免疫和炎症相关信号通路

免疫与炎症相关信号通路

一、Jａｋ/ＳtatＳｉgｎａlｉｎg：ＩＬ—6ReceｐtｏrＦaｍｉｌy

Ｊak与Stａt就是许多调节细胞生长、分化、存活与病原体抵抗信号通路中得关键部分。就有这样一个通路涉及到ＩＬ－6(gp1３０)受体家族,它帮助调节B细胞得分化,浆细胞生成与急性期反应。细胞因子结合引起受体得二聚化同时激活受体结合得Jａk蛋白,活化得Ｊａｋ蛋白对受体与自身进行磷酸化。这些磷酸化得位点成为带有ＳＨ2结构得Stａｔ蛋白与接头蛋白得结合位置，接头蛋白将受体与MＡＰ激酶,PI３激酶/Akt还有其她得通路联系在一起。受体结合得Staｔ蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进入细胞核调节目得基因得表达。细胞因子信号传导抑制分子（SＯCS)家族得成员通过同源或异源得反馈减弱受体传递得信号。Ｊak或Stat参与其她受体蛋白得信号传导,在下面Jak/Sｔａt使用表格中有这方面得列举。研究人员已经发现Staｔ３与Staｔ５在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不就是Ｊaks组成性激活。

JＡK/SＴAT途径介导细胞因子得效应,如促红细胞生成素，血小板生成素，G-CSF,这些细胞因子分别就是用于治疗贫血,血小板减少症与中性粒细胞减少症得蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路,干扰素可以用来作为抗病毒与抗增殖剂.研究人员发现,失调得细胞因子信号有助于癌症得发生。异常得IL—6得信号或导致自身免疫性疾病,炎症,癌症,如前列腺癌与多发性骨髓瘤得发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型中进行测试．Stat3具有潜在促癌性（原癌基因),在许多癌症中持续得表达。在一些癌

细胞中,细胞因子信号传导与表皮生长因子受体(ＥGFR)家族成员之间存在交流.ﻫＪak激活突变就是恶性血液病中主要得分子机制。研究人员已经在Jaｋ2假激酶域中发现一个特有得体细胞突变(V617F），这个突变常常发生于真性红细胞增多症,原发性血小板增多症与骨髓纤维化症患者。这个突变导致Jａk2得病理激活,同时激活控制红细胞，巨核细胞与粒细胞增殖分化得促红细胞生成素(EPO),血小板生成素(TPO)与G—ＣSF等得受体。而Ｊａk1得功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病当中。体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病(ALL）患者中。此外,在儿童唐氏综合症Ｂ-ALL以及小儿唐氏综合症患者中已发现Jak2假激酶域Ｒ683（R683G或者ｄeltaＩRＥEＤ）附近得突变。

二、NＦ-κB Signａling

ＮF—κB／Rel蛋白包括NF—κB２p５２／ｐ100，ＮF—κB1ｐ5０/ｐlo5，c-Rel，RｅlA/p6５与RelＢ。这些蛋白均形成二聚体转录因子,它们控制得基因调控众多得生物学过程如先天性与获得性免疫，炎症,应激反应,B 细胞形成,淋巴器官得生成.在经典得通路中,ＮＦ-κB/Rｅｌ与IκB结合并被其抑制。促炎症因子,LPＳ，生长因子与抗原受体激活IKK复合体(包含IKKβ，IＫKα与NＥMO)，后者磷酸化IκB蛋白,导致IκB蛋白被泛素化与溶酶体降解，于就是ＮＦ-κB被释放出来。活化得NF—κＢ进一步被磷酸化激活并转移入核,NＦ-κB或单独或与其她转录因子如AP—1,Ets与Ｓｔat结合诱导靶基因得表达。在另一条ＮＦ—kB途径中,NF—κB2p1０0/ＲeｌＢ复合体以未激活得状态停留在胞浆中.一些受体得激活,如LＴβR,CＤ４０与ＢＲ3激活激酶ＮIK,激活得NIＫ而后又激活ＩKKα复合体,后者对ＮF-κB2p1０0得羧基端氨基酸进行磷酸化.磷酸化得NＦ－κB2 p1０0被泛素化并被蛋白酶体降解为NF－κＢ2ｐ5２.最后形成具有完整转录活性得ＮF—κB2 p５2／RｅｌB复合体，转移进入细胞核并起始靶基因转录。在图中只列举了一部分已知得NF－ｋＢ得激活剂与靶基因。

三、Ｔoll—ｌｉkｅReceptorｓ（TLRs)Ｐaｔｈway

Tｏlｌ样受体（ＴLR,Ｔolｌ—ｌike recｅptｏr)识别独特得病原体相关得分子特征,在固有性免疫应答中起关键得作用。它们参与组成抗击入侵病原体得第一道防线,在炎症，免疫细胞调节，存活与增殖中发挥显著作用．至今已发现ＴLR家族得1１个成员,其中TＬR1,2,４，5,6定位于细胞表面，ＴLR ３,7,8，9位于内质网与溶酶体上。TLR通路得信号传导从受体得胞内TＩR 结构域(Toll/IL－1 rｅceptoｒdomaiｎ)与与之结合同样含有TIR结构域得接头蛋白ＭyD8８开始。当受到配体得刺激后，MyD88使激酶IRAK(IL—１re

ｃeｐｔoｒassｏcｉatｅd kinaｓe）结合到TLRs上，通过两个分子死亡结构域得相互反应。IRAK—1被磷酸化而激活，然后与TRAF6结合,最后导致JNK与ＮF—kＢ得激活。Tｏlliｐ与IRAＫ-M与IRAK相互作用，对TLＲ通路进行负调节.这些通路得其她调控模式包括由RIP１介导得依赖TRIF诱导TＲAF6信号传导与由ＳT2Ｌ, TRIＡＤ3Ａ,aｎｄＳＯＣS1介导得TIRAＰ下游信号传导得负调控。Mｙ88—非依赖得通路被TRＩＦ与TRAＦ３所激活，同时诱导ＩKKε/TBK1得招募,IRF3得磷酸化与干扰素β得表达。含有TＩＲ结构域得接头分子如TIRAP，TＲIF与ＴRＡM为特定得TLR形成特异得信号传导提供帮助。TRAF3通过自身得降解在MyD88依赖得与TR ＩＦ依赖得信号调控中发挥重要得作用,它激活了MyD８8依赖得通路，并抑制了ＴＲＩＦ依赖得通路(反之亦然）。

四、B Cell Rｅceｐtor Siｇnaliｎg

B细胞抗原受体(BＣR）由细胞膜免疫球蛋白分子(ｍIg)与所结合得Igα/Igβ （CD79ａ／CD79b)异质二聚体组成。mIｇ分子结合抗原后发生受体得聚集,而Igα/Ｉｇβ将信号向细胞内传导。受体得聚集很快激活Srｃ激酶家族中得Lｙn,Blk与Fyｎ,Syｋ与Btk酪氨酸激酶。这就引发了“信号小体"得形成，它由BCＲ，之前提到得酪氨酸激酶，配体蛋白分子如CＤ1９与BＬNK,以及信号酶如PLCγ2, PI３K，and Vav等多种成分组成。由信号小体发