有机合成设计
有机合成教学设计(教案)
一、教案基本信息1. 课程名称：有机合成教学设计2. 适用年级：高中化学3. 课时安排：每章2课时（共10课时）4. 教学目标：a. 了解有机合成的基本概念、方法和意义b. 掌握有机合成反应的基本原理和步骤c. 能够分析有机合成反应的类型和特点d. 能够设计简单的有机合成实验方案二、教学内容与安排第一章：有机合成概述1. 有机合成的概念2. 有机合成的重要性3. 有机合成的方法第二章：有机合成反应原理1. 碳碳键的形成与断裂2. 有机合成反应类型3. 有机合成反应条件第三章：有机合成实验操作1. 有机合成实验基本操作2. 有机合成实验常用仪器3. 有机合成实验安全注意事项第四章：有机合成实例分析1. 实例一：乙酸乙酯的合成2. 实例二：苯的硝化反应3. 实例三：醇的氧化反应第五章：有机合成实验设计1. 实验设计基本步骤2. 实验设计注意事项3. 实验评价与反思三、教学方法与手段1. 讲授法：讲解有机合成的基本概念、原理和反应类型2. 演示法：展示有机合成实验操作和实验现象3. 实践法：学生动手进行有机合成实验4. 讨论法：引导学生分析有机合成实例和实验结果四、教学评价1. 课堂问答：检查学生对有机合成基本概念的理解2. 实验报告：评估学生在有机合成实验中的操作能力和实验结果3. 小组讨论：评价学生在讨论中的参与程度和思考深度4. 期末考试：全面测试学生对有机合成知识的掌握程度五、教学资源1. 教材：《有机化学》2. 实验器材：试管、烧杯、滴定管等3. 教学课件：有机合成基本概念、原理和实例分析4. 网络资源：有机合成相关的研究论文和实验方法六、有机合成策略与规划1. 有机合成策略的选择2. 合成路径的优化3. 有机合成规划实例七、有机合成中的催化剂与催化反应1. 催化剂的作用原理2. 常见有机合成催化剂3. 催化反应条件的选择八、现代有机合成技术1. 绿色有机合成技术2. 微波辅助有机合成3. 有机合成技术的发展趋势九、有机合成实验技能提升1. 有机合成实验技巧2. 有机合成实验中问题的解决3. 有机合成实验数据的处理与分析十、有机合成的应用与案例分析1. 药物合成中的应用2. 材料合成中的应用3. 有机合成案例分析与讨论十一、有机合成实验方案的设计与评价1. 实验方案设计的要求和步骤2. 实验方案的评价指标3. 实验方案设计的案例分析十二、有机合成的放大与工业生产1. 有机合成放大的原则和方法2. 有机合成工业生产的技术和设备3. 有机合成工业生产的案例分析十三、有机合成安全与环保1. 有机合成中的安全问题2. 实验室安全事故的处理3. 有机合成与环境保护十四、有机合成实验的数字化教学1. 数字化教学资源的使用2. 虚拟实验室的应用3. 在线实验教学的设计与实施十五、有机合成实验课程教学反思与改进1. 教学效果的评价与反思2. 教学方法的改进与创新3. 课程持续改进的计划与实施重点和难点解析本文档详细地设计了有机合成教学的整个课程，从基本概念、原理、实验操作到策略规划、催化反应、现代技术应用，再到实验方案设计、放大生产、安全环保，到数字化教学和课程反思，形成了一个全面、系统的教学体系。
有机合成实验设计教案：介绍设计实验的思路,阐述实验步骤的合理性及其对于组成化合物的影响
有机化学是化学科学的分支，它研究的是碳基分子的化学性质和反应机理。
有机合成实验是有机化学实验中的重要组成部分，是学生们理论知识的实践应用，帮助学生深入理解有机化学反应和机理，并掌握有机合成的基本操作和技能。
本文将为读者介绍有机合成实验设计教案的思路、实验步骤的合理性以及其对有机化合物组成的影响。
一、实验设计思路在有机合成实验的设计中，我们应该遵循以下步骤：1.明确实验目的：首先要明确实验的目的，确定将要合成的化合物类型和性质，为实验的顺利进行提供方向。
2.选择反应类型：根据实验目的选择一个适宜的化学反应类型，给出实验的反应方程式。
3.分析反应机理：通过分析反应机理来制定实验步骤明确反应过程中可能发生的问题以及如何避免和解决这些问题，为实验顺利进行提供保障。
