妊娠合并糖尿病的药物治疗

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药品评价 2010年第7卷第5期

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妊

娠合并糖尿病包括妊娠前诊断糖尿病和怀孕后罹患糖尿病的患者，后者

被称为妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, G D M)。G D M 诊断标准尚未达成一致,目前基于HAPO(Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome)研究结果，国际妊娠合并糖尿病研究组(International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups, IADPSG)制定并推荐了新的GDM 诊断标准，2010年ADA 在糖尿病诊治规范中也提到该标准并计划将来和美国产科相关组织一起推行及采用该项标准。随着GDM 诊断标准的降低，更多的孕妇将被诊断为GDM 患者。合理控制孕期高血糖对母、儿的近远期影响十分重要。妊娠期高血糖对母、儿的影响程度取决于孕期母亲血糖的控制水平，大多数GDM 患者可以单纯通过饮食控制即可达到满意控制血糖的目的，其余患者需加用药物治疗。妊娠前已患有糖尿病(Pre-gestational diabetes mellitus, PGDM)者多数都需要药物治疗才能使血糖控制在理想的范围。无论是GDM 还是PGDM ，若经饮食治疗1～2周后，仍不能满意控制其血糖则需加用药物治疗。长期以来,妊娠期常用控制血糖的药物为胰岛素，近年来关于口服降糖药在糖尿病孕妇中的应用也取得一定进展。

一、口服降糖药在GDM 中的应用

1. 格列本脲(Glibenclamide/Glyburide，也称优降糖等),属于FDA妊娠期分类Cm类

格列本脲属于第二代磺酰脲类(Sulfonylureas)降糖药，该类药物与胰腺B 细胞特异性受体结合，刺激胰岛素分泌。同时也可增加外周组织对胰岛素的敏感性。口服格列本脲2h 后，母-胎或胎-母两方向之间药物平均转运率为0.26%。当母血清中药物浓度为50～150ng/ml 时，胎儿脐带血中未检测到药物。由于99%的格列本脲以蛋白结合形式存在，因此，即使增加格列本脲浓度至治疗浓度的100倍

时，胎盘转运率也未发生明显变化，这是因为。格列本脲既不代谢亦不被胎盘分解。另外，还存在格列本脲从胎盘负转运现象。因而，孕期使用格列本脲对胎儿较为安全,国外已经将该药用于饮食控制无效的GDM 孕妇。

妊娠期用法:开始时每日服2.5mg ，然后根据血糖情况逐渐增加，但每日最大量不超过15～20mg ，出现疗效后逐渐减至维持量。一日量超过10mg 时，应分早晚两次服用。由于该药较易引发低血糖反应，故应从小剂量开始使用。1型糖尿病患者，糖尿病酮症酸中毒、昏迷、感染以及白细胞减少患者禁用。该药有时引起腹胀、腹痛、厌食、恶心、呕吐等，可改饭后服用。

2. 二甲双胍(Metformin)，属于FDA妊娠期分类Bm类

妊娠合并糖尿病的药物治疗

北京大学第一医院妇产科 杨慧霞

编者注：药物对胎儿的危险等级标准是美国食品和药物管理局(FDA)颁布的。药物的危害性级别由制药厂按标准拟定者在级别字母后附有“m”。分级标准如下：A级：在有对照组的研究中，在妊娠3个月的妇女未见到对胎儿危害的迹象(并且也没有对其后6个月的危害性的证据)，可能对胎儿的影响甚微。B级：在动物繁殖性研究中(并未进行孕妇的对照研究),未见到对胎儿的影响。在动物繁殖性研究中表现有副作用，这些副作用并未在妊娠3个月的妇女得到证实(也没有

对其后6个月的危害性的证据)。C级：在动物的研究证明有对胎儿的副作用(致畸或杀死胚胎)，但并未在对照组的妇女进行研究，或没有在妇女和动物并行地进行研究。此类药物只有在权衡了对妇女的好处大于对胎儿的危害之后，方可应用。D级：有对胎儿的危害性的明确证据，尽管有危害性，但孕妇用药后有绝对的好处(例如孕妇受到死亡的威胁或患有严重的疾病，因此需要用，如应用其他药物虽然安全但无效)。X 级：在动物或人的研究表明它可使胎儿异常。或根据经验认为在人、或在人及在动物，是有危害性的。该类药物禁用于妊娠或将妊娠的患者。

