小分子细胞自噬诱导剂用于治疗神经退行性疾病

收稿:2007年9月
　3通讯联系人　e 2mail :lpwen @
小分子细胞自噬诱导剂用于治疗神经退行性疾病
杨雯隽　温龙平
3
(中国科学技术大学生命科学学院　合肥230027)
摘　要　大量突变和错误折叠的蛋白质在细胞内聚集是神经退行性疾病产生的基础,研究发现一些小
分子可以通过引起细胞自噬而降解细胞内聚集的突变蛋白,为治疗神经退行性疾病提供了新的方法。

本文对神经退行性疾病的发病机理,细胞自噬的机理以及对神经退行性疾病的作用进行了综述。

关键词　细胞自噬　神经退行性疾病中图分类号:R741102　文献标识码:A 文章编号:10052281X (2007)1222012205
Small Molecule Autophagy I nducers :A N e w Therapeutic P aradigm for
N eural Degeneration Diseases
Yang Wenjun Weng Longping
3
(School of Life Sciences ,University of Science &T echnology of China ,Hefei 230027,China )
Abstract Intracellular accumulation of altered and mis folded proteins is the basis of m ost neural degeneration diseases.A novel path for therapy of neural degeneration diseases is offered by the application of small m olecule ,which enhances the clearance of aggregate 2prone proteins through inducing autophagy.In this review we introduce the pathogenesis of neural degeneration diseases ,the mechanism of autophagy and the effect on neural degeneration diseases.
K ey w ords autophagy ;neural degeneration diseases
神经退行性疾病是一类由于神经元进行性变性死亡,导致人体中枢神经系统等受损,影响患者的认知功能和运动功能的疾病。

由于目前对于神经退行性疾病的常规治疗只是以改善临床症状为主,导致该类疾病致死、致残率居高不下。

近年来的研究显示细胞自噬在许多生理和病理条件下都起到重要的
作用,而且对神经退行性疾病也有治疗效果[1]。

本文就细胞自噬和神经退行性疾病相互关系的研究做一综述。

1　神经退行性疾病
神经退行性疾病包括阿尔茨海默病(Alzheimer πs
disease ,AD )、亨廷顿病(Huntington ’s disease ,H D )、帕金森病(Parkins on ’s disease ,PD )等,此类疾病主要是由于一些特殊的蛋白质突变产生编码上的重复,致使在特异性的组织中翻译出含有一系列重复氨基酸
的错误折叠的蛋白质,这些蛋白质大量聚集,进而引发疾病的发生。

111　阿尔茨海默病
AD 是中枢神经系统一种常见的退行性疾病,临
床上主要表现为进行性记忆力减退、智力下降、伴有或不伴有轻度神经系统体征。

AD 的神经病理特征为神经细胞内的神经纤维缠结,细胞外结构中的神经斑或称老年斑以及皮层动脉和小动脉的血管淀粉样变性。

微管在神经元中维持正常轴浆运输和轴突生长,在AD 患者中tau 蛋白发生异常的高度磷酸化,异常磷酸化的tau 蛋白不能结合微管,使之不稳
定而发生聚集,导致患者脑中神经纤维缠结形成[2]。

β淀粉样蛋白在体内是可溶性蛋白,在AD 患者体内β淀粉样蛋白发生突变,疏水性变强,导致突变的β淀粉样蛋白大量聚集,聚集的β淀粉样蛋白具
有毒性,是老年斑形成的核心物质[3]。

β淀粉样蛋第19卷第12期2007年12月
化　学　进　展
PROG RESS I N CHE MISTRY
Vol.19No.12
　Dec.,2007
白在软脑膜及脑皮质血管中沉积导致形成脑淀粉样血管病变。

以上蛋白的聚集最终导致AD的发生。

112　亨廷顿病
H D是受常染色体显性控制的神经退行性遗传疾病。

疾病突变基因huntingtin(IT15,huntingtin)的编码区C AG三联重复序列过度扩展。

H D基因编码由3144个氨基酸组成亨廷顿蛋白(huntingtin, Htt)[4]。

从Htt氨基末端第17位氨基酸残基开始有一段重复的谷氨酰胺(C AG)序列,C AG重复次数小于35时个体并没有明显的症状,但是当序列重复次数大于35时就会产生H D病症[5]。