4.确定实验步骤：根据反应方程式和分析的反应机理，制定具体的实验步骤和时间，以确保实验步骤的合理性和操作的安全性。
5.考虑合成的成本：在实验设计的过程中，应该考虑到合成所需的原料、试剂、仪器及设备以及反应的操作条件，从而确定实验的成本估算以及实验结果的准确性。
二、实验步骤的合理性在有机合成实验的步骤设计中，我们应该遵循以下原则：1.实验步骤应该合理、简便、安全：实验步骤应该尽量简单，而且操作简便，保证实验的安全性。
2.设备及试剂应该先检查，再选用：在实验中选用仪器设备时，我们应该先检查是否完好，再进行选择；选用试剂之前，我们应该再三检查它们的干燥性和纯度，以确保实验准确无误。
3.反应条件应该适宜：实验中的反应条件应该恰当，调整好反应温度、反应时间和反应液体的pH值。
如果反应条件不对，就会导致反应失败和误差增大。
4.化合物的提取和纯化应该规范：实验中的化合物提取和纯化应该规范、合理，以确保化合物的纯度和质量，避免对后续实验和波谱分析产生干扰。
三、实验步骤对组成化合物的影响实验步骤的合理性直接影响化合物的组成和质量，因为每个实验步骤的特点，都会影响实验的结果。
《有机合成路线设计》课件
保在合成过程中的有效性和安全性。
03
有机合成路线的优化
选择性优化
01
02
03
选择性优化是指在有机合成过程 中，通过选择合适的反应条件和 试剂，提高目标产物的选择性， 降低副产物的生成。
常见的选择性优化方法包括控制 反应温度、调节pH值、使用催 化剂等。
选择性优化可以显著提高有机合 成的效率和产物的纯度，降低分 离和提纯的难度。
条件优化
01
条件优化是指在有机合成过程中，通过调整反应条件，如温度 、压力、溶剂、浓度等，提高目标产物的产量和纯度。
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有机合成路线设计的 前景与展望
有机合成路线设计的发展趋势绿色合成方法随着环保意识的提高，有机 合成路线设计正朝着更加绿 色、环保的方向发展，旨在 减少废物产生和能源消耗。
计算机辅助设计
利用计算机模拟和人工智能 技术进行有机合成路线设计 ，能够大大提高设计效率和 成功率。
高选择性催化剂
开发高效、高选择性的催化 剂是有机合成的重要方向， 有助于简化反应条件和减少 副产物的生成。
有机合成中的常见反应类型
总结词
常见的有机合成反应类型包括氧化反应、还原反应、加 成反应、取代反应和聚合反应等。
详细描述
氧化反应是通过添加氧原子或氧基团来增加分子中的氧 含量；还原反应则是通过去除氧原子或氧基团来降低分 子中的氧含量。加成反应是通过将小的有机分子连接到 较大的有机分子上来构建更复杂的分子；取代反应则是 通过替换有机分子上的一个或多个原子或基团来改变其 化学性质；聚合反应则是通过重复添加单体分子来构建 更长的聚合物链。
有机合成设计
有机合成设计导言有机合成是一门综合化学的领域，旨在通过有机化学反应，将简单的有机化合物转化为目标化合物。
有机合成设计是该领域中至关重要的一部分，它涉及选择适当的反应路径、反应条件和催化剂，以实现高产率和高纯度的产物合成。
本文将深入探讨有机合成设计的关键原则和最新发展。
一、有机合成设计的关键原则1.1 目标分析在进行有机合成设计之前，首先需要对目标化合物进行全面分析。
这包括理解目标化合物的结构、性质和用途，确定其在反应过程中的稳定性和活性。
此外，还需评估合成路径的可行性、成本和环境友好性。
1.2 反应路径选择选择适当的反应路径是有机合成设计中的重要一步。
反应路径应满足以下要求：•化学反应尽量选择可逆反应，以提高产率和减少废弃物的生成。
•选择具有高收率和高选择性的反应。
•考虑反应条件中的温度、压力和溶剂等因素。
1.3 催化剂选择催化剂在有机合成中起到至关重要的作用。
正确选择适当的催化剂可以提高反应速率和选择性，降低反应温度和能耗。
常见的催化剂包括金属催化剂、酶催化剂和有机催化剂。