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该药作用的靶器官为肝脏及肌肉、脂肪组织，主要作用机制包括：①增加周围组织对胰岛素的敏感性,增加胰岛素介导的葡萄糖利用。②增加非胰岛素依赖的组织对葡萄糖的利用，如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮肤等。③抑制肝糖原异生作用，降低肝糖输出。二甲双胍为双胍类口服降血糖药，在血浆中不与血浆蛋白结合，该药可透过胎盘。

近年来研究显示，二甲双胍在孕前和孕早期应用不增加胎儿畸形的发生，也可用于GDM。由于二甲双胍不增加内源性胰岛素分泌，因而，孕期应用时母亲发生低血糖现象较少，胎儿也不会发生高胰岛素血症，极少发生乳酸中毒(发生率约为0.03‰)，但有肾功能不良者乳酸中毒明显增多。由于二甲双胍可自由通过胎盘，使用后短期内胎儿血、脐血及羊水中药物浓度与母血中类似，在成人二甲双胍主要经肾小管分泌排出体外，在胎儿是如何代谢目前尚不清楚，推测可能也是通过同样方式，这样就会有部分药物进入羊水中再次循环，因而用药后相对较长的时间胎儿体内血药浓度甚至较成人还高。尽管使用二甲双胍后胎儿血药浓度较高，但目前没有发现对胎儿有何副作用，包括致畸、胎儿酸碱平衡紊乱、新生儿缺氧等。至于是否有远期影响仍需要进一步随访。

哺乳期妇女服用该药时，进入乳汁的小剂量二甲双胍对婴儿无害。服用二甲双胍的哺乳期妇女(500mg，bid)，其平均乳汁与血清二甲双胍浓度比值为0.63(0.36～1.00)。乳儿摄入的二甲双胍量为母体的0.11%～1.08%。而且乳汁中的二甲双胍浓度在服用间期是平稳的。校正体重后,婴儿从乳汁中摄入二甲双胍的量少于母亲服药剂量的0.4%，远远低于哺乳期禁止应用药物的10%的界线，提示哺乳期应用是安全的。当糖尿病妇女哺乳期拒绝应用胰岛素治疗或存在明显的胰岛素抵抗时,在获得母亲的知情同意后，可以用于哺乳期血糖控制。虽然目前认为进入乳汁的二甲双胍量很低，但尚无确实证据证明二甲双胍对新生儿的远期安全性。应用二甲双胍治疗的哺乳期糖尿病妇女，最好在服药前哺乳并且避免服药后2～3h内哺乳，有研究者认为这样可以最大限度地减少婴儿摄入的二甲双胍量。

3. α-葡萄糖苷酶抑制剂(Alpha-glucosidase)，属于FDA妊娠期分类Bm类

该药物作用靶器官为肠道，在肠道内竞争性抑制α-葡萄糖苷酶，降低多糖及蔗糖分解成葡萄糖，使糖的吸收减缓和减少，具有降低餐后血糖，减少餐后高胰岛素血症效应。很少有低血糖发生，但胃肠道反应比较明显。目前常用药物有阿卡波糖(Acarbose,拜唐苹)。小样本研究报道阿卡波糖治疗GDM，除有胃肠道不适外，没有发生任何妊娠并发症，新生儿也没有异常情况发生。

4. 噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones)：吡格列酮、罗格列酮属于F D A妊娠期分类C m，曲吡格列酮属于FDA妊娠期分类Bm类

该类药物作用靶器官为肝脏及肌肉、脂肪组织。这一类药物为胰岛素增敏剂，通过高选择性激动过氧化物酶小体生长因子活化受体-γ(PPAR-γ)调节与胰岛素抵抗相关因子的表达和释放，增加外周组织胰岛素敏感性。药物必须在胰岛素存在基础上发挥作用。Cataldo用罗格列酮治疗PCOS，受孕前用药5个月，妊娠4周停药，新生儿未发现异常。目前未见此类药物治疗GDM的效果及不良反应的报道。这类药物起作用需体内具备一定的胰腺B细胞功能，其最大的不良反应是肝毒性。目前常用药物为吡格列酮、罗格列酮，肝毒性较小。但使用期间仍需监测肝功能变化。有肝病者禁用。

5. 非磺酰类胰岛素促分泌剂(Meglitinides)

该类药物作用靶器官为胰腺。与磺酰脲类类似，药物发挥作用也要求患者具备一定的胰腺B细胞功能。药物起效快于磺酰脲类。目前常用药物有瑞格列奈等。目前缺乏孕期使用资料。

综上所述，虽然目前对妊娠期口服降糖药的研究很多，也有很多研究结果显示其安全性及有效性，但由于缺少大样本临床研究的证实，故建议只能对适合的特例患者在临床观察和监测下使用。口服降糖药的适应证及对胎儿的远期影响也有待进一步研究。

