NF-κB信号通路与炎症反应
NF-κB信号通路
NF—κB信号通路NF-κB是属于Rel家族的转录因子，参与调节与机体免疫、炎症反应、细胞分化有关的基因转录。
哺乳动物细胞中有五种NF—κB/Rel都具有Rel同源区，能形成同或异二聚体，启动不同的基因转录。
静息状态下，NF—κB二聚体与抑制蛋白IκB结合成三聚体而被隐蔽于细胞质，胞外刺激可激活IκB的泛素化降解途径,而使NF–κB二聚体进入胞核,调节基因转录。
Mechanism of NF-κB action。
In this figure, the NF-κB heterodimer bet ween Rel and p50 proteins is used as an example。
While in an inactivated state，NF-κB is located in the cytosol complexed with the inhibitory protein IκBα。
Through the intermediacy of integral membrane receptors, a variety of extracellular signals can activate the enzyme IκB kinase（IKK)。
IKK，in turn, phosphorylates the IκBα protein, which results in ubiquitination，dissociation of IκBα from NF—κB，and eventual degradation of IκBα by the proteosome。
The activated NF—κB is then translocated into the nucleus where it binds to specific sequences of DNA called response elements (RE）。
细胞信号通路在炎症调控中的作用
细胞信号通路在炎症调控中的作用炎症是机体对于损伤或感染的一种免疫反应，它在维持机体稳态和修复组织损伤中起着重要作用。
细胞信号通路是细胞内外信息传递的重要途径，参与调控细胞的生长、分化、凋亡等生物学过程。
细胞信号通路在炎症调控中发挥关键作用，对于炎症的发生和发展具有重要的调节作用。
一、细胞信号通路概述细胞信号通路是指细胞内外的信息通过一系列信号传导分子传递给细胞内靶蛋白从而引起细胞功能的改变。
常见的细胞信号通路包括磷脂酰肌醇信号通路、MAPK信号通路和NF-κB信号通路等。
这些信号通路在炎症调控中发挥着重要作用。
二、细胞信号通路在炎症介导过程中的作用炎症反应是一系列复杂的生物学过程，细胞信号通路参与其中的每个环节。
细胞信号通路在炎症调控中的作用主要表现在以下几个方面：1. 信号通路介导的炎症因子产生炎症反应过程中，细胞通过信号通路激活相关的转录因子，促进炎症因子的产生和释放。
例如，NF-κB信号通路可被多种刺激物（如细菌感染、细胞因子刺激等）激活，进而促进炎症因子的合成和释放，从而加剧炎症反应。
2. 信号通路介导的细胞浸润和炎性细胞活化炎症反应中，信号通路能够调控细胞的浸润和炎性细胞的活化。
例如，MAPK信号通路参与了炎症反应的早期阶段，通过调控炎症细胞趋化和黏附分子表达，促使炎性细胞向炎症灶局部迁移并发挥作用。
3. 信号通路介导的炎症反应持续性炎症反应往往需要在一定程度上得到控制，否则过度的炎症反应将对机体产生不利影响。
细胞信号通路在炎症调控中发挥作用的一个重要方面是调节炎症反应的持续性。
炎症信号通路的负调控因子可通过抑制信号分子活化或降低相关分子的表达来限制炎症反应的强度和持续时间。
三、细胞信号通路在炎症相关疾病中的应用细胞信号通路在炎症相关疾病治疗中具有广泛的应用前景。
针对特定信号通路的抑制剂或激动剂可用于调节炎症反应的程度，从而达到治疗疾病的目的。
1. 炎症性肠病细胞信号通路在炎症性肠病的治疗中被广泛研究。
非经典的nfkb信号通路靶基因
非经典的nfkb信号通路靶基因NF-κB是一个重要的调节蛋白，它在许多细胞中参与细胞信号传导过程，调节基因表达，从而影响细胞的功能和生存。
NF-κB受到许多刺激的调节，如病毒感染、炎症、氧化应激等，这些刺激会导致NF-κB的激活，进而影响目标基因的表达。
除了经典的NF-κB信号通路，即通过IKK激酶的激活，促使NF-κB的核转移和激活其靶基因外，还有许多非经典的NF-κB信号通路靶基因。
其中最为突出的一类是针对NF-κB后转录结合区的RNA （RANTES），这是一种小型的细胞因子，它在炎症反应中发挥了重要作用。
研究表明，非经典的NF-κB信号可通过不同的途径激活RANTES 的表达，如利用MMP9等蛋白酶的作用切割和激活RANTES前体，或是通过神经元蛋白（neuronal protein）的作用使NF-κB突破神经上皮细胞屏障，诱导RANTES的释放。
因此，RANTES不仅是非经典NF-κB 信号通路的靶基因之一，也是炎症反应中重要的调节分子。
另外，非经典的NF-κB信号通路靶基因还包括一些调节胶原酶MT1-MMP、MMP3等的基因，这些基因与肿瘤细胞的侵袭和迁移有着密切的关系。
