第十章-2细胞周期调控
细胞周期的调控和重要调控分子
细胞周期的调控和重要调控分子细胞周期是指一个细胞从形成到再生产两次形成的过程，主要包括G1期、S期、G2期和M期（有的也将G0期列为细胞周期的一部分）。
细胞周期的调控十分复杂，涉及到各种调控机制和分子。
下面将介绍细胞周期的调控以及一些重要的调控分子。
一、细胞周期调控的原理在细胞周期的各个阶段，细胞会经历不同的生化和生物学变化。
这种变化是通过一系列的信号传导机制来调控的。
细胞周期调控的原理是在细胞内部通过激活和抑制分子之间的相互作用来实现。
主要包括两个方面的调控机制：正调控和负调控。
正调控是指一些分子的活性被激活，从而促进细胞周期的进行。
其中最重要的是激活细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）和其配体蛋白（如cyclin）。
CDK与cyclin结合后，形成活性复合物，可以磷酸化多个底物蛋白，从而促进细胞周期的进行。
负调控是指一些分子的活性被抑制，从而阻止细胞周期的进行。
其中最重要的是细胞周期抑制蛋白（CKI）和p53等。
细胞周期抑制蛋白可以结合CDK-cyclin复合物，从而抑制其活性。
p53作为一个重要的细胞周期调控分子，可以在DNA损伤或其他应激情况下通过激活特定基因表达来阻止细胞周期的进行。
二、细胞周期调控的分子细胞周期调控涉及到许多重要的分子，下面将介绍几个具有代表性的重要调控分子。
1. 细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）：CDK是一个重要的细胞周期调控分子，负责调控细胞周期的进行。
CDK激活后能够磷酸化一系列的底物蛋白，从而驱动细胞进入下一个细胞周期阶段。
2. Cyclin：Cyclin是CDK的配体蛋白，能够与CDK结合形成复合物。
Cyclin的表达水平在细胞周期的不同阶段有所变化，从而影响CDK的活性。
3. 细胞周期抑制蛋白（CKI）：CKI能够与CDK-cyclin复合物结合，从而抑制其活性。
CKI的调节可以使细胞周期停滞或延长。
4. p53：p53是一个重要的肿瘤抑制基因，在细胞周期的调控中发挥着关键的作用。
细胞周期调控
细胞周期调控细胞周期是指生物细胞从一个时期到下一个时期的连续过程，包括细胞生长、DNA复制、细胞分裂等一系列事件。
为了维持细胞的正常功能和正常生长发育，细胞周期需要得到精细的调控。
本文将分析细胞周期调控的机制和重要性。
I. 细胞周期的阶段细胞周期通常分为四个阶段：1. G1期（Gap1期）：细胞开始增长，准备进入DNA复制阶段。
2. S期（Synthesis期）：细胞进行DNA复制，复制原有的染色体。
3. G2期（Gap2期）：细胞再次增长，准备进入细胞分裂阶段。
4. M期（Mitosis期）：细胞分裂为两个子细胞，每个子细胞都包含完整的染色体。
II. 细胞周期调控的重要性细胞周期调控对细胞的生长和分裂具有至关重要的作用，不仅关系到单个细胞的正常运作，也关系到整个生物体的发育和生命的延续。
细胞周期调控的失常可能导致多种疾病和异常，如癌症等。
III. 细胞周期调控的分子机制细胞周期调控主要通过细胞周期蛋白激酶（cyclin-dependent kinases，CDKs）和细胞周期蛋白（cyclins）的相互作用来实现。
在细胞周期的不同阶段，特定的细胞周期蛋白会与不同的细胞周期蛋白激酶结合，从而调节细胞周期的进程。
IV. 细胞周期调控的关键调控点细胞周期调控有几个重要的调控点，其中包括：1. G1/S检查点：用于保证细胞在G1期完成所需成长后才能进入S 期进行DNA复制。
2. G2/M检查点：确保细胞在G2期完成DNA复制和准备工作后，才能进入M期进行细胞分裂。
3. M检查点：监测细胞分裂过程中的染色体连接情况，确保子细胞获得完整的基因组。
V. 细胞周期调控的调控因子细胞周期调控还受到许多其他因素的调控，如：1. 细胞周期抑制因子：抑制细胞周期蛋白激酶的活性，控制细胞周期的进程。
2. 细胞周期促进因子：促进细胞周期蛋白激酶的活性，推动细胞周期向前进展。