G reen等[6]提出了H D致病机理的假说,认为随着多聚谷氨酰胺的过度延长,Htt蛋白在转谷氨酰胺酶的作用下发生异构肽交联,形成蛋白聚集体,而蛋白聚集体的毒性引发H D相关病症。

113　帕金森病
PD是另一种受常染色体显性控制的神经退行性遗传疾病,α2Synuclein被认为是PD致病的候选基因[7]。

当α2Synuclein蛋白A53T和A30p发生点突变后,由于丙氨酸被苏氨酸替代,破坏了α2synuclein 的α螺旋,而形成了β片层结构,引起蛋白质的自身聚集,并且具有抑制蛋白酶活性的作用[8]。

α2 synuclein C末端的45个氨基酸可以与M AP21B结合,synuclein21蛋白还可以与α2synuclein相互作用,同时发现C端切除的重组α2synuclein更易于聚集。

α2Synuclein在这样作用下,聚集后形成路易小体(Lewy body),而路易小体是帕金森病患者发生痴呆的主要神经病理学基础[9]。

在细胞内泛素介导的蛋白酶体会降解突变或者错误折叠的蛋白质,但是研究发现在神经退行性疾病中,蛋白酶体对突变的polyQ,tau,α2synuclein等蛋白质失去作用,不能将这些突变的蛋白质清除,导致这些蛋白质的大量聚集。

因此清除这些聚集的蛋白质是治疗神经退行性疾病的关键,近期的研究显示细胞自噬具有清除大量聚集蛋白的作用。

2　细胞自噬(autophagy)
Autophagy源于希腊词语,意为自我吞噬。

细胞自噬现象首先在酵母中被发现,是酵母抵御饥饿状态下的一种存活机制,后来研究发现它是真核细胞中普遍存在的一种通过溶酶体吞噬降解自身成分的过程,是细胞内的再循环系统。

真核细胞内蛋白质的降解主要有两条途径,即蛋白酶体(proteas ome)降解和细胞自噬,但只有细胞自噬具有降解整个细胞器的能力[10,11]。

211　细胞自噬的分类及其形态学特征
细胞自噬是一个受严格调节的细胞内容物的降解和再循环过程,最终目的是通过溶酶体的蛋白酶来降解底物。

根据底物进入溶酶体途径的不同可以将哺乳动物细胞中存在的自噬现象分为3种类型:巨自噬(macroautophagy),微自噬(microautophagy)和分子伴侣介导的自噬(chaperone2mediated autophagy, C M A)。

每种类型的自噬都有独特的特征,在特定条件下被激活。

近年来的研究显示所有细胞自噬的通路也都是相互关联的。

21111　巨自噬(macroautophagy)
巨自噬即通常说的autophagy,在细胞处于营养缺乏或病毒感染等压力下大多会发生巨自噬。

当发生巨自噬时,细胞质中的内容物(细胞器和Π或一部分细胞质)被包裹进膜结构中,形成一个包含将被降解材料的闭合双层膜结构的空泡,也就是自噬体(autophag os ome)。

自噬体随后与内涵体和Π或溶酶体融合,后一步产生autolys os ome并在其中通过溶酶体中的水解酶降解自噬体的内层和其中包裹的材料[12]。

21112　微自噬(microautophagy)
微自噬中也发生相同的包裹过程,但包裹底物的是自身发生内陷的溶酶体膜。

当发生微自噬时,溶酶体膜自身发生变形,将胞质底物内吞并很快将其降解。

尽管微自噬研究得不多,但它也是一种公认的细胞自噬[12]。

21113　分子伴侣介导的自噬(chaperone2mediated autophagy)
分子伴侣介导的自噬(C M A)与前两种类型的细胞自噬有两个不同的特征。

识别底物中的靶序列选择性地将底物运送到溶酶体中并在分子伴侣蛋白的作用下运输和降解。

在C M A中,只有胞质中含有一种靶向序列五肽(K FERQ)的可溶性蛋白可被分子伴侣蛋白(hsc70)识别并结合。

所形成的伴侣蛋白2底物复合物可以特异性地结合于溶酶体膜的受体(LAMP22A)上,并进入溶酶体内,再由腔内的二级伴侣蛋白对底物进行转运。

不同于其它两种类型的细胞自噬,C M A只发生在哺乳动物中[12]。

212　细胞自噬的分子机制
细胞自噬在细胞内是被严格调控的。

生物学家们从20世纪90年代开始利用酵母为模式来研究细胞自噬,到目前为止已经发现了20余个与细胞自噬有关的基因,其中近一半的基因在果蝇、线虫、哺乳
・
3
1
2
・
第12期杨雯隽等　小分子细胞自噬诱导剂用于治疗神经退行性疾病
动物等多细胞物种中都十分保守。

