 月
R
小淋巴细胞
套细胞
苯达莫司汀-美罗华 CHOP-美罗华
苯达莫司汀 90 mg/m2 d1,2 + 美罗华 d1, 每四周为一周期，最多进行6周期. CHOP-R, 每三周为一周期，最多进行6周期.
肿瘤靶向治疗的研究进展
肿瘤靶向治疗的研究进展随着现代医学的发展，肿瘤治疗也在不断地更新和完善，而肿瘤靶向治疗则是其中的一种新型治疗方式。
肿瘤靶向治疗是一种以肿瘤细胞为目标的治疗方法，利用特定的药物或生物制品作用于肿瘤细胞内的特定靶标，达到抑制癌细胞生长和骨髓生成的目的。
和传统的化疗和放疗相比，肿瘤靶向治疗具有精准性高、副作用小等优点。
本文将主要讲述肿瘤靶向治疗的研究进展。
一、什么是肿瘤靶向治疗肿瘤靶向治疗是指利用分子生物学、生物化学等技术研究出的专门针对特定癌细胞分子内部的特异性药物和生物制品，达到仅对癌细胞发挥作用并最大限度地减少对正常组织的毒副作用的治疗方式。
通俗点说，就是让药物或生物制品直接找到癌细胞，并仅作用于癌细胞，不会对正常细胞产生影响。
肿瘤靶向治疗的药物种类繁多，比如基于蛋白质的纯小分子靶向药物、抗体药物、癌症疫苗等等。
二、肿瘤靶向治疗是目前癌症治疗中的一个热门领域，各国科学家正在进行着艰苦的研究和探索。
下面将详细介绍目前肿瘤靶向治疗的几个研究进展:1. 内皮生长因子受体抑制药物目前肿瘤靶向治疗中大量的研究集中在内皮生长因子受体（EGFR）抑制药物上。
EGFR是一种与肿瘤生长相关的重要蛋白，在多种癌症中都有表达，抑制EGFR活性能够有效地抑制肿瘤生长。
目前已经推出了多种专门针对EGFR的抑制药物，比如埃罗替尼、吉非替尼等。
这些药物被广泛应用于胃癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌等多种癌症的治疗，并取得了显著的疗效。
2. PI3K/Akt/mTOR通路抑制药物PI3K/Akt/mTOR通路是一种被广泛应用于多种癌症中的重要信号通路，通过抑制该通路可以有助于抑制癌细胞生长。
因此，针对该通路的抑制药物开始受到广泛关注。
目前研究较多的PI3K/Akt/mTOR通路抑制药物主要有Everolimus和Rapalogs等。
这些药物在临床实践中表现出明显的抗癌效果。
3. TGF-β抑制TGF-β是一种细胞因子，主要影响细胞的增殖、分化、凋亡、肿瘤侵袭和癌细胞转移等方面的生物功能。
肿瘤靶向治疗的研究进展及展望
肿瘤靶向治疗的研究进展及展望肿瘤是一种高度复杂且多变的疾病，长期以来，肿瘤治疗一直是医学界和科研界关注的焦点。
在现代医学技术的推动下，肿瘤靶向治疗已经逐渐成为当今肿瘤治疗领域的研究热点。
本文将对肿瘤靶向治疗的研究进展及展望进行讨论。
一、肿瘤靶向治疗的概念及优势肿瘤靶向治疗是一种基于肿瘤细胞特异性抗原及其信号传导途径的治疗方式。
传统的癌症治疗主要采用化疗、放疗和手术，虽然这些治疗方式有效，但由于化疗和放疗对正常细胞也有影响，常常会带来一系列不良反应。
肿瘤靶向治疗则具有高度特异性、低毒副作用等明显优势。
二、肿瘤靶向治疗的研究进展1. 抗体药物抗体药物是肿瘤靶向治疗的重要手段之一。
当前，抗体药物已经发展到第三代，其中含有四种抗体药物：单抗、双特异性抗体、人源化抗体及第三代抗体。
其中，单抗作为第一代抗体药物已被广泛应用于肿瘤治疗，如利妥昔单抗可用于结直肠癌等多种肿瘤的治疗；双特异性抗体则是指同时具有不同的抗原特异性的抗体，也具有很好的治疗效果。
人源化抗体则是将人的Fc部分替换到动物的抗体上，以降低免疫反应，并提高治疗效果。
第三代抗体则是运用新技术改进了抗体的功能，如可避免补体介导的细胞毒性。
抗体药物的研究取得的巨大进展，对于肿瘤靶向治疗具有重要的意义。
2. 小分子靶向治疗药物小分子靶向治疗药物的优势在于分子结构相对简单，口服给药方便，适应范围广。
其中较为典型的药物包括：酪氨酸激酶抑制剂、激素类似物、血管生成抑制剂、转录因子抑制剂等。
目前，较为常见的应用于肿瘤靶向治疗的小分子靶向药物有吉非替尼等。