二、有机合成设计的最新发展2.1 C-H键官能化C-H键官能化是一种高效的有机合成策略，可以直接将C-H键转化为C-X键（X代表官能团）。
这一策略避免了传统方法中需要引入保护基的步骤，简化了合成路径，提高了反应效率。
近年来，许多新的C-H键官能化反应和催化剂得到了开发，为有机合成设计带来了新的可能性。
2.2 基于多组分反应的合成多组分反应是一种将多个底物同时参与反应的方法，可以在一步内合成多个化学键，有效提高合成效率。
随着多组分反应机理和新的催化剂的不断发展，这一策略在有机合成设计中得到了广泛应用。
2.3 反应条件的优化为了减少废弃物的生成和节约能源，反应条件的优化至关重要。
绿色合成已经成为有机合成设计的重要方向之一。
通过选择可再生溶剂、降低反应温度和压力，以及减少有毒试剂的使用，可以实现更可持续、环境友好的有机合成。
2.4 人工智能在有机合成设计中的应用近年来，人工智能在有机合成设计中的应用取得了显著进展。
有机合成设计-1
第一章：有机合成设计概论“有机合成设计”是指在有机合成的具体研究工作中对拟采用的各种方法进行评价和比较，从而确定一条最经济有效的合成路线；合成设计的思想方法和原理也属于有机合成的逻辑学范畴，它包括了对已知合成方法的归纳、演绎、分析和综合等逻辑思维形式，以及对研究中意外出现的结果所作的创造性思维方式。
“有机合成设计”实际上就是有机合成的方法论。
一、有机合成设计三种策略：1、利用新反应的策略关键是如何将新反应组织到一个合成路线的关键步骤中去Sharpless－AE反应：不对称环氧化反应D-(-)-tartrate"O"L-(+)-tartrate M e3C O O H, T i(O P r i)4C H2C l2, -20o C70%-90%OR1R2R3O H>90%eeC10H21O H(-)-D E TC10H21O HOHHC10H21OHH(+)-D isp arlu re T i(O P r i)4t-B u O O H取代咪唑烷作为四氢叶酸的模拟物转移单碳结构：N H N H2N NHRT sM e+C H C NN HNH HR2、 由原料而定的策略：关键是如何充分利用原料的结构特征及反应特性葡萄糖用于白三烯A4的合成：O H OHHPHP O O HM sO O C H 3H C l23OOHHC O O C H3以L-谷氨酸合成(+) or(-)-Butyl nonoctaeHO O CC O O N H 2H2(+)-b u ty l n o n o ctate2(-)-b u ty l n o n o ctate3、特定目标分子的合成策略：有机合成设计最常遇到的情况，以上两种情况最终都会归结到一个特定目标分子的合成有机合成的目标分子包括天然的与非天然的有机化合物。
二、有机合成设计的三个步骤：1、对目标分子的结构特征和已知的理化性质进行收集和观察，由此可以简化合成或避免不必要的弯路角鲨烯：30个碳，具有中心对称性，可以从中间向两边对称合成C H O C H OL i+2C H OO H C同上CH O C H O前列腺素E2分子中β－羟基酮体系不稳定，因此在合成时应把这一结构单元的形成放在最后几步：HH2、在对目标分子考察的基础上，采用反合成分析的方法，倒推出合成目标分子的各种路线和各种易得起始原料。
《有机合成》教学设计(全国优质课获奖案例)
《有机合成》教学设计(全国优质课获奖案例)第四节有机合成（第二课时）一、新课程标准要求⑴举例说明烃类物质在有机合成和有机化工中的重要作用。
⑵认识卤代烃、醇、酚、醛、羧酸、酯的典型代表物的组成和结构特点，知道它们的转化关系。
二、教学背景分析1．研究内容分析:有机合成是有机化学服务于人类的桥，是有机化学研究的中心，是化学工作者改造世界、创造未来最重要的手段。
有机合成是有机物性质的应用，要求学生在前两章及本章前三节的研究基础之上熟练掌握好各类有机物的组成、结构、性质、相互衍生关系以及重要官能团的引入和消去等基础知识，同时对本节第一课时有机合成的过程要有初步掌握。