研究表明，在非经典NF-κB信号通路中，MT1-MMP和MMP3的表达受到PGE2的调节，PGE2通过在细胞膜上与其受体EP2和EP4结合激活cAMP/PKA信号转导途径，并触发NF-κB的激活，进而影响MT1-MMP和MMP3的表达。
此外，非经典NF-κB信号通路中的靶基因还包括许多细胞因子，如TGF-β、IL-8等，它们在细胞生长、分化和转移等过程中发挥了重要作用。
总之，非经典NF-κB信号通路中的靶基因有着广泛的作用和调节机制，不仅与炎症反应相关，还与肿瘤细胞的侵袭、迁移等诸多生物学过程有着密切的关系。
深入研究非经典NF-κB信号通路中的这些靶基因，将为我们更好地理解细胞信号传导的复杂性和生物学过程的调节机制提供重要的指导意义。
丙戊酸钠通过激活核因子κB(NF-κB)通路引起大鼠HAPI小胶质细胞炎症反应
细胞与分子免疫学杂志（Chin J Cell M ol Immun〇l)2021, 37(5) 421.论著.文章编号：1007-8738(2021 )05>0421^06丙戊酸钠通过激活核因子k B(NF-k B)通路引起大鼠HAPI小胶质细胞炎症反应賡爱玲，王岩，兰俊英，杨戎王莎莉*(重庆医科大学基础医学院生理学教研室，重庆400016)[摘要]目的研究丙戊酸钠（VPA)诱发HAPI小胶质细胞炎症反应的可能机制。
方法体外培养大鼠HAPI小胶质细胞，分别给予(0、0.25、0.5、1、2.5、5)mm〇l/L VPA处理24 h。
显微镜观察各组细胞生长及形态变化，CCK-8法检测细胞存活率，ELISA检测各组细胞培养上清液中肿瘤坏死因子a (TNF-ot)的含量。
以2.5 mmol/L VPA作为最适浓度，Western blot法检测核 因子k B抑制物（I k B)激酶a/p( IK K a/p)、磷酸化的I k B激酶(PIK K a/p)、肿瘤坏死因子a (TNF-a〇、白细胞介素1 p(IL-1 p)的蛋白表达，激光共聚焦显微镜技术观察NF-k B p65蛋白核转位情况。
结果随着VPA浓度增高，HAPI细胞逐渐伸出丝状伪 足，并最终激活形成阿米巴样形态，且HAPI细胞的存活率不断降低；当VPA的浓度增高至1mmol/L后，小胶质HAPI细胞分 泌的TNF-a明显高于正常对照组。
2. 5 mmol/L VPA处理的HAPI细胞NF-k B通路相关蛋白IKKa/p、pIKKa/p、TNF-a、IL-1(3表达明显增高，同时伴随HAPI细胞中NF-K B p65蛋白表达由胞质中高表达转为主要在细胞核内表达。
结论高浓度VPA通 过激活HAPI小胶质细胞NF-K B通路，引起炎症反应。
[关键词]丙戊酸钠（VPA); HAPI小胶质细胞；炎症；核因子K B(NF-K B)[中图分类号]R971+.6,R364.5,R392.12 [文献标志码]ASodium valproate induces HAPI microglia inflammatory response in rats by activating NF-k B pathwayLIAO Ailing, W A N G Yan, L A N Junying, Y A N G Rong*, W A N G Shali*D e p a rtm e n t o f P h y s io lo g y, S c h o o l o f B a sic M e d ic a l S c ie n c e s, C h o n g q in g M e d ic a l U n iv e rs ity, C h o n g q in g400016, C h in a* C o rre sp o n d in g a u th o r s, E-m a i l：63557408@q q.c o m；1364262572@q q.c o m[A b s tra c t] Objective To investigate the possible mechanism of scxJium valproate (VPA) inducing HAPI microglia inflammatory response. Methods HAPI microglia were cultured in vitro and treated with VPA of 0,0.25, 0.5, 1, 2.5, 5 mmol/L for 24 hours. The cell growth and morphological changes in each group were observed under inverted microscope, the cell viability determined by the CCK-8 assay, and the level of tumor necrosis factor a (TN F-a) in the cell culture supernatant of each group measured by ELISA. The protein expressions of I k B kinase a/p(IK K a/p), phosphorylated