3. 基因治疗基因治疗是运用现代生物技术对肿瘤细胞的基因进行干预，以达到治疗效果的一种方法。
基因治疗主要通过两种方式进行：一种是将抗肿瘤基因导入肿瘤细胞，即“增加该基因表达的治疗法”；另一种是针对肿瘤细胞已有的基因，直接对其进行干扰，即“干扰其正常功能的治疗法”。
近年来，基因治疗也取得了很好的发展，如CAR-T细胞治疗在治疗B细胞恶性肿瘤方面已经有了广泛的应用。
分子靶向抗肿瘤药物的作用机制及临床研究进展
分子靶向抗肿瘤药物的作用机制及临床研究进展胡宏祥, 王学清, 张华*, 张强(北京大学药学院, 北京100191)摘要: 肿瘤分子靶向药物因其特异性强、耐受性好等特点, 在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位。
分子靶向治疗药物的种类很多, 包括单克隆抗体和小分子激酶抑制剂等, 从1997年首个单抗药物利妥昔单抗上市到目前为止, 已被批准上市的药物达50多种, 抗肿瘤靶点也趋于多样化。
以肿瘤细胞特异性分子靶点为导向的药物研发已经成为现代抗肿瘤药物发展的主流趋势。
本文对FDA批准上市的分子靶向药物进行总结, 按照作用靶点的不同进行分类, 并对各类药物的分子机制及临床使用情况作一概述。
关键词: 分子靶向治疗; 单克隆抗体; 蛋白酪氨酸激酶; 抗肿瘤中图分类号: R943 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2015) 10-1232-08 Mechanism and clinical progress of molecular targeted cancer therapy HU Hong-xiang, WANG Xue-qing, ZHANG Hua*, ZHANG Qiang(School of Pharmaceutical Sciences, Peking University, Beijing 100191, China)Abstract: Molecular target-based cancer therapy is playing a more and more important role in cancer therapy because of its high specificity, good tolerance and so on. There are different kinds of molecular targeted drugs such as monoclonal antibodies and small molecular kinase inhibitors, and more than 50 drugs have been approved since 1997. When the first monoclonal antibody, rituximab, was on the market. The development of molecular target-based cancer therapeutics has become the main approach. Based on this, we summarized the drugs approved by FDA and introduced their mechanism of actions and clinical applications. In order to incorporate most molecular targeted drugs and describe clearly various characteristics, we divided them into four categories: drugs related to EGFR, drugs related to antiangiogenesis, drugs