本节课教学要帮助学生学会运用逆合成分析法设计有机化合物合成路线的基本技能，旨在培养并提高学生综合运用所学知识解决实际合成问题的能力，为学生顺利研究本模块第五章进入合成有机高分子化合物时代及选修一《化学与生活》的研究奠定基础，同时使学生认识到合成的有机物与人们生活的密切关系，对学生渗透热爱化学、热爱科学的思想教育。
2.学生情况分析：学生已有的认知学生已有的研究能力学生研究心理的期待群体中的个体差异三、本节课教学目标1.知识与技能：使学生掌握有机物的性质及转化关系，研究逆合成基本原则及其应用2.进程与方法：①通过小组讨论、归纳、整理知识，培养学生对有机物性质和官能团转化方法的归纳能力。
②通过与生活实际相关的有机物的合成方法的研究，培养学生的逆合成分析法的逻辑思维能力以及信息迁移能力。
3.情感、态度与价值观：①体会新物质的不断合成是有机化学具有特殊的科学魅力，对学生渗透热爱化学的教育。
②培养学生将化学知识应用于生产、糊口实践的意识。
③加强学生的沟通能力和合作进修能力；以化学主人翁的身份体会化学学科在生产、糊口中的实用价值，激起进修化学的兴趣。
四、讲授设计流程与讲授设计（一）讲授设计实际依据布鲁纳认知结构理论、皮亚杰建构主义研究理论、维果茨基“最近发展区”理论。
有机合成路线设计 (1)
(2)根据反应中的特殊条件进行推断 ①NaOH的水溶液：卤代烃、酯的水解反应。 ②NaOH的醇溶液：卤代烃的消去反应。 ③浓硫酸，加热：醇的消去、成醚、酯化；苯环的硝化。 ④溴水或溴的CCl4溶液：烯烃、炔烃的加成。 ⑤O2/Cu或Ag，加热：醇的催化氧化。 ⑥新制的Cu(OH)2悬浊液或银氨溶液：醛被氧化为羧酸(或羧酸盐)。 ⑦稀硫酸：酯的水解；糖、蛋白质等的水解。 ⑧H2，催化剂：烯烃、炔烃、苯环、醛、酮的加成。 ⑨卤素，光照：烷烃、苯环侧链烷基上氢原子的取代。 ⑩卤素，催化剂：苯环上氢原子的取代。
【模型构建】 有机合成
合成的任务
构建碳骨架 增长和缩短、成环等过程 官能团的引入、转化、消除及保护
合成路线的设计
原则
成本低、产率高 环境友好、路线短
方法 逆向设计合成路线
【学习评价】 教材P92
分析： 切割法
OH 苯甲酸 H
Cl 苯甲醇
碳氧双键一端补—OH，形成—COOH；另一端补上H，形成—OH。
苯甲酸甲酯的合成路线设计：
KMnO4溶液
Cl
Cl2,光照
OH
苯甲酸
H
NaOH溶液∆
苯甲醇
浓H2SO4 ∆
CCl3
发生在苯环侧 链上的取代
最后一步 引入硝基
取代反应
还原反应
引入酰胺基 逆推得出F的结构
抓住物质的碱性，讨论物质的碱性对该反应产生的影响。
（3）合成路线分析
目标产物
模仿第⑤步
NH2
原料反应物
1. CH2=CH2 +H2O
《有机合成》的教学设计
《有机合成》的教学设计《有机合成》是化学领域的一门重要课程，其内容涵盖了有机分子的合成方法、反应机理等方面的知识。
通过学习这门课程，学生可以了解有机合成的基本原理和方法，培养其合成有机物的能力，为日后从事有机化学领域的研究和工作奠定基础。
下面我将介绍一份针对《有机合成》这门课程的教学设计。
一、教学目标1.理论目标：让学生掌握有机合成的基本原理和方法，了解各种有机反应的机理和条件，培养学生分析有机合成问题的能力。
2.技能目标：培养学生动手合成有机化合物的能力，提高学生的实验操作技能。
3.应用目标：通过案例分析，让学生了解有机合成在药物、材料等领域的应用，引导学生将所学知识应用到实际工作中。
二、教学内容1.有机合成的基本原理和方法2.化学反应的机理和条件3.有机合成的实验操作技能4.有机合成在各领域的应用案例分析三、教学方法1.理论讲授：通过课堂教学，讲解有机合成的基本原理和方法，介绍各种有机反应的机理和条件。
2.实验操作：设计一系列有机合成实验，让学生动手操作合成有机化合物，提高他们的实验操作技能。
3.案例分析：选取一些有机合成在药物、材料等领域的应用案例，进行分析和讨论，引导学生了解有机合成在实际工作中的应用。