VI. 细胞周期调控与疾病细胞周期调控的失调与多种疾病相关，例如：1. 癌症：细胞周期的异常调控可能导致癌细胞的无限增殖和进一步的恶化。
细胞的细胞周期调控
细胞的细胞周期调控细胞是生命的基本单位，它们通过一系列复杂的过程来不断生长和分裂。
细胞周期是指细胞从诞生到再生的一系列连续事件，包括细胞生长、DNA复制和细胞分裂等过程。
这个细胞周期的调控十分重要，因为它确保了细胞在适当的时机进行分裂和生长，从而维持生物体的正常发育和功能。
1. 细胞周期的阶段细胞周期一般分为四个主要阶段，即G1期、S期、G2期和M期。
在G1期，细胞增长并进行准备工作，为DNA复制做准备。
S期，即合成期，细胞中的DNA开始复制，每条染色体复制成为两条完全相同的染色体。
G2期是DNA合成结束后，进一步准备进行细胞分裂，一些重要的蛋白质和酶会被合成。
最后，细胞进入M期，即有丝分裂期，细胞核和细胞质分裂成两个细胞。
2. 细胞周期调控的关键蛋白质细胞周期的调控主要由一系列关键蛋白质来完成，其中最为重要的是细胞周期素依赖性激酶（CDK）和蛋白质激酶Cdk激活物（Cyclin）。
CDK是一类酶，它能够磷酸化其他蛋白质，进而调控细胞周期的各个阶段。
而Cyclin则是CDK的调节因子，它与CDK结合后能够激活其酶活性。
细胞周期的不同阶段，对应着不同的Cyclin和CDK的活性水平，从而实现细胞周期的有序进行。
3. 细胞周期调控的信号通路细胞周期的调控受到多个信号通路的调控，包括细胞外信号通路和细胞内信号通路。
其中，细胞周期检查点是重要的调控机制之一。
细胞周期检查点通过检测细胞DNA损伤、DNA复制错误等异常情况，来阻止细胞进行进一步的分裂。
如果检测到异常信号，会激活针对性的信号转导，通过抑制CDK的活性来阻止细胞周期的进展。
这样的机制能够保护细胞免受DNA损伤等异常情况的影响。
4. 细胞周期调控与疾病细胞周期调控的紊乱常常会导致疾病的发生。
比如，癌症的发展，就与细胞周期的紊乱密切相关。
癌细胞往往失去了正常细胞周期的调控机制，导致细胞无限增殖和分裂，丧失了正常细胞的生长控制能力。
因此，研究细胞周期调控的异常与疾病发展的关系，有助于寻找治疗癌症等疾病的新途径。
《细胞周期与调控》课件
p53蛋白
p53蛋白是一个重要的肿瘤抑制因子，它可以影响S期的进程，当 DNA损伤时，p53蛋白可以诱导细胞停滞在G1期或G2期，以修复
损伤或避免复制异常的DNA。
S期的问题与进展
DNA损伤与修复
在S期，如果DNA受到损伤，复制会停止，细胞会尝试修复损伤。 然而，如果损伤过于严重或无法修复，细胞可能会进入凋亡程序。
生长因子
生长因子通过与细胞表面受体结合，影响细胞生 长和分裂。
细胞内信号转导
细胞内信号转导途径如MAPK、PI3K等参与G1期 的调控。
转录因子
转录因子如E2F、p53等在G1期发挥关键作用，调 控基因表达。
G1期的进展与问题
进展
随着对细胞周期调控机制的深入研究 ，人们发现了许多参与G1期调控的 分子和信号途径。
随着DNA的复制，细胞体积略有增大，以满足DNA合成和细胞
生长的需求。
S期的调控因子
生长因子
一些生长因子如EGF、TGF等可以影响S期的起始和持续时 间，调控DNA的复制过程。
细胞周期蛋白
细胞周期蛋白如Cyclin A、Cyclin E等在S期起到重要的调控作用 ，它们可以与CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）结合，促进DNA
细胞周期蛋白的调节因子
一些调节因子可以与细胞周期蛋白结合，影响其稳定性或 磷酸化状态，从而调控细胞周期的进程。
激酶的调节作用
CDK激酶的活性调
节
CDK激酶的活性受到多种因素的 调节，包括其自身的磷酸化和去 磷酸化，以及与细胞周期蛋白的 结合。
激酶之间的相互作
用
不同的激酶之间存在相互作用， 可以相互调节对方的活性，从而 影响细胞周期的进程。
01
细胞周期调控的分子机制和调节途径
细胞周期调控的分子机制和调节途径细胞是生命存在的基本单位，其分裂是生命活动中至关重要的过程。
而细胞分裂则需要细胞周期调控系统的精确调节。