related to specific antigen and other targeted drugs. The purpose of this review is to provide a current status of this field and discover the main problems in the molecular targeted therapy.Key words: molecular targeted therapy; monoclonal antibody; protein-tyrosine kinases; anti-cancer肿瘤分子靶向治疗(molecular targeted therapy) 与激素治疗、免疫治疗和细胞毒化疗药治疗共同构成了现代肿瘤药物治疗的主要治疗手段。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
淋巴瘤分子靶向治疗研究进展2013级研究生专业：外科学学号：201310510906 姓名：袁继宝摘要：恶性淋巴瘤是来源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤! 在我国恶性淋巴瘤新发，病例呈逐年上升趋势! 近年来" 随着对肿瘤分子生物学的深入研究和认识" 尤其是阐明了分子信号通路对肿瘤细胞增殖和生长的作用机制" 继而为其特异性靶点开发的分子靶向药物" 开创了临床肿瘤治疗的新领域" 在恶性淋巴瘤治疗领域中出现了不少新的进展" 成为肿瘤治疗的发展方向! 本文对恶性淋巴瘤生物分子靶向治疗的最新研究进展作一综述!关键词：分子靶向治疗恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤发病率占小儿恶性实体瘤的第 2 位! 多发于2! 岁儿童国际上根据瘤组织细胞特点将其分为何杰金氏病’和非何杰金氏病" 两大类当前! 随着对肿瘤分子生物学研究的深入! 尤其是随着对分子信号通路调控肿瘤细胞增殖等生物学行为的不断了解! 针对特异性靶点而设计的分子靶向治疗药物的应用使恶性肿瘤治疗取得了革命性的进展! 主要是单克隆抗体的靶向治疗和放射免疫治疗。
所谓的分子靶向治疗! 是指在细胞分子水平上! 针对已经明确的致癌位点而设计开发相应的治疗药物! 该药物进入人体体内后会特异性地选择与致癌位点相结合! 继而发生作用! 使肿瘤细胞特异性死亡! 而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞!所以分子靶向治疗又被称为‘生物导弹’, 分子靶向治疗的药物是一类针对受体基因和特殊激酶的B>J 或小分子化合物,这些药物的共同特点是对正常组织细胞影响较小!、毒性轻微、起效慢，其通过特异性针对肿瘤细胞中的一个或几个靶点抑制肿瘤细胞的恶性生物学行为, 以下是对恶性淋巴瘤生物分子靶向治疗作一综述,。
1、单克隆抗体的靶向治疗1.1 抗CD20抗体CD20是一种位于R 淋巴细胞表面! 分子量为33~~37KD的磷酸化蛋白质分子! 是R淋巴细胞表面分化抗原它在人体免疫系统起到了重要作用! 主要参与调节R淋巴细胞的增殖.与分化抗原仅存在于恶性R细胞和成熟的R淋巴细胞一旦出现抗原抗体结合! 抗原不会出现明显的脱落- 内在调节现象因此基于CD20在恶性R细胞表面的表达特点及与抗体结合不发生内吞作用! 人们已经将其视为治疗NHL靶点。
