肾动脉硬化病变心血管结局研究后时代如何治疗粥样硬化性肾动脉狭窄

・　７１４　・　中华高血压杂志２０１４年８月第２２卷第８期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，Ａｕｇｕｓｔ　２０１４，Ｖｏ１．２２　Ｎｏ．８　・ＲＡＳ阻断剂专栏・　

肾动脉硬化病变心血管结局研究后时代　如何治疗粥样硬化性肾动脉狭窄　

蒋雄京，彭猛　北京协和医学院，中国医学科学院，阜外心血管病医院高血压诊治中心，北京１０００３７　

动脉粥样硬化是肾动脉狭窄最常见的病因，约占　９Ｏ　，又称粥样硬化性肾动脉狭窄（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ　ｒｅ—　ｎａｌ　ａｒｔｅｒｙ　ｓｔｅｎｏｓｉｓ，ＡＲＡＳ），常累及肾动脉开口及近　端＿】］。ＡＲＡＳ是一种常见病，发病率随着年龄的增加　而升高。临床上主要表现为：无症状性狭窄、肾血管性　高血压、缺血性肾脏病和急性肺水肿Ｉ２］。ＡＲＡＳ的治　疗，尤其是在介入治疗方面仍存在争议。　目前，ＡＲＡｓ的治疗进入了肾动脉硬化病变心血　管结局（ｔｈｅ　ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｏｕｔｃｏｍｅｓ　ｉｎ　ｒｅｎａｌ　ａｔｈｅｒｏ－　ｓｃｌｅｒｏｔｉｃ　ｌｅｓｉｏｎｓ，ＣＯＲＡＬ）研究后时代，这是否意味着　ＣＯＲＡＬ研究结果给ＡＲＡＳ治疗的争议画上了句号？　是否意味着肾动脉介入治疗会给ＡＲＡＳ患者带来手术　相关的并发症，ＡＲＡＳ患者均不应进行介入治疗？要　回答这些问题，首先应该对ＣＯＲＡＬ研究进行仔细的　分析。　

１　ＣＯＲＡＬ研究的主要结果　最近发表的ＣＯＲＡＬ研究结果显示：在服用≥２种　降压药物治疗后血压控制仍不达标，或慢性肾脏病≥３　期的中重度ＡＲＡＳ患者中，与单纯药物治疗相比，药物　治疗加肾动脉支架植入手术在预防心血管及肾脏事件　（心血管或肾脏原因导致的死亡、心肌梗死、脑卒中、因　充血性心力衰竭而住院、进展性肾功能不全或肾脏需　替代治疗的复合终点事件）方面并不能提供额外的　获益　。　

２　ＣＯＲＡＬ研究的不足之处　ＣＯＲＡＬ研究有以下缺陷：该研究人群的肾动脉狭　窄程度值得商榷。人组标准为：肾动脉狭窄≥６０　的　患者，如果狭窄６０　～８Ｏ　，则４Ｆ造影导管的跨病变　收缩压差≥２０　ｍｍ　Ｈｇ（１　ｍｍ　Ｈｇ一０．１３３　ｋＰａ）。最　终，人组患者的平均目测肾动脉狭窄为７３％，经核心实　验室用计算机软件定量复核后实际狭窄程度仅６７　。　在目测狭窄程度≥８Ｏ　的患者中，肾动脉支架植入手　