为了统一标准, 2003年K lionsky将这些基因统一命名为ATG (AuT ophaG y)[13]。

21211　参与自噬体形成的两个泛素样蛋白系统在哺乳动物细胞自噬的自噬泡形成过程中,由Atg3、Atg5、Atg7、Atg10、Atg12和LC3(microtubule2 ass ociated protein1light chain3,M AP12LC3)参与组成了两条泛素样蛋白加工修饰过程:Atg12结合过程和LC3修饰过程起着至关重要的作用。

Atg12首先由E1酶Atg7活化,之后转运至E2酶Atg10,最后与Atg5结合,形成自噬体前体(autophag os omal precurs or)。

LC3前体(ProLC3)形成后,首先加工成胞浆可溶性形式LC32Ⅰ,并暴露出其羧基末端的甘氨酸残基。

同样,LC32Ⅰ也被Atg7活化,转运至第二种E2酶Atg3,并被修饰成膜结合形式LC32Ⅱ。

LC32Ⅱ定位于前自噬体和自噬体,因此是自噬体的标志分子。

一旦自噬体与溶酶体融合,自噬体内的LC32Ⅱ即被溶酶体中的水解酶降解。

LC3是酵母细胞自噬相关基因Atg8的类似物。

哺乳动物细胞内源性Atg5和Atg12主要以结合形式存在;而胞浆可溶性LC32Ⅰ和膜结合型LC32Ⅱ的比例在不同组织和细胞的类型变化很大。

哺乳动物细胞的自噬过程中两条泛素样加工修饰过程互相调节,互相影响[14]。

21212　Ⅲ型磷脂酰肌醇三磷酸激酶(ClassⅢPI3K)自噬体的形成也依赖于Ⅲ型磷脂酰肌醇三磷酸激酶(ClassⅢPI3K)的作用。

ClassⅢPI3K可磷酸化磷脂酰肌醇(PtdIns),生成32磷酸磷脂酰肌醇(PtdIns3P)。

PtdIns3P聚集胞浆中含2FY VE2或2PX2基序的蛋白质,用于自噬体膜的形成。

ClassⅢPI3K还可与Beclin1形成复合物参与自噬体的形成[15]。

21213　其它
Sec基因(Sec12、Sec16、Sec23Π24)在酿酒酵母中参与了自噬体膜的形成。

此外中间丝、微管等细胞骨架成分在自噬体形成晚期过程中也起到作用。

213　细胞自噬的生理学和病理学意义
细胞自噬最基本的功能就是降解细胞内的蛋白质和细胞器,除此以外它还具有多种生理和病理的意义。

细胞自噬是细胞在某些条件下保护自己应对危机的应激反应,当营养物资不足时,细胞通过降解非必需的细胞组分,从而满足细胞必要的能量需求和合成反应[16]。

细胞自噬的调控在肿瘤的发生发展过程中起到重要作用。

在癌症发生的早期,细胞自噬能够抑制肿瘤的发生率[17]。

但是在肿瘤的生长后期,癌细胞可能通过细胞自噬提供养分,或者通过清除受损的大分子和细胞器保护一些癌细胞逃避电离辐射的损害[18]。

细胞自噬可以将一些逃脱宿主防御机制的病原体内化、降解从而减少了宿主细胞中具有复制能力的病原体[19]。

但是细胞自噬却为某些细菌提供膜性结构的包裹,并帮助病毒颗粒通过非裂解方式从受感染的细胞中释放出来[20]。

3　细胞自噬与神经退行性疾病的关系
神经退行性疾病病变神经元两个最主要的特征是:胞浆中大量蛋白聚集物的堆积和蛋白裂解体系活性的改变。

尽管不同神经变性性疾病突变蛋白的种类不同,但蛋白聚集物形成的过程却极为相似。

首先突变的蛋白质发生错误折叠、构象改变,暴露出在正常情况下隐藏于蛋白内部的疏水性残基;然后,细胞激活分子伴侣系统和胞浆蛋白酶体系,促进这些错误折叠蛋白的再折叠或清除。