细胞周期调控涉及到许多分子机制和调节途径，下面我们来详细探讨一下这方面的知识。
1. 细胞周期的定义及分类细胞周期是指细胞从一个完整的生命周期开始，再回到下一个完整生命周期之前所需的时间。
在这个过程中，细胞经历了一系列的重要事件，如DNA复制、染色体分离和细胞分裂等。
根据细胞周期分为四个阶段：G1期、S期、G2期和M期。
G1期是指细胞从分裂到DNA复制的时间段，S期是指细胞的DNA复制过程，G2期是指细胞从DNA复制到分裂的时间段，而M期是指细胞的有丝分裂阶段。
2. 细胞周期调控的分子机制细胞周期调控的分子机制包括许多分子，其中包括蛋白激酶、细胞周期蛋白等。
细胞周期蛋白是控制细胞周期的重要蛋白质，其合成和降解都是周期性的。
除此之外，细胞周期蛋白与许多调控蛋白共同形成活跃的复合物，即M-cdk、G1/S-cdk和S-cdk等。
此外，蛋白激酶也是细胞周期调控的重要分子。
其中，cyclin-dependent kinase (CDK)是活动的细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶，其主要调节许多细胞周期过程中的分子活性，如调节染色体分离和细胞核分裂等。
3. 细胞周期调控的调节途径细胞周期调控的调节途径主要包括两种，一种是内在调节途径，另一种是外部调节途径。
内在调节途径主要指细胞周期蛋白依赖性激酶、细胞周期蛋白和降解蛋白等自身调节机制。
这些机制可以随着外部和内部环境的变化而有所调整。
外部调节途径主要是指外部信号分子对细胞周期调控的影响。
许多分子，如生长因子、激素、细胞外基质和小分子物质等，都能通过引发一系列的信号传递事件来影响细胞周期的调控。
4. 细胞周期调控失常的影响细胞周期调控的失常会对生命的正常运转造成重大影响。
其中，细胞周期过早进入S期和M期会导致过度增殖，可能出现瘤样增生和肿瘤的形成；而细胞周期停滞或过度延长则会影响细胞的正常发育、生长和修复等。
细胞周期的调控
细胞周期的调控细胞是生物体的基本单位，每个细胞都会经历一个被称为细胞周期的生命周期。
细胞周期包括两个主要阶段：有丝分裂期和间期。
细胞周期的调控是确保细胞能够准确复制和分裂的重要机制。
下面将介绍细胞周期的调控机制及其重要性。
一、细胞周期的调控机制1. G1期：在细胞周期中，G1期是细胞生长和功能发挥的时期。
在这一阶段，细胞会合成RNA和蛋白质，准备进行DNA合成。
2. S期：S期是DNA合成的阶段，细胞在这一阶段会复制其染色体上的DNA，保证每个女儿细胞都能够拥有完整的遗传物质。
3. G2期：G2期是细胞在DNA复制完成后继续发育和增长的时期。
在这一阶段，细胞会合成细胞器和蛋白质，为细胞分裂做准备。
4. M期：M期是有丝分裂过程的关键阶段，包括纺织期、中期、后期和末期。
在这一阶段，细胞会分裂成两个新的细胞，确保遗传物质得以准确传递。
二、细胞周期调控的重要性1. 维持遗传稳定性：细胞周期的调控可以确保DNA的准确复制和传递，避免染色体异常和基因突变，维持遗传物质的稳定性。
2. 控制细胞增殖：细胞周期的调控可以控制细胞的增殖速度，保持组织和器官的正常生长和发育，维持机体的稳定状态。
3. 防止疾病发生：细胞周期的异常调控可能导致细胞不受控制的分裂，增加癌症等疾病的发生风险。
通过调控细胞周期，可以预防疾病的发生。
综上所述，细胞周期的调控是维持生物体稳定状态的重要机制，通过严格控制细胞的生长、复制和分裂过程，确保每个细胞都能够按照正常步骤进行周期性的活动。
只有细胞周期得到正确的调控，机体才能保持正常的生理功能和结构。
我们应该继续深入探究细胞周期调控的机制，为未来的生物医学研究提供更多有益信息。
细胞周期及其调控 ppt课件
调节M-cyclin的泛素化作用系统为分裂后期促进 复合物（anaphase-promoting complex， APC）
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泛素（ubiquitin ）一个高度保守的蛋白质，由76 个氨基酸残基组成