CD20 在人体细胞中的表达方式- 生物学作用和存在形式等等决定了其成为治疗R 淋巴细胞瘤的主要靶位点利妥昔单抗是一种嵌合鼠人的单克隆抗体! 该抗体能与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合2011 年10月12 日美国食品药物管理局FDA批准利妥昔单抗用于CD20阳性的复发性或难治性低度恶性或滤泡性R 细胞非霍奇金淋巴瘤! 因此利妥昔单抗成为世界上首个获批应用于肿瘤治疗的单克隆抗.体之后! 它成为临床研究最为广泛和深入的人源化抗CD20单克隆抗体.利妥昔单抗的临床治疗适应证是复发低度恶性NHL 以及与化疗联合应用治疗惰性- 侵袭性NHL 据文献报道! 第2对于惰性NHL的临床试验是以利妥昔单抗每周 2 次! 连续< 2周! 治疗复发或耐药性低度恶性R细胞NHL在202例可评价病例中! 有效率50%! 完全缓解CR6%,中位肿瘤进展时间(TTP)13.1月.滤泡性NHL疗效优于淋巴细胞白血病在Hestain治疗的62例低度恶性NH患者中,先按标准的利妥昔单抗< 周疗法治疗.另外对于有效及稳定患者! 再每6个月重复治疗4周! 总共2年.其有效率从47%增加到53%另外利妥昔单抗与含蒽环类或含氟达拉滨的方案合用! 有效率高达90%~100%部分患者达到分子水平缓解。
研究证实利妥昔单抗单药治疗进展性NHL 有效率为30%因此利妥昔单抗对aggresive也有效! 但比低度恶性NH的低! 所以一般不建议单独应用.在coffier等的397例弥漫大B NH初治老年患者对照实验中.显示:R-CHOP\CHOP组的有效率分别为76%\63%(p<0.005).恶性淋巴瘤是来源于淋巴组织的一大类异质性的恶性病变随着对淋巴瘤发病机制及其生物学本质研究的逐渐深入!新的治疗方法-----生物分子靶向治疗给恶性淋巴瘤的诊治带来了新的希望同时,随着肿瘤靶向药物的开发和应用越来越多的靶向治疗药物涌入临床! 为临床肿瘤专家带来了一些新的问题.近年来! 基因表达谱研究已经并将继续揭示淋巴瘤的遗传学异质性以及或多或少在发病机制中起作用的分子事件$ 肿瘤专家也正在应用FG- 研究相应的靶向治疗! 并已经取得了令人鼓舞的成果可见FG- 为恶性淋巴瘤的治疗带来了巨大的变革! 成为目前研的热点但事实上! 目前很多靶向药物调控的只是次级或下游事件! 因此针对哪些一级分子事件靶向攻击才能从源头上控制肿瘤的发生还需要更加深入的基础研究。
肿瘤发生发展往往存在多靶点( 多环节的调控过程! 因此得到抑制的靶点数量!种类’越多也就意味着治疗越有效发现新的靶点( 开发多靶点的靶向治疗药物已经成为肿瘤靶向治疗的重要研究方向如何研究利用肿瘤的基因表型在循证医学基础上指导更高阶段的个体化治疗.如何在深入发展细胞毒性药物的基础上进一步开发分子靶向药物! 均需要我们在临床实践与基础实验紧密结合的前提下不断探索研究靶向治疗方法与原有化疗的组合和配伍也是今后发展的一个重要研究方向.如何将靶向治疗与现存的治疗模式有机地结合以获取最佳的疗效还需要大量前瞻性的临床研究来探索.另外,随着新的分子靶向治疗单抗( 小分子化学药物和细胞免疫治疗逐渐从实验室走进临床! 生物靶向治疗的安全性也应该得到人们的密切关注和研究$ 尽管如此! 靶向治疗的高效低毒符合目前肿瘤治疗的主流! 相信包括分子靶向治疗在内的生物治疗模式必将扮演越来越重要的角色因此,加强基础研究深人了解恶性淋巴瘤的病因学特点( 恶性淋巴瘤与免疫学的关系及其病理学( 分子生物学( 遗传学特点! 根据最新研究成果对恶性淋巴瘤进行分类( 分型! 明确影响预后的有关因素.对定安全( 合理( 有效的治疗方案! 提高治愈率是相当重要可以预见,将来的恶性淋巴瘤治疗模式是) 基因分析,预后判断和风险分层.个体化治疗和多学科综合治疗我们相信! 生物治疗的进步必将推动恶性淋巴瘤的综合治疗水平的进步提高! 肿瘤的治疗也必将跨入一个全新的时代。
抗原的选择对单克隆抗体的靶向治疗至关重要。
理想的靶抗原应为肿瘤特异性抗原,仅在肿瘤细胞中表达,而正常细胞不表达,并且靶抗原应在肿瘤细胞中表达均一,不产生分泌型抗原,避免抗体与血循环中的抗原结合并清除;理想的靶抗原还应参与细胞凋亡或细胞生长信号的调节,抗体与抗原结合后能阻断肿瘤细胞生长,诱导凋亡,增加肿瘤细胞对化疗或其它治疗的敏感性。
抗体的选择关键是与抗原的高亲和力,与抗原结合后通过激活免疫效应如补体依赖性细胞毒性作用(CDC)、抗体依赖性细胞的细胞毒性作用(ADCC)、调理作用或诱导凋亡、抑制细胞生长信号传导达到抑制、消灭肿瘤的目的。