通信作者：蒋雄京，Ｅ—ｍａｉｌ：ｊｘｊ１０３＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｒｎ　

术占４６　，单纯药物治疗占４４　（定量分析则更低）。　肾动脉狭窄严重到什么程度需行肾动脉介入治疗一直　存在争议＿４］。正常情况下，肾动脉供血供氧的能力远　远超过了肾脏本身代谢的需要。有研究显示，在犬模　型中，当。肾动脉狭窄≥７５　时，才会出现血压升高；当　≥８０　时，才会造成肾功能下降　］。由于ＣＯＲＡＬ研究　中约５０　９／６患者的肾动脉狭窄并未严重到引起肾脏缺　血、血压升高及肾功能下降的程度，所以这些患者进行　肾动脉支架植入手术的疗效理应不佳，研究最终得出　阴性结果也不应感到惊奇。　已有许多研究和专家共识指出，狭窄程度≥７０　是介入治疗基本的解剖要求，也是影响临床疗效的重　要因素。但狭窄导致的功能改变（血压严重升高、患侧　肾静脉肾素水平升高、卡托普利肾图试验阳性、血流灌　注、肾小球滤过率或肾体积减少）较血管狭窄严重程度　更有预测价值＿６。］。因此，在导致功能改变的，具有血　流动力学意义的血管明显狭窄患者中，比较肾动脉支　架植入手术与单纯药物治疗的优劣才有临床价值。　ＣＯＲＡＬ研究入选人群除了肾动脉狭窄解剖标准不严　外，功能改变的标准也很宽泛。研究开始阶段要求患　者服用≥２种降压药，诊室收缩压≥１５５　ｍｍ　Ｈｇ，但由　于入选困难，遂放弃了血压标准，改为慢性肾脏病≥３　期即可入选，也没有做慢性肾脏病异常与肾动脉狭窄　问因果关系的检查。　另外，正如ＣＯＲＡＬ研究所承认的缺陷，虽然入选　标准已事先公布，但是仍有部分符合标准的患者没有　被纳入（按照医生的意愿剔除２１０例）　］，因为医生确　信这些患者直接行肾动脉支架植人手术后，可以带来　临床获益，所以未人组该研究。这样可能降低研究的　总体获益。　与支架治疗肾动脉狭窄研究＿８］相似，ＣＯＲＡＬ研究　可能也存在手术者经验不足的问题。该研究的肾动脉　支架植入手术在８个介人中心，５年内完成，每个中心　每年仅完成约１１例。术后３０　ｄ内主要手术相关或终　点事件发生１０７例［３］，发生率约１９　，明显高于同期其　他研究结果。如ＲＸ　Ｈｅｒｃｕｌｉｎｋ　Ｅｌｉｔｅ。肾动脉支架系统　中华高血压杂志２０１４年８月第２２卷第８期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ，Ａｕｇｕｓｔ　２０１４，Ｖｏ１．２２　Ｎｏ．８　・　７１５　・　（ＲＸ　Ｈｅｒｃｕｌｉｎｋ　Ｅｌｉｔｅ　ｒｅｎａｌ　ｓｔｅｎｔ　ｓｙｓｔｅｍ，ＨＥＲＣＵＬＥＳ）　研究中，术后３０　ｄ安全性终点复合事件发生率仅为　１．５　，且术后的降压效果优于ＣＯＲＡＬ研究　。　３　ＣＯＲＡＬ研究的临床启示　ＣＯＲＡＬ研究结果并不能给ＡＲＡＳ患者治疗方面　的争议画上句号，也不能得出ＡＲＡＳ患者均不应进行　肾动脉支架植入手术治疗的结论。　ＣＯＲＡＬ研究带来了哪些重要提示呢？首先，强调　药物治疗的重要性。该研究按照指南规定，进行降压　（血管紧张素受体拮抗剂坎地沙坦酯）、抗血小板、调脂　和控制血糖治疗，单纯药物治疗组在心血管及肾脏事　件方面均有较好的获益＿３］。以往的研究显示，ＡＲＡＳ　患者中，肾素血管紧张素醛固酮系统（ｒｅｎｉｎ—ａｎｇｉｏｔｅｎ—　ｓｉｎ－ａｌｄｏｓｔｅｒｏｎｅ　ｓｙｓｔｅｍ，ＲＡＡＳ）常被激活，因此，　ＲＡＡＳ阻断剂可能有疗效，但其安全性（如诱导急性肾　功能衰竭）让人担忧。ＣＯＲＡＬ研究在一定程度上消除　了这方面的顾虑。与ＣＯＲＡＬ研究一致，Ｈａｃｋａｍ　等［１０］研究结果显示（　＝３５７０），ＲＡＡＳ阻断剂可以降　低主要的复合终点事件（死亡、心肌梗死和脑卒中）的　风险。其次，肾动脉支架植入手术应严格把握适应证。　需要进一步明确哪些ＡＲＡＳ患者最可能从手术中获　益，如一些指南中推荐的合并难治性、恶性或急进性高　血压；双侧肾动脉重度狭窄或单功能肾单侧重度狭窄；　血压降低时伴随快速或反复发生的肾小球滤过率下　降；使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体　拮抗剂治疗时肾小球滤过率下降；反复发生的充血性　心力衰竭且左心室功能不足等患者ｌ＿１　。ＣＯＲＡＬ研究　并没有专门涉及这些更有可能从肾动脉介入治疗中获　益的患者。第三，寻找可以预测介入手术疗效的指标，　并检测这些潜在指标的真正预测价值。在通过这些预　测指标筛选出来的患者中，比较各种治疗方法的优劣。　最后，没有哪种单一的治疗对所有ＡＲＡＳ患者都有效。　治疗所伴随的风险及获益要通过周密而科学的临床检　查，进行个体化考虑。　总之，ＣＯＲＡＬ研究结果有重要的临床意义，但并　未能解决ＡＲＡＳ治疗中的争议。在ＣＯＲＡＬ研究后时　代，ＡＲＡＳ的治疗方法中，对有中重度狭窄而与功能无　明确因果关系的病变患者进行肾动脉支架植入手术　时，如果无额外获益，就应摒弃；而对于有适应证的患　者，肾动脉支架植入手术的作用并未因ＣＯＲＡＬ研究　的结果而改变。正反两方面的合理意见都值得深思及　探索。　