四、教学过程1.第一阶段：介绍有机合成的基本原理和方法在这个阶段，首先要为学生介绍有机合成的基本原理和方法，包括有机反应的基本类型、反应的机理和条件等内容。
通过清晰的讲解和示例，让学生建立起对有机合成的基本认识。
2.第二阶段：实验操作和技能培养设计一些与课程内容相关的有机合成实验，让学生亲自动手操作合成有机化合物。
通过实验操作，提高学生的实验操作技能，培养他们动手合成的能力。
3.第三阶段：案例分析和应用讨论选取一些有机合成在药物、材料等领域的应用案例，进行案例分析和讨论。
通过实际案例的展示，引导学生将所学知识应用到实际工作中，培养他们解决实际问题的能力。
五、教学评价1.课堂表现评价：通过课堂讨论、小组讨论等方式评价学生的理论掌握情况和思维能力。
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《有机合成设计》课程论文学院：化学工程学院专业班级：应用化学10-x班学号：2010302136学生姓名：xxx二O一三年六月二十一日抗抑郁药米氮平及其中间体的合成工艺研究摘要米氮平(Mirtazapine)是全球第一个去甲肾上腺素(NA)能和特异性五掘色胺(5-HT)能抗抑郁药(NaSSA)，它由荷兰欧加农(Orgaaon)公司研制并于1994年上市，1996年6月通过美国FDA认证，已在70多个国家l临床使用。
具有与SSRI 类药物不同的作用机制，其不良反应轻，起效快，是一种安全、有效的新型抗抑郁药。
目前，国内报道米氮平的合成工艺主要以l-甲基-3-苯基哌嗪为原料经多步反应制得，该路线表现出许多不足。
因此，如何简便合成米氮平具有重要的实际意义。
米氮平是全球抗抑郁药的八大品种之一，商品名为瑞美隆(Remeron)，是由荷兰欧加农(Organon)公司开发，并于1994年在荷兰首次上市的全球首个去甲肾上腺素能和特异性五—羟色胺能抑制剂(NaSSA)，1996年6月通过美国FDA认证，同年在美国、瑞典、希腊获准上市，2001年进入中国市场。
“米氮平”是欧加农公司生产规模最大也是增长最快的产品，己在欧洲、美国、亚洲等70多个国家临床使用。
2000年在世界主要市场米氮平销售额为3．822亿美元，2001年比上一年增长了47％，已达5．6l亿美元，由上一年的135位前移到108位，国外许多专家预言到2020年全球抗抑郁药市场将从目前的第4位跃居第2位。
本文主要讨论了米氮平及其中间体2-氨基-3-羟甲基吡啶，N-(2-氯乙基)-N-甲基-α氯-β-苯乙基胺的合成工艺。
一．米氮平的结构及名称结构式：米氮平属吡嗪-氮卓类化合物，结构中包括一个吡啶环，一个苯环和一个哌嗪环，它通过一个七元环连接起来，其中14b碳为手性碳原子，具有两个手性对映体。
化学名：1,2，3，4，10，14b-六氢-2-甲基-吡嗪并[2，1-a]吡啶并[2,3-c] [2]苯氮杂卓分子式：C17H19N3，CA登录号：[61337-67-5]，分子量：265．36二．米氮平合成路线的设计与选择2．1米氮平结构合成分析对米氮平(Mirtazapine)结构拆分，其合成分析见下图米氮平(Mirtazapine)的化学结构中由一个亚甲基连接两个芳环，可经傅一克反应实现，所以先从亚甲基处分拆。
1-(3-R吡啶-2一基)-2-苯基．4-甲基哌嗪中间体分拆主要有两种：通过缩合反应可以实现哌嗪环和吡啶环的连接，故可以从l处分拆为α，β取代的吡啶和取代哌嗪；伯胺的烷基化关环反应是制各哌嗪环的比较常用的方法，所以也可从Il处分拆为2-氨基取代吡啶和二卤代物。
2．2米氨平合成方法根据文献报道，米氦平的合成大多都是先以不同的起始原料制得1-(3-羟甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪中间体，进而以浓硫酸催化环合得到。
从I处分拆通过缩合反应合成出抗抑郁药米氮x[Z(Mirtazapine)的合成路线主要如下：2．2．1 以1一基哌嗪为起始原料制备中间体1-(3-羟甲基吡啶-2-基)-2-苯基一4-甲基哌嗪1-甲基-3-苯基哌嗪与2-氯-3-氰基吡啶缩合，再经水解、还原，再以浓硫酸催化环合得到米氮平H。