笨，没有学问无颜见爹娘 ……” • “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
一、概述
调节细胞分裂与死亡的生化通路与生物化
学和细胞生物学密切相关。
这些通路通常涉及多种信号转导蛋白，它 们一般具有酶活性（多为激酶、磷酸酶、蛋白 酶），或者通过与其他蛋白质结合并诱导相关蛋 白质的构象改变而传递信号。
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细胞凋亡或死亡
P53
P21
Rb-p
E2F
G1/S-Cdk G1/S-cyclin
E2F
Rb
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陶俊宇
对细胞分裂和死亡的信号通路调节是非常 复杂的，并非简单地将信号自一个分子传递到下 一个分子的线性过程，部分通路甚至是多个平行 的通路通过节点连接、作用而形成的网络，相互 间可以串话。
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二、细胞周期及其调节
细胞周期 （cell cycle ）:连续分裂的细胞从上一次有丝分 裂结束到下一次有丝分裂完成所经历的整个过程。包含G1 期、S期、G2期期、M期四个阶段。
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在G0期，细胞休眠或早衰。 休眠细胞不参与细胞周期，但可以通过生长刺激
（如提高环境中的生长因子浓度）使其重新进入 分裂周期。早衰细胞则不能。 不同的细胞G0期休眠期不同。成纤维细胞与上皮 细胞的G0期休眠很短或没有，成人的肝细胞每年 约分裂一次，而成人脑细胞几乎从不分裂。 与G1相比，G0期细胞的代谢率，蛋白质转化与合 成率都比较低，并且缺乏细胞周期相关的关键蛋 白，包括周期蛋白依赖性激酶和相关的调节蛋白。
细胞周期调控课件
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人类细胞周期蛋白线性结构示意图 实心方框代表“cyclin box ”， 方框代表“destruction box” 圆形框代表PEST序列
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一、研究背景
1.MPF的发现及其作用
1960年，Masui和Markert研究爪蟾卵母细胞，提 出了成熟卵母细胞中存在一种促成熟因子（maturation promoting factor，MPF）。
Rao和Johnson(1970、1972、1974) 以Hela细胞为 材料，发现M期细胞具有某种促进间期细胞进行分裂的 因子，即促细胞分裂因子(mitosis- promoting factor ， MPF)。
Leland Hartwell Timothy Hunt
Paul Nurse
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二、细胞周期的检验点
1989年，Hartwell通过构建酵母细胞突变模型证 实了细胞周期检验点（check point）的存在，并首次 提出检验点的概念。细胞周期的运行，是在一系列检验 点的严格检控下进行的，它保证前一个事件完成之后， 才启动下一个事件，检查点是细胞的错误监测机制。
进一步研究发现：P34cdc2与P34cdc28是同源物，二者本 身并不具有激酶活性，只有当其与有关蛋白结合后，其激 酶活性才能够表现出来。例如：P34cdc2必须与另一种蛋白 P56cdc13结合后才具有激酶活性。
细胞周期的调控
② 有丝分裂期(Mitosis): M
phase,
又称胞质分裂期
(Cytokinesis)
细胞沿着G1→S→G2→M→G1周期 性运转，在间期细胞体积增大(生长 )，在 M 期细胞，先是核分裂，接 着胞质分裂，完成一个细胞周期.该 过程是不可逆的。
1.2 细胞周期中各个不同时相及其主要事件
G1期:
2.1 概述----细胞周期 调控系统
细胞周期 细胞核中含有染色体的细胞