最初细胞可以经由分子伴侣通过泛素2蛋白酶体的途径来降解错误折叠的蛋白质,但是此途径只能降解单体蛋白,在一定程度上延缓蛋白聚集物的形成;随着受损蛋白的不断增多,当上述机制不足以完全清除时,这些分子伴侣和蛋白酶则被蛋白聚集物捕获,也成为其中的一部分。

尽管蛋白聚集可能是细胞对抗疏水残基暴露的保护机制,这同时使聚集的蛋白更加不易被蛋白酶降解,而细胞自噬则可以降解存活时间较长的蛋白。

细胞自噬能帮助细胞清除具有细胞毒性、长时间存活和具有聚集倾向的蛋白质,所以细胞自噬成为降解这些变性蛋白的唯一机制[21]。

AD、PD和H D等神经退行性疾病开始的症状都伴随着大的特殊蛋白聚集体的出现,这些突变的蛋白一般都不易于降解而大量聚集,所以通过细胞自噬对治疗神经退行性疾病有潜在的应用价值[22]。

311　小分子细胞自噬的诱导剂诱导细胞自噬用于治疗神经退行性疾病
一些小分子可以诱导细胞自噬,进而可以清除蛋白聚集体的形成,具有治疗神经退行性疾病的潜能。

31111　雷帕霉素(rapamycin)
雷帕霉素(rapamycin,rpm)是1975年从加拿大easter岛的吸水链酶菌中提取的具有一个罕见的含氮三烯和一个含有31元内酯环的大环内酯,可以调节众多细胞内过程,具有抗真菌活性、抗肿瘤和免疫抑制活性。

近期的研究发现雷帕霉素引起哺乳细胞的细胞自噬,可能对某些神经退行性和感染性疾病
・
4
1
2
・化　学　进　展第19卷
有保护作用。

哺乳类动物体内的雷帕霉素靶蛋白称为mT OR(FPAP,PAFT,SEP),这种蛋白的突变体可对雷帕霉素产生耐受。

mT OR是一种多功能激酶, mT OR活化后,可作用于S6K1和4E2BP1这两个在蛋白合成中起关键作用的因子,通过启动和促进转录过程合成新的蛋白,促进T细胞生长,在淋巴细胞的共刺激活化和细胞周期过程中均存在[23]。

雷帕霉素与FK BP12相互作用形成复合体,通过与mT OR氨基酸残基202522114区结合导致mT OR失活,引起细胞的细胞自噬。

雷帕霉素引起的细胞自噬不仅能够清除突变huntingtin蛋白,还可以促进清除其他易引起神经退行性疾病的蛋白[24]。

在酵母中通过筛选对雷帕霉素有增强或抑制作用的细胞因子,发现了小分子雷帕霉素增强因子(small2m olecule enhancers rapamycin,S MER),S MERs10、18、28具有引起细胞自噬的作用,这些S MERs独立于雷帕霉素或位于雷帕霉素靶点的下游。

研究表明这3个S MERs 引起细胞的细胞自噬并不通过mT OR途径,用S MERs10、18、28和雷帕霉素同时治疗结果显示对EG FP2H DQ74聚合物和毒性的减少有很明显的作用,而且相对于S MERs10、18、28或者雷帕霉素的单独作用有更好的治疗效果[25]。

31112　锂盐(lithium)
锂盐尤其是碳酸锂是一种具有情绪控制作用的药物,它对癫狂症具有良好的治疗效果[26]。

研究发现锂盐也具有降低突变蛋白的聚集和细胞死亡率作用,引起哺乳细胞的细胞自噬[27]。

在PC12细胞中,强力霉素能够稳定地诱导huntingtin polyQ突变体(H DQ74)的产生,当用锂盐处理发现能够有效地清除可溶性的H DQ74,并且减少H DQ74的聚集,而且对α2synucleins具有相同的作用。

锂盐对于H DQ74和α2synucleins的清除作用可被32M A所抑制,且在锂盐清除H DQ74和α2synucleins过程中,细胞自噬的特征蛋白质LC23Ⅱ的含量明显提高,通过荧光检测发现LC23成囊泡状分布,这些结果说明锂盐是通过细胞自噬清除H DQ74和α2synucleins。