所用的原料2-氯-3-氰基吡啶较易于合成，生产成本相对较低，但得到腈化物的收率较低，约40％。
氰基水解需在大量强碱条件下反应24h，1mol腈化物约需25molKOH，产品后处理“三废”排放量大，且羧基还原需使用昂贵危险试剂LiAlH4，反应条件苛刻，生产成本高，不适于工业化生产。
1-甲基-3-苯基哌嗪与2-氯-3-硝基吡啶缩合，经氢化、溴化及与二氧化碳作用，再经还原后，以浓硫酸催化环合得到米氮平。
此路线步骤较多，其中缩合、加压催化氢化还原反应、重氮化等反应步骤，实验操作都比较繁琐，其中试剂叔丁基锂等还需要绝对无水条件。
2．2．2 以2-氯-3-氰基吡啶为起始原料制备中间体1-(3-羟甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪以2-氯-3-氰基吡啶和2-氨基乙酸乙酯为起始原料，经缩合、甲胺胺解、还原、脱卤缩合、加热环含、还原等7步反应得到1-(3-羟甲基吡啶-2-基)-苯基-4-甲基哌嗪。
此路线起始原料廉价可锝，但步骤较多，路线长，整体收率不高，多次用到还原剂如四氢铝锂、硼氢化钠等价格较昂贵的原料；且需要金属镍催化的高压加氢反应，设备的一次性投资大，操作较麻烦。
2．2．3 以2-氯-3-氰基吡啶和1-甲基-3-苯基哌嗪为起始原料合成米氮平1-甲基-3-苯基哌嗪与2-氯-3-氰基吡啶缩合，经水解，二氯亚砜酰化，再经Fried-Crafts反应，黄鸣龙还原得到米氮平。
所用的原料2-氯-3-氰基吡啶较易于合成，生产成本相对较低，但得到腈化物的收率较低，氰基水解需在大量强碱，产品后处理“三废”排放量大。
该路线虽避开使用昂贵危险试剂LiAIH4，但羧基酰化、Fried-Crafts关环需控制无水、无氧条件，试剂毒性较大，收率低(F-C 关环，黄鸣龙还原总收率约30％)，不适于工业化生产。
从II处分拆经伯胺烷基化合成出抗抑郁药米氮平(Mirtazapine)的合成路线主要有两条：2．2．4以N-(2-氯乙基)-N-甲基--α氯-β-苯乙基胺为起始原料制备中间体1-(3-羟甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪中间体N-(2-氯乙基}-N-甲基-α-氯-β-苯乙基胺与2-氨基-3-甲基吡啶缩合，再经溴化、水解得1-(3-羟甲基吡啶-2-基)-2-苯基-4-甲基哌嗪，或与2-氨基-3-羟甲基吡啶直接缩合得目标中间体。
其中中间体N-(2-氧乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙基胺可由氧化苯乙烯经与N-甲基乙醇胺亲核反应，SOCl2氯化制得。
此法路线I反应原料易得，但在溴代反应步骤中，易使反应物分子中两个甲基同时被取代，生成副产物二溴代物，给后处理的分离带来困难。
此法路线II，与2-氨基-3-羟甲基吡啶直接缩合得目标中间体，具有反应路线短，反应温度适宜，且所有反应均在常压下进行的特点。
但反应所用的原料2-氨基-3-羟甲基吡啶目前国内没有生产，不易得，如能探索出一条切实可行的工业化路线合成2-氨基-3-甲基吡啶，进而两步法合成米氮平，是一条值得探讨便于实现工业化生产的路线。
2．3米氨平合成路线的确定综上分析，选择了以N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙基胺为起始原料的合成路线II对其进行研究。
路线II采用上述二氯化物与2-氨基-3-羟甲基吡啶直接缩合，再以浓硫酸催化环合得到米氮平。
反应所用的原料2-氨基-3-羟甲基吡啶目前国内没有生产，不易得，在总结文献的基础上，改用易得的2-氨基烟酸经酯化、在混合溶剂中用价廉安全的硼氢化物．金属盐还原剂还原制得。
改进后的合成路线见下图三．2-氨基-3-羟甲基吡啶的合成3.1 氨基-3-羟甲基吡啶合成路线确定以2-氨基烟酸还原合成2-氨基-3-羟甲基吡啶进行研究，并对这条合成路线进行改进。