二、胰岛素在妊娠期的应用

胰岛素属于FDA妊娠期B类药物，是妊娠期首选

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的降糖药。由于其降糖作用可靠，而且胰岛素为大分子物质，不能透过胎盘，所以，妊娠期应用不会对胎儿造成不良影响，而且妊娠期应用胰岛素不会对孕妇内源性胰岛素分泌造成远期影响，所以经饮食控制和运动疗法，血糖仍达不到理想状态时，必须及时加用胰岛素。糖尿病患者通过孕期应用胰岛素控制血糖对于改善PGDM 的母、儿预后有肯定的作用。

(一)、常用的胰岛素剂型

胰岛素从作用持续时间可分为短效、中效和长效及预混胰岛素四种类型。妊娠期较少使用长效胰岛素，主要是因为长效胰岛素使用后易发生低血糖。妊娠期使用的外源性胰岛素制剂见表1。

1. 超短效胰岛素(胰岛素类似物)：属于FDA 妊娠期分类Bm 类，其优点是和常(正)规胰岛素相比，更符合生理胰岛素的分泌模式，餐前注射吸收迅速，皮下吸收较人胰岛素快3倍，起效迅速，持续时间短，能更加有效地控制血糖并减少低血糖的发生。用药时间灵活，餐前或餐后立刻给药可以达到与餐前30min 注射正(常)规胰岛素(RI)相同的降血糖效果，有利于提高患者的依从性。门冬胰岛素属于超短效胰岛素，皮下注射后10～20min 起效，最大作用时间为注射后1～3h ，降糖作用持续3～5h 。

注意事项：由于超短效胰岛素比普通胰岛素起效快，持续时间作用短，须紧邻餐前注射，用药10min 内须进食含碳水化合物的食物。缺点是如果注射后不进食或者进食时间延后将导致低血糖的发生，且发生时间比普通胰岛素早。

2. 短效胰岛素(普通胰岛素、可溶性胰岛素，

RI)：该类胰岛素未经添加剂处理或结构修饰，不能延长胰岛素的作用时间，属于短效胰岛素，可在病情紧急情况下静脉输注。

注意事项：由于短效胰岛素皮下的吸收过程，导致其峰形较超短效胰岛素宽，和人的正常生理分泌模式有一定差异；再有短效胰岛素的缺点是餐前30min 用药，时间不易把握，进餐时间提前容易导致血糖控制不佳，进餐时间延后容易发生低血糖，血糖波动较大。

3. 中效胰岛素(低精蛋白锌胰岛素，NPH)：最常见的是低精蛋白锌胰岛素。中效胰岛素一般与短效胰岛素配合使用，提供胰岛素的日基础用量。优

点是皮下注射后缓慢平稳释放，引起低血糖的危险较短效制剂小，同时血液中始终保持一定浓度的胰岛素，对胰岛素基础分泌量低的患者控制血糖波动比较有利。中效胰岛素最常用于皮下胰岛素强化治疗方案中睡前给予，以控制空腹血糖。

4. 预混胰岛素：“双(时)相胰岛素”是指含有两种胰岛素的混合物，可同时具有短效和长效胰岛素的作用。其优点是使用方便，注射次数相对少。预混胰岛素含有标示百分比的短效胰岛素和中效胰岛素。制剂中短效成分起效迅速，可以较好的控制餐后高血糖，中效成分持续缓慢释放，主要起替代基础胰岛素分泌作用。

血糖控制的成功与否与很多因素有关，主要与患者的进食量、活动量及胰岛素用量三者间的平衡密切相关，此外与注射部位深度的不同、胰岛素剂型的差异等有关。

表1 孕期常用的人工合成胰岛素及其类似物制剂 规格(300U/支)

种 类特 点

超短效胰岛素类似物(IA) 1. 起效快，药物维持时间短，控制餐后血糖效果好

2. 餐前皮下注射，5～15min 起效，达峰快，30～60min 达药物高峰，持续3～5h 短效胰岛素(R) 1. 起效快、作用持续时间长于胰岛素类似物，有时引起餐前低血糖2. 餐前30min 皮下注射，2～4h 达高峰，持续6～8h

中效胰岛素(NPH)起效慢，皮下注射后2～4h 起效，6～10h 达作用高峰，持续时间达16～20h ，降血糖的强度弱于短效胰岛素

预混人胰岛素

(R+N)