动力系统（引擎）：由细胞周 期素(cyclin)和周期素依赖蛋 白激酶（CDK）组成的复合物。
监视系统：细胞周期检验点 （checkpoint）
细胞周期调控系统的作用
◆在适当时候激活细胞周期各个时相的相关酶 和蛋白,然后自身失活(正调控)
芽殖酵母细胞周期
Cdc25表达不足，细胞长得过长而不分裂；Wee1表达不足，细胞很小就开 始分裂了
进一步的研究发现cdc2和cdc28都编码一个34KD的蛋 白激酶，促进细胞周期的进行。而weel和cdc25分别表 现为抑制和促进CDC2的活性。这也解释了为何cdc25和 wee1双重突变的个体可以恢复野生型的表型。
⑴ CDK的结构特点
CDK有三个重要的功能区：① ATP的结合部位和该酶 的活性部位，② 调节亚基(周期素)的结合部位，③ P13 sucl66结合部位(P13sucl66能抑制激酶的活性， 阻止细胞进入或退出M期)。
细胞周期和其调控讲义课件
4. 末期
从子染色体到达两极，至形成两个新细胞旳时期。 两个出现：核膜出现、核仁出现 两个消失：染色体消失、纺锤丝消失
中间小体
从子染色体到达两极，至形成两个新细胞旳时期。 主要标志是子核旳形成和胞质分裂。
中间小体
动物细胞旳胞质分裂经过胞质收缩环旳收缩实现，收缩环由大 量平行排列旳肌动蛋白构成。 用细胞松弛素处理这一时期旳细胞，1阻滞中旳作用P53有多种下 游效应分子：如MDM2，P21WAFl，Gadd45， Bax,IGFBP3，Fas等。
MDM2经过与P53蛋白氨基末端结合来阻止P53蛋白转录 激活，形成一种“负反馈环”。 MDM2旳正常功能是限制GI期阻滞旳时间，使DNA损伤修 复后旳细胞重新进入细胞周期。
2.中期 染色体排列到在细胞旳赤道面上。
赤道板
中期
3.后期 姐妹染色体单体分离并移向细胞两极。
后期
后期阶段染色体旳分离由微管 去聚合假说解释：
动粒微管不断解聚缩短,造成 旳拉力将染色体拉向两极。
机理：微管正端插入动粒旳外 层,微管在此端去组装。 动粒中旳ATP水解,提供能量, 驱动微管上旳马达分子向极 部移动,拉动染色体向极移动。
蛋白酶体
M-Cylin降解
泛素蛋白 （Ubiquitin)
4. CDK1活性下降 出M期
细胞核重建、染色体解螺旋、开启收缩机制。
进出S期调控：
M期末 G1 CDKs 活性——0 G1 ( 晚期) 增殖信号（激素、生长因子） G1— cyclin转录
cyclinD+cdk4/cdk6 G1/S 转换 “Start”
M-CDK
Cyclin B CDK1(CDC2) Clb 1-4 CDK1(CDC28)
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，
Mdm2与P53的结 合，使P53在蛋白 酶体中降解
激活的P53与P21(CKI)基因 的调控区结合，使P21转录 、翻译
P21与G1/S –CDK和 S-CDK结合，使其 失活。
激酶复 合体 G1-CDK G1/SCDK S-CDK M-CDK
脊椎动物 Cyclin Cyclin D* Cyclin E Cyclin A Cyclin B，A CDK CDK4 、6 CDK2
芽殖酵母
Cyclin
CDK CDK1 (CDC28) CDK1 (CDC28) CDK1 (CDC28
CAK
激活位 点的磷 酸化
去磷酸化
MPF的作用(下游事件）
激活的CDK1可将靶蛋白磷酸化而产生相应的生 理效应 • 使H1磷酸化，引起染色体的凝缩 • 使核纤层蛋白磷酸化，造成核纤层解体、核膜 破裂 • 使某些微管结合蛋白磷酸化，引起微管在细胞 中的重新分布，形成有丝分裂纺锤体 • 这些效应的最终结果是细胞周期的不断运行。 • 因此，CDK和cyclin又被称作细胞周期引 擎。
• S期检验点： DNA复制是否完成？
• G2/M检验点（在G2期结束点） 是决定细胞一分为二的控制点， • 相关的事件包括： DNA是否损伤？ 细胞体积是否足够大？
• 中-后期检验点（纺锤体组装检验点，在 中期末）： • 任何一个着丝点没有正确连接到纺锤体 上，引起细胞周期中断。
细胞周期的调控
爪蟾的卵 母细胞