锂盐能够抑制glycogen synthase kinase23(G SK23)和I MPase的活性。

抑制G SK23的活性,不能引起哺乳细胞的细胞自噬,而抑制I MPase的活性能够引起哺乳细胞的细胞自噬。

研究表明锂盐通过抑制I MPase活性,引起inositol和IP3的减少,产生细胞自噬的作用,而加入肌醇(my oinositol)和PEI(prolyl endopeptidase inhibitor)后,IP3的含量提高,锂盐引起的细胞自噬作用也被同时减弱,说明锂盐引起细胞自噬的作用主要是由IP3的含量进行调控的。

同样具有调节细胞内IP3含量的药物如22苯基戊酸纳、氨酰咪嗪也具有引起细胞自噬的作用。

此外,锂盐通过抑制I MPase引起的细胞自噬作用并不依赖于对mT OR的抑制,说明这是一个新的作用途径,而且当锂盐和雷帕霉素一起作用时,能够提高清除huntingtin和α2 synucleins突变体的作用,说明两种作用途径具有协同作用[28]。

31113　海藻糖(trehalose)
海藻糖是1832年由Wiggers从黑麦的麦角菌中首次提取出来的,由两个葡萄糖分子以α,α,1,12糖苷键构成的非还原性二糖。

它主要存在于细菌、酵母、真菌、昆虫和植物等非哺乳动物中[29]。

海藻糖能在高温、高寒、高渗透压及干燥失水等恶劣环境条件下保护细胞的完整性,从而维持生命体的生命过程和生物特征[30]。

最近发现它具有一个新的功能即可以诱导细胞产生细胞自噬,从而提高清除突变的huntingtin蛋白和synuclein蛋白的能力,并且阻止随后发生的细胞凋亡。

研究发现trehalose可以与polyQ结合降低ployQ形成的EG FP2H DQ7聚集体和细胞毒性并提高水溶性huntingtin突变蛋白的降解,还可以提高α2synuclein突变蛋白的降解。

当用自噬抑制剂32M A和海藻糖共同处理细胞后发现不能降低聚集体形成,而且在自噬缺陷的Atg52Π2MEF细胞中也显示了海藻糖并不能降解自噬缺陷细胞中的polyQ聚集体,说明polyQ降解是由细胞自噬引起的。

在QA1Π12Π9A(Tre)细胞中诱导表达内源性海藻糖同样引起LC32Ⅱ含量的增加,说明内源性的海藻糖同样可以引起细胞自噬。

研究发现海藻糖引起的细胞自噬和mT OR途径无关,而海藻糖和海藻糖具有协同作用可以增加细胞自噬的形成和蛋白聚集体的降解。

这使得海藻糖这种对细胞具有保护作用的安全性小分子单独或协同海藻糖治疗H D或PD 等疾病成为可能[31]。

4　展望
随着老龄人口的增多,神经性退行性疾病的发病率不断升高,神经退行性疾病造成患者记忆力、判断力、抽象思维力、推理能力、认知能力、情感、性格及空间能力等身体功能丧失,最后患者生活不能自理,给家庭和社会带来沉重的负担。

现在的常规治疗方法只能对症状进行缓解,并不能从根本上对神经退行性疾病予以解决,而且这些药物的副作用明显,对于发病于身体虚弱的老年患者更容易引起身
・
5
1
2
・
第12期杨雯隽等　小分子细胞自噬诱导剂用于治疗神经退行性疾病
体上的损伤,所以对于老年患者来说建立一种新的从根本上对神经退行性疾病进行治疗的方法尤为重要。

虽然目前分子生物学家和细胞生物学家对自噬及自噬性程序性细胞死亡的认识还处于初级阶段,关于自噬现象的参与分子、信号转导过程、病理生理学意义的研究还有待进一步深入,但是细胞自噬能清除长期存在和易形成聚集倾向的突变蛋白,对神经退行性疾病具有治疗的前景已经取得了共识。

研究发现一些小分子如雷帕霉素,锂盐和海藻糖可以通过诱导细胞产生自噬,提高细胞清除ployQ、α2 synucleins等聚集体的能力,而这些蛋白质的大量聚集正是引起神经退行性疾病的病理原因,这些能诱导细胞自噬的小分子为治疗神经退行性疾病提供新的思路。

通过对这些小分子的作用机理的研究,发现这些小分子通过不同的作用途径引起细胞自噬,而且这些小分子同时使用时,具有协同作用,能够大大提高细胞自噬的能力,增强清除聚集蛋白质的作用。