1. 由短效胰岛素和中效胰岛素按照不同比例混合的制剂(短效/中效)

2. 减少皮下注射的次数，但孕期不常应用

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(二)、胰岛素初始剂量及调整

胰岛素必须遵循个体化的原则，从小剂量开始。根据24h血糖水平、孕周和孕妇体重计算胰岛素的需要量。单纯餐后血糖升高的GDM患者，餐前加用超短效或短效胰岛素。空腹血糖增高者，应用中效胰岛素补充基础胰岛素分泌，每晚以6～8U 开始，逐渐加量，直至空腹血糖正常，如晚餐前血糖仍高者，可在早晨8点注射中效胰岛素6～8U。调整胰岛素用量不要太频繁，每次调整后应观察2～3天以判断疗效，胰岛素剂量调整的依据是血糖的趋势，而不单独依靠血糖的数值。胰岛素每次增减剂量为2～4U，不宜过多，否则会导致低血糖或血糖波动范围过大而引起不良反应。在胰岛素替代治疗的过程中，除了注意餐前胰岛素的补充，基础胰岛素的替代也非常重要。不同孕妇对药物的需求差别极大，因此，缺乏具体的推荐剂量。

(三)、妊娠期应用胰岛素治疗的指征

1. 糖尿病患者妊娠前将口服降糖药改为皮下注射胰岛素；

2. 妊娠早期发现血糖明显增高者；

3. GDM被确诊后经饮食治疗3～5天，孕妇空腹血糖≥5.6mmol/L或餐后2h血糖≥6.7mmol/L，尤其是控制饮食后出饥饿性酮症，增加热量摄入血糖又超标者。

4. GDM治疗较晚，如孕32周，胎儿已大于同龄胎儿者。

(四)、妊娠期血糖控制目标(见表2)

(五)、妊娠期胰岛素治疗的原则和注意事项

1. 尽早使用胰岛素治疗经饮食治疗1周仍不能使血糖控制满意，或饮食控制后出现饥饿性酮症，增加热量摄入血糖又超标，必须尽早使用胰岛素治疗；

2. 尽可能模拟生理状态即模拟全天的基础胰岛素分泌及餐后胰岛素峰；

3. 剂量必须个体化孕期胰岛素治疗剂量的个体差异极大，每个人自身胰岛素抵抗程度不同，没有具体公式可供参考，即使同一患者在不同的妊娠期剂量也在变化，所以应根据孕妇的状态调整剂量，以免发生低血糖；

4. 必须在饮食治疗的基础上进行在胰岛素治疗期间要稳定运动量、相对恒定进食热量，同时保持情绪的相对稳定，在此基础上摸索全天血糖波动的规律性，调整胰岛素的剂量，无饥饿感也无尿酮体。

5. 妊娠期特殊用药对血糖调节的影响有些药物，如糖皮质激素(地塞米松)、沙丁胺醇(舒喘灵)、利托君(羟苄羟麻黄碱、安保)、噻嗪类利尿剂(氢氯噻嗪)、袢利尿剂(呋噻米、速尿)可能会升高血糖，故在应用上述药物时，应该严密监测血糖，随时调整胰岛素的用量，停药后，相应减少胰岛素的量。

(六)、分娩期和剖宫产围手术期胰岛素应用原则

临产后应停用胰岛素，以免引起产程中低血糖发生。产后哺乳期可以恢复孕前治疗剂量。剖宫产术后禁食期间可以使用葡萄糖液，按5∶1(5g葡萄糖用1U 胰岛素)比例加用胰岛素。恢复正常饮食后依据监测结果改用皮下注射胰岛素。尽管在使用胰岛素后，糖尿病孕妇的妊娠结局有了较大的改善，但它最大的不足之处是患者的依从性较差，主要是因为每天需多次注射给药引起的疼痛和注射部位的感染、药物携带及保存不便、需要更为严格的血糖监测、相关辅助设备的费用等，因而限制了期临床使用。

严格控制分娩期及剖宫产围手术期孕妇血糖，维持孕妇血糖正常，对于预防发生DKA和新生儿低血糖起着十分重要的作用。多数学者认为产时孕妇血糖应维持在5.6mmol/L左右(3.9～6.1mmol/L)。美国ACOG发表的《妇产科医生临床指南》供参考：①产前需胰岛素控制血糖者在计划分娩时，引产或手术前一日睡前的中效胰岛素正常使用；②引产当日停早餐前胰岛素；③给予静脉内滴注生理盐水；