注射M期的细胞质
注射间期细 胞的细胞质
核消失
卵母 细胞 卵母细胞进 入 M期
纺锤体 出现
卵母细胞 没有进入 M期
细胞周期的调控
• MPF - 卵细胞促成因子(maturation-promoting factor) - M期促进因子(M phase-promoting factor) - 有丝分裂促进因子(mitosis-promoting factor) • MPF的生化实质是一种使多种底物蛋白磷酸化的蛋白激酶，由 细胞周期蛋白(cyclin)与周期蛋白依赖性蛋白激酶(cyclindependent protein kinase, CDK)形成的复合物 • MPF = CDK1激酶 = p34cdc2 + cyclin B • P34cdc2是酵母细胞中cdc2基因编码的一种 相对分子质量为34 kD的蛋白，在细胞周 期中含量相对稳定，只有与cyclin B结合 才有可能表现出激酶活性 • cdc(cell division cycle)基因是与细胞分裂 和细胞周期调控有关的基因
周期蛋白的降解途径
• M期周期蛋白N端有一段序列与其降解有 关，称降解盒(destruction box)。 • G1周期蛋白也通过类似的途径降解，但 其N端没有降解盒，C端有一段PEST序 列与其降解有关。
APC介导的蛋白水解作用
在晚有丝分裂期，失活的APC与激活亚基结合，成为激活状态，靶蛋白（ M-周期蛋白的破坏框）被激活状态的APC识别，APC（E3)在E1和E2的 帮助下，将多个泛素分子转移到cyclin上，泛素化的靶蛋白立即被识别， 在蛋白酶体中降解。
• 目前发现的CDK在动物中有7种。
• 各种CDK分子均含有一段相似的激酶结 构域，这一区域有一段保守序列，即 PSTAIRE，与周期蛋白的结合有关。
• 目前从芽殖酵母、裂殖酵母和各类动物 中分离出的周期蛋白有30余种， • 在脊椎动物中为A1-2、B1-3 、C、 D1-3、 E1-2、F、G、H等。 • 分为G1型、G1/S型、S型和M型4类 • 细胞周期蛋白有许多种，每种调节不同 的Cdk的活性。
• p53：一种抑癌基因。 • DNA的损伤可以通过p53激活p21 (Cdk的 抑制因子CKI)的表达，使细胞不能进入S 期，细胞周期阻滞于G1期，以修复损伤 的DNA， • 如不能修复则启动凋亡程序。 • p53的突变使这种刹车机制失灵，细胞突 变率增加，极易发生癌变。
P53 磷酸化处于激 活状态，与Mdm2 分离，使P53 积累
• MPF是含有两个亚基的蛋白复合物 cyclin是它的调节亚基， Cdk是催化亚基
• 有丝分裂促进因子（MPF）
• 为Cdk / cyclin 复合体
– Cdk ：连续合成，含量稳定
– cyclin ：周期性合成（周期蛋白）
• 细胞进入分裂状态和完成分裂活动直接 受周期蛋白周期性合成和降解及Cdk的磷 酸化和去磷酸化的调节。
CDK1 (CDC2)
CDK1 (CDC28)
不同的细胞周期蛋白-Cdk复合 物触发不同的细胞周期步骤
• 在G1-S期， cyclinE与CDK2结合，促进 细胞通过G1/S限制点而进入S期。 • 在G2-M期， cyclinB与CDK1结合， CDK1使底物蛋白磷酸化、如将组蛋白 H1磷酸化导致染色体凝缩，核纤层蛋白 磷酸化使核膜解体等下游细胞周期事件。
第四节细胞周期控制
细胞周期控制系 统 •可以用自动洗 衣机的控制类比
细胞周期的运转需要控制，保 证有序的事件依次完成。
• 细胞长到一定大小——DNA复制——DNA 复制完成——有丝分裂——有丝分裂完 成——胞质分裂
细胞周期检验点CHECKPOINT （关卡，检验点）
• G1/S检验点（靠近G1末期） 在酵母中称start点，在哺乳动物中称R 点(restriction point)， 控制细胞由静止 状态的G1进入DNA合成期， • 相关的事件包括： DNA是否损伤？ 细胞外环境是否适宜？ 细胞体积是否足够大？
细胞周期的调控
• 细胞周期调控系统的主要作用： ①在适当时候激活细胞周期各个时相的相关酶和蛋白 ②确保每一时相事件的全部完成 ③对外界环境因子起反应(如多细胞生物对增殖信号的反应)