避免使用昂贵危险试剂氢化锂铝，采用2-氨基烟酸经酯化，在混合溶剂中用价廉安全的硼氢化物-金属盐复合还原剂还原，探索杂环羧酸酯硼氢化物还原工艺，以降低合成成本，便于工业化。
合成路线见下图3.2 2-氨基烟酸乙酯(II)的合成对浓H2S04酯化法和氯化亚砜酯化法这两种方法分别进行研究，通过实验所得出的结果进行比较，选择较好的酯化方法。
3.2.1 浓硫酸催化酯化合成2-氨基烟酸乙酯(II)38g 2-氨基烟酸，40ml无水乙醇，50ml苯，23ml浓H2S04在三口烧瓶中，控温66～67℃反应16h，使用分水器分去生成的水，反应结束后减压蒸馏(70℃，0．01MPa)出乙醇和苯，残液溶于冰水中，用Na2CO3碱化，CHCl3萃取，减压浓缩得产品，用乙醚重结晶得29．7g无色结晶，m．p．94-96℃，收率65％。
3.2.2 氯化亚砜酯化法合成2-氨基烟酸乙酯(II)(1) 2-氨基烟酸乙酯盐酸盐(I)的合成往150ml三口瓶中投入2-氨基烟酸4g(0．029mol)和无水乙醇60ml，冰浴搅拌下开始缓慢滴加二氯亚砜(3ml)，lh内滴完。
滴完后再缓慢升温至50℃左右，保持该温度lh，使反应相变为澄清液体，继续升温至回流。
回流4h。
减蒸出过量的乙醇和二氯亚砜。
真空恒温40℃干燥，得到白色固体，直接用于下步反应。
(2) 2-氨基烟酸乙酯(II)的合成上述干燥好的2-氨基烟酸乙酯盐酸盐投入100ml三口瓶中，再加入40ml氯仿，冰水冷却，剧烈搅拌下通入氨气，控制反应温度在5℃以下。
通氨20-30min，至瓶口有明显氨味后停止。
得白色糊状物，过滤。
滤饼用5m1×3的氯仿洗涤。
洗液与滤液合并，浓缩除去氯仿。
得无色片状晶体II(3.9g，81％，以2-氨基烟酸计)，mp93．8～94．5"C。
[文献：收率78％(以2-氨基烟酸计)，mp94～96℃3.3 2-氨基-3-羟甲基吡啶(III)的合成100ml三颈瓶中加入II(1.66g，0.01mo1)、KBH4(1.35g，0.025mo1)、LiCl(I．27g，0．03mo1)和THF(40m1)，搅拌，悬浮液加热至回流，1.5～2h内缓慢滴入甲醇(8ml)，滴毕继续回流反应4h，TLC上检测至II完全消失【展开剂：二氯甲烷-甲醇(15：1)，III R f=0.3，II R f=0．76]。
反应液冷却至室温，加水(20ml)，用乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余淡黄色油状物用乙醚重结晶，得白色针状晶体III(I．05g，84．6％)，(文献：收率82％，m．p．68-~69℃)。
四．N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙基胺的合成4.1 N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙基胺合成路线确定以N-甲基乙醇胺和氧化苯乙烯为起始原料氧化苯乙烯在亲核试剂N-甲基乙醇胺的作用下开环生成二醇，二醇在氯化亚砜的作用下氯代生成二氯化合物。
该路线以廉价易得的氧化苯乙烯和N-甲基乙醇胺为原料，反应依次生成二醇化合物、二氯化合物盐酸盐，其间各中间体不需要纯化就可方便得到二氯化合物盐酸盐，最后碱化萃取得N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙基胺。
该路线操作简单，成本低，是一条适合工业化生产的合成路线。
4.2 N-(2-氯乙基)-N-甲基-α-氯-β-苯乙基胺的合成4.2.1 N-(2-羟乙基)-N-甲基-α-羟基-β-苯乙胺(Ⅳ)的合成在150mL三颈瓶中加入氧化苯乙烯(13mL，0.1lmo1)和30mL DMF，升温至80℃，充分搅拌下滴加N-甲基乙醇胺(8mL，0.1mo1)，控温80～85℃，TLC监测至无N-甲基乙醇胺为止，反应约4h，减压蒸除DMF，得淡黄色黏稠液体，不需纯化，可直接用于下一步制备。