参考文献　［１］Ｓａｆｉａｎ　ＲＤ，Ｔｅｘｔｏｒ　ＳＣ．Ｒｅｎａｌ—ａｒｔｅｒｙ　ｓｔｅｎｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，　２００１，３４４（６）：４３１－４４２．　［２］Ｇａｒｏｖｉｃ　Ｖ，Ｔｅｘｔｏｒ　ＳＣ．Ｒｅｎｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ｃｕｒｒｅｎｔ　ｃｏｎ—　ｃｅｐｔｓ［Ｊ］．Ｓｅｍｉｎ　Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００５，２５（４）：２６卜２７１．　［３］Ｃｏｏｐｅｒ　ＣＪ，Ｍｕｒｐｈｙ　ＴＰ，Ｃｕｔｌｉｐ　ＤＥ，ｅｔ　ａ１．Ｓｔｅｎｔｉｎｇ　ａｎｄ　ｍｅｄｉｃａｌ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃ　ｒｅｎａｌ—ａｒｔｅｒｙ　ｓｔｅｎｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，　２Ｏ１４，３７０（１）：１３—２２．　［４］Ｙｕ　Ｈ，Ｚｈａｎｇ　Ｄ，Ｈａｉｌｅｒ　Ｓ，ｅｔ　ａ１．Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ　ｏｆ　ｒｅｎａｌ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｒｅｎａｌ　ａｒｔｅｒｙ　ｓｔｅｎｏｓｉｓ［－Ｊ］．Ｖａｓｅ　Ｍｅｄ，２０１１，１６（５）：３３１—３３８．　［５３　Ｉｍａｎｉｓｈｉ　Ｍ，Ａｋａｂａｎｅ　Ｓ，Ｔａｋａｍｉｙａ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ｃｒｉｔｉｃａｌ　ｄｅｇｒｅｅ　ｏｆ　ｒｅｎａｌ　ａｒｔｅｒｉａｌ　ｓｔｅｎｏｓｉｓ　ｔｈａｔ　ｃａｕｓｅｓ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ　ｉｎ　ｄｏｇｓ［Ｊ］．Ａｎｇｉｏｌｏｇｙ，　１９９２，４３（１０）：８３３－８４２．　［６］蒋雄京，高润霖．肾动脉支架术的临床地位和争论［Ｊ］．中华心血　管病杂志，２０１０，３８（１）：３－４．　［７］程庆砾，蒋雄京，陈兵，等．老年动脉粥样硬化性肾动脉狭窄诊治　的中国专家共识［Ｊ］．中华老年医学杂志，２０１０，２９（４）：２６４—２７０．　［８］ＡＳＴＲＡＬ　ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ，Ｗｈｅａｔｌｅｙ　Ｋ，Ｉｖｅｓ　Ｎ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｖａｓｃｕｌａｒ—　ｉｚａｔｉｏｎ　ｖｅｒｓｕｓ　ｍｅｄｉｃａｌ　ｔｈｅｒａｐｙ　ｆｏｒ　ｒｅｎａｌ—ａｒｔｅｒｙ　ｓｔｅｎｏｓｉｓ［Ｊ］．Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ，２００９，３６１（２０）：１９５３—１９６２．　［９］Ｊａｆｆ　ＭＲ，Ｂａｔｅｓ　Ｍ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ　ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　ｉｎ　ｓｙｓ—　ｔｏｌｉｅ　ｂｌｏｏｄ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ　ｒｅｎａｌ　ａｒｔｅｒｙ　ｓｔｅｎｔｉｎｇ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　ｗｉｔｈ　ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ　ｆｒｏｍ　ｔｈｅ　ＨＥＲＣＵＬＥＳ　ｔｒｉａｌ［Ｊ］．　Ｃａｔｈｅｔｅｒ　Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ　Ｉｎｔｅｒｖ，２０１２，８０（３）：３４３—３５Ｏ．　［１ｏ］Ｈａｃｋａｍ　ＤＧ，Ｄｕｏｎｇ—Ｈｕａ　ＭＬ，Ｍａｍｄａｎｉ　Ｍ，ｅｔ　ａ１．Ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ　ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｉｎ　ｒｅｎｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅ：ａ　ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ—ｂａｓｅｄ　ｃｏｈｏｒｔ　ｓｔｕｄｙ　［Ｊ］．Ａｍ　Ｈｅａｒｔ　Ｊ，２００８，１５６（３）：５４９—５５５．　［１１］Ｒｏｅｈａ—Ｓｉｎｇｈ　ＫＪ，Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ　ＡＣ，Ｔｅｘｔｏｒ　ＳＣ，ｅｔ　ａ１．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅ—　ｒｏｔｉｃ　ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ　ｖａｓｃｕｌａｒ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　ＩＩ：ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｒｅｎａｌ　ａｒｔｅｒｙ　ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，２００８，１１８（２５）：２８７３—２８７８．　收稿日期：２０１４－０３—０４　责任编辑：林东杰