时间血糖(mmol/L)血糖(mg/dl)

空腹 3.3～5.660～100

餐后2h 4.4～6.780～120

夜间 4.4～6.780～120餐前30min 3.3～5.860～105表2 妊娠期血糖控制标准

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药品评价 2010年第7卷第5期

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④临产或血糖水平降低至3.9mmol/L 以下时，将滴注的生理盐水改为5%葡萄糖液100～150ml/h 的速度给予，以维持血糖水平在5.6mmol/L 左右；⑤若血糖＞5.6mmol/L ，采用每小时5%葡萄糖液250ml+RI 1.25U ，用血糖仪每小时检测1次血糖，根据血糖调整改用胰岛素或葡萄糖输注的速度。在引产过程中也可参考表3进行输液和调整胰岛素用量，尽量达到产程中理想的血糖水平。

(七)、产褥期胰岛素的应用

分娩后随着胎盘的娩出，体内拮抗胰岛素的激素急剧减少，胰岛素需要量明显减少，大部分GDM

在分娩后再不用胰岛素，仅少数产妇仍需要胰岛素控制血糖。具体应用如下：①完全禁食期间需要补液，每日葡萄糖总需要量在150～200g ，按照血糖水平决定液体中加入胰岛素的比例，术后尽早恢复进食；②当产妇进流食时，按照表3继续给予小剂量胰岛素输注(针对液体中的葡萄糖)，及时监测餐后血糖，决定餐前注射胰岛素的剂量(针对餐后血糖)；③孕妇正常饮食，停止输液时，监测血糖大轮廓，若产后血糖仍然增高，应皮下注射胰岛素，但剂量减到孕前的1/3～1/2。随着产后的康复和母乳喂养，大部分GDM 无需继续胰岛素治疗。

参考文献

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血糖(mmol/L)

胰岛素(U/h)

液体(ml)＜4.40

5%GS 125

4.4～

5.605.6～7.80/1.05%GS-NS 1257.8～10 1.5NS 12510～12.22NS 125＞12.2 2.5NS 125＞13.9

4

NS

125

表3 产时静脉胰岛素用量及输液量

妊

娠合并糖尿病，包括在原有糖尿病的基础上合并妊娠(亦称为糖尿病合并妊娠)，

以及妊娠期糖尿病(GDM)[1]。GDM 是妊娠期常见的内科合并症之一。随着人们生活水平提高，肥胖和2型糖尿病的患病率不断增高，GDM 患病率也逐年上升。GDM 对产妇、胎儿及新生儿的负面影响越来越被人们认识和重视。为进一步改善母婴预后、保障优生优育，充分认识GDM 的危害性、规范GDM 的筛查和诊断和积极开展GDM 的防治具有重大意义。

概 述

1．GDM的定义

G D M 是指在妊娠过程中，首次发现或发生的不同程度的糖代谢异常，占妊娠合并糖尿病的80%～90%。

2．GDM的患病率

由于各国学者对GDM 采用的筛查、诊断方法和标准尚未完全统一，各国报道的发病率相差较大，约为1%～14%，平均发病率为7%。

妊娠期糖尿病的防治

中山大学附属第二医院内分泌科　曾映娟 程桦

妊娠合并糖尿病的药物治疗

作者：杨慧霞

作者单位：北京大学第一医院妇产科

刊名：

药品评价

英文刊名：DRUG EVALUATION

年，卷(期)：2010,7(5)

被引用次数：2次

参考文献(7条)

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6.Rowan JG;Hague WM;Gao WZ查看详情 2008

7.Wanda N;Shari B;Catherine TW查看详情 2009

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3.孙伟杰.朱赛楠.杨慧霞.SUN Wei-jie.ZHU Sai-nan.YANG Hui-xia妊娠期糖尿病患者应用胰岛素的相关因素分析[期刊论文]-中华妇幼临床医学杂志（电子版）2009,5(4)

4.白艳芳B超诊断双胎妊娠小头畸形1例[期刊论文]-中国医学影像学杂志2004,12(3)

引证文献(2条)

1.李心蕾.冯欣妊娠期糖尿病用药的安全性和有效性评价[期刊论文]-药品评价 2013(20)

2.韩凌霄.于芳妊娠期糖尿病应用胰岛素治疗进展[期刊论文]-天津药学 2011(6)

本文链接：https://www.360docs.net/doc/a38265362.html,/Periodical_yppj201005002.aspx