• 2001年10月8日，美国人Leland Hartwell、英国人Paul Nurse、 Timothy Hunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理 医学奖
)
Cln 3 Cln 1、2 Clb 5、6 Clb 1—4
CDK2
CDK1 (CDC2)
CDK1 (CDC28)
（二） S期促进因子（S-phase
promoting factor，SPF）
S期的起始
• 细胞融合试验：S期细胞可以使G1期细胞 合成DNA，但不能使G2期细胞再合成DNA。
S期的细胞 质中存在使 G1期直接 进入S期的 因子
CDK活性发 生变化，
Cyclin浓度在间 期稳定的增加
但浓度恒定
分裂期达到顶峰 ，分裂期末迅速 下降
M期CDK的激活 受磷酸化和去磷酸化 所调节
• M期CDK的激活起始于分裂期cyclin的 积累 cyclin 的积累是因为在 G2-M 期 M-cyclin 基因转录的增强。 • Wee1激酶将CDK1的Thr14和Tyr15磷酸 化，没有活性，
Cyclin
M期周期蛋白泛素化
Cyclin B的降解途径
• G1周期蛋白也通过类似的途径降解，但 其N端没有降解盒，C端有一段PEST序 列与其降解有关。 • SCF（skp1-cullin-F-box protein，三 个蛋白构成的复合体）负责将泛素连接 到G1/S期周期蛋白和某些Cdk的抑制因子 （CKI）上
不同形态的PCC
G1×M
•G1期PCC为单线状，因DNA未复制。
S× M
•S 期 PCC 为 粉末状，因 DNA 由 多 个 部位开始复 制。 •G2期PCC为 双线染色体， 说明DNA复 制已完成。
G2×M
M期促进因子（M-phase promoting factor，MPF）的发现
• 爪蟾的卵母细胞是好的检测系统
G2期的核已经 复制l了DNA S期细胞质中 的因子对它不 起作用
S期细胞质中 使DNA复制 的因子在G2 期细胞质中 消失
G1期的核立即 进入S期‘
G2期的核停在 G2期 S期核继续 DNA的复制
G2期的核停在 G2期
S期核继续DNA 的复制
G1期的核根据 自己的时间表 进入S期
激酶复 合体 G1-CDK G1/SCDK S-CDK M-CDK
SPF和MPF的 激活，需要 cyclin和CDK 的结合，及 CDK的磷酸化 和去磷酸化。 SPF和MPF的 失活，以赖于 cyclin 的降解 。
（三）与周期调控有关的一些 重要蛋白的降解
• 通过泛素途径降解，一些因子参与此过程 • 参与细胞周期调控的泛素连接酶至少有两类， • APC(anaphase promoting complex) 负责将泛素连接到M期周期蛋白上。 • SCF（skp1-cullin-F-box protein，三个蛋 白构成的复合体） 负责将泛素连接到G1/S期周期蛋白和某些CKI 上
(一）M期促进因子（M-phase promoting factor，MPF）
Rao和Johnson(1970、1972、1974)将Hela 细胞同步于不同阶段，然后与M期细胞 混合，在灭活仙台病毒介导下，诱导细 胞融合， 发现与M期细胞融合的间期细胞产生了形 态各异的早熟凝集染色体(prematurely condensed chromosome，PCC)，这种现 象叫做早熟染色体凝集(premature chromosome condensation)。
SCF介导的CKI的降解作用
靶蛋白如CKI的磷酸化，被始终为激活状态的SCF识 别，SCF在E1和E2的帮助下，将多个泛素分子转移 到靶蛋白上，泛素化的靶蛋白立即被识别，在蛋白 酶体中降解。
（四）细胞周期可以被Cdk抑制 蛋白（CDK inhibitor，CKI） 阻挡于G1期
• Cdk的抑制因子——CKI（ Cdk inhibitor protein） ，如p27，p21
脊椎动物 Cyclin Cyclin D* Cyclin E Cyclin A Cyclin B，A CDK CDK4 、6 CDK2