这些小分子的发现也为其他类似分子的发现奠定了基础。

但是目前关于细胞自噬的研究还停留在细胞水平,进入临床应用还需要时间,而且小分子如雷帕霉素通过抑制mT OR作用引起细胞自噬,而mT OR是个多功能激酶,如果被抑制对细胞的正常生理功能是否会产生损害?因此小分子药物长时间作用于人体是否有副作用还有待实验去检验。

虽然现在还有很多未知的问题等待解决,不过相信随着细胞自噬研究的不断深入,更多能够引起细胞自噬的小分子将会被发现,小分子细胞自噬诱导剂应用于神经退行性疾病的治疗也将会有广阔的前景。

参考文献
[1]Science,2004,306(5704):2014—2014
[2]S trittmatter W J,R oses A A,
1995,92(11):4725—4727
[3]Harper J D,W ong S S,Lieber C M,et al.Biochemistry,1999,
38(28):8972—8980
[4]M acD onald M E,Ambrose C M,Duyao M D,et al.Cell,1993,
72(6):971—983
[5]Rubinsztein D C,Legg o J,C oles R,et al.Am.J.Hum.
G enet.,1996,59(1):16—22
[6]K ahlem P,G reen H,Djian P.M ol.Cell.,1998,1(4):595—
601
[7]K ruger R,K uhn W,Muller T,et al.Nat.G enet.,1998,
18(2):106—108
[8]T anaka Y,Engelender S,Igarashi S,et al.Hum.M ol.G enet.,
2001,10(9):919—926
[9]Schlossmacher M G,Frosch M P,G ai W P,et al.Am.J.
Pathol.,2002,160(5):1655—1667
[10]Levine B,Y uan J.J.Clin.Invest.,2005,115(10):2679—
2688
[11]K ondo Y,K anzawa T,Sawaya R,et al.Nat.Rev.Cancer.,
2005,5(9):726—734
[12]Bandhy opadhyay U,Cuerv o A M.Exp.G erontol.,2007,42(1Π
2):120—128
[13]K lionsky D J,Cregg J M,Dunn W A,et al.Dev.Cell.,2003,
5(4):539—545
[14]T anida I,Ueno T,K ominami E.Int.J.Biochem.Cell.Biol.,
2004,36(12):2503—2518
[15]M eijer A J,C odogno P.Int.J.Biochem.Cell.Biol.,2004,36
(12):2445—2462
[16]Boya P,G onzalez2P olo R A,Casares N,et al.M ol.Cell.Biol.,
2005,25(3):1025—1040
[17]Liang X H,Jacks on S,Seaman M,et al.Nature,1999,402
(6762):672—676
[18]Shintani T,K lionsky D J.Science,2004,306(5698):990—995
[19]Nakagawa I,Amano A,M izushima N,et al.Science,2004,306
(5698):1037—1040
[20]Jacks on W T,G iddings T H,T aylor M P,et al.P LoS Biol.,
2005,3(5):861—871
[21]M ichalik A,van Broeckhoven C.Hum.M ol.G enet.,2003,12
(spec2):R173—R186
[22]K omatsu M,W aguri S,Chiba T,et al.Nature,2006,441
(7095):880—884
[23]Abraham R T.Curr.Opin.Immunol.,1998,10(3):330—336
[24]Leone M,Crowell K J,Chen J,et al.Biochemistry,2006,45
(34):10294—10302
[25]Sarkar S,Perlstein E O,Imarisio S,et al.Nat.Chem.Biol.,
2007,3(6):331—338
[26]M anji H K,Lenox R H.Neuropsychopharmacology,1998,19
(3):161—166
[27]Carmichael J,Sugars K L,Bao Y P,et al.J.Biol.Chem.,
2002,277(37):33791—33798
[28]Sarkar S,Floto R A,Berger Z,et al.J.Cell.Biol.,2005,170
(7):1101—1111
[29]Chen Q F,Haddad G G.J.Exp.Biol.,2004,207(18):
3125—3129
[30]K andror O,Bretschneider N,K reydin E,et al.M ol.Cell.,
2004,13(6):771—781
[31]Sarkar S,Davies J E,Huang Z,et al.J.Biol.Chem.,2007,
282(8):5641—5652
・
6
1
2
・化　学　进　展第19卷。