单克隆抗体治疗的不利因素有肿瘤细胞表面靶抗原表达的改变;抗原抗体的可逆性结合;大肿块或肿瘤血供不良时,抗体难以到达肿瘤组织与抗原结合;循环池中大量靶抗原造成抗体被清除;异源性抗体的免疫原性诱导人体产生相应抗体,如人抗鼠FcAb。
此外,抗体与抗原结合后抗原抗体复合物内在化不利于发挥免疫效应,但有利于耦联型抗体(耦联毒素或放射性核素)发挥细胞毒性作用。
目前,临床应用的单抗多为由基因工程技术生产的嵌合、人源化抗体。
1.2抗CD22单抗CD22存在于所有B淋巴细胞,但仅表达于成熟B细胞表面。
滤泡性、套细胞和边缘区B淋巴瘤高表达CD22。
60%～80%的B-NHL细胞表达CD22。
抗CD22与CD22结合后迅速内在化,因此抗体与毒素或放射性核素耦联后具有抗淋巴瘤活性。
Epratuzumab为人源化IgG1抗CD22单抗。
Leonard在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中,治疗复发性滤泡性NHL,剂量为360 mg/m2和480 mg/m2时,有效率为43%和27%,有效患者的中位TTP为23.7个月。
剂量分别为240 mg/m2、360 mg/m2和600 mg/m2时,弥漫大细胞淋巴瘤的有效率分别为34%、16%和25%,TTP为8.1个月。
Epratuzumab与rit-uximab 联用可提高抗CD20单抗的抗肿瘤活性。
耦联毒素(truncated pseudomonas exotoxin)的CD22单抗(BL22)治疗对嘌吟类似物耐药的毛白血病,有效率69%,随访16.7个月,3例患者复发,再予BL22治疗仍获CR。
耦联型CD22抗体(BL22或RFB4-dgA)治疗淋巴瘤/白血病的研究正在进行中。
1.3 抗CD52单抗CD52表达于不同分化阶段的淋巴细胞,以及单核、巨噬和嗜酸性粒细胞。
T-PLL(T-cell prolymphocytic leukemia)表达CD52水平最高,其次为B-CLL,正常B细胞CD52表达水平较低。
Alemtuzumab(Campath-1H)为人源性抗CD52单抗。
临床上试用于治疗B、T细胞性恶性肿瘤。
在异基因造血干细胞移植方面,Alemtuzumab用于清除供者和受体的正常T和B淋巴细胞,预防和控制移植物排斥反应和GVHD的发生,取得较好的疗效。
Alemtuzumab的毒性较大,除了急性输液反应外,主要为骨髓抑制和免疫抑制相关的毒性,使用期和CMV感染的预防性治疗。
Ⅱ期临床试验显示,Alemtuzumab对经氟达拉宾和烷化剂治疗过的B-CLL,有效率为33%～89%,CR率为4%～50%,中位有效时间约8个月。
Alemtuzumab可清除化疗后残留病灶,并获得分子学缓解。
41例化疗后仍有残留的B-CLL给予Alemtuzumab 10 mg或30 mg,每周3次,连续4周。
有效率分别为39%和56%,38%的患者获得分子学缓解,中位TTP超过18个月。
目前有多个研究评价抗CD52一线治疗B-CLL的地位以及与美罗华或化疗联合治疗初治或复发性B-CLL的临床价值。
Alemtuzumab对T-PLL和T-NHL亦有效。
Dearden报道Alemtuzumab治疗11例初治T-PLL有效率为100%,均为CR,持续时间2～25个月(中位10+个月),对37例复治的T-PLL有效率为6%,CR率62%,PR率14%,但难以获得根治。
1.4抗CD30单抗CD30在霍奇金病中的RS细胞和间变大细胞淋巴瘤(ALCL)高度表达,是治疗上述疾病理想靶点。
人源性CD30单抗治疗耐药性HD、ALCL和其它CD30+淋巴瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验已开展。
Ⅱ期试验,MDX-060 10 mg/kg或15mg/kg,每周1次,连续4周,未见严重毒性。