I k B kinase (p IK K a/p), TNF-a, and interleukin-1 p (IL-ip) were detected by Western blot with 2.5 mmol/L of VPA as the optimal concentration. The nuclear translocation of NF-k B p65 was observed by confocal laser scanning microscopy. Results With the increase of VPA concentration, HAPI cells gradually extended filopodia and finally became activated to form amoeboid microglia, and the viability of HAPI cells decreased continuously；when the concentration of VPA increased to 1mmol/L, the TNF-a secreted by HAPI microglia was significantly higher than that by cells in the normal control group. The expression levels of NF-k B pathway related proteins IKK〇c/(3, pIKKa/p, TNF-a, and IL-ip in HAPI cells treated with 2.5 mmol/L of VPA were significantly increased, and the NF-k B p65 in those HAPI cells was highly expressed in the nucleus rather than in the cytoplasm. Conclusion High concentration of VPA induces HAPI microglia inflammatory response by activating NF-k B pathway.[Key words] sodium valproate (VPA) ；HAPI microglia；inflammation；nuclear factor k B (NF-k B)丙戊酸钠（sodium valproate, V P A)是临床广泛应 伤和胎儿发育异常[~，包括胚胎神经管缺陷，兔唇，用的抗癫痫药物，对神经系统具有保护作用+3]，但 先天性心脏病、自闭症等神经发育障碍疾病[5_7]。
脂联素介导的炎症反应及其作用机制
脂联素介导的炎症反应及其作用机制炎症是机体对各种有害信号的一种防御反应，它是机体的一种自我保护机制。
然而，过度或不恰当的炎症反应可以导致众多疾病的发生。
脂联素是一种由脂肪细胞产生的激素，在多种疾病的发生和发展中起到了重要作用。
本文将重点探讨脂联素介导的炎症反应及其作用机制。
一、脂联素的基本概念脂联素（leptin）是由脂肪细胞分泌的一种肽类激素，可以反映人体脂肪量的增加或减少。
脂联素主要通过对下丘脑的作用影响负责食欲和能量平衡，进而影响体重的调节。
此外，脂联素还具有多种生物学作用，包括免疫调节、内分泌调节、细胞增殖和存活等。
脂联素的生物学效应主要通过与脂联素受体（leptin receptor，LEPR）结合来实现。
二、脂联素在炎症反应中的作用脂联素作为一种重要的免疫调节因子，对机体炎症反应的调节起着重要作用。
脂联素的主要作用是通过多种途径影响炎症反应的发展，包括调节免疫细胞的增殖、迁移和分化、调节炎症介质的产生和调节炎症反应的信号通路等。
1、调节免疫细胞的增殖、迁移和分化脂联素通过与其受体结合，可以在免疫细胞中启动信号通路，调节免疫细胞的增殖、迁移和分化。
当炎症发生时，细胞将释放大量的细胞因子，这些细胞因子可以促进免疫细胞的增殖和迁移。
脂联素可以调节免疫细胞的增殖、迁移和分化，促进免疫细胞的功能。
2、调节炎症介质的产生炎症介质是炎症反应的重要组成部分，包括各种细胞因子、趋化因子和炎症介质等。
在炎症过程中，炎症介质的产生和释放会不断增加，导致炎症反应的不断加剧。
脂联素可以调节炎症介质的产生，减轻炎症反应的程度。
3、调节炎症反应的信号通路炎症反应的信号通路是十分复杂的，包括多种信号分子和信号通路。
脂联素可以通过影响多种信号分子和信号通路，调节炎症反应的发生和发展。
同时，脂联素还可以影响炎症反应的分子和信号通路，从而影响炎症反应的转化和发展。
三、脂联素介导的炎症反应的机制脂联素介导的炎症反应主要通过下列途径实现：1、介导NF-κB信号通路进一步激活炎症反应，促进炎症细胞的分化和增殖，并增加不同类型细胞的炎症介质的表达。
肝库普弗细胞NF—κB与全身炎症反应综合征
兰！ 曼
应考虑药物性肝病， 不可麻痹大意， 并且应立即停止原有用
药， 这是治疗药物性肝炎 最重要 的措施 。其次 是补 充足够 的热量 、 水分和维生素 ， 还可采用小剂量氢化可 的松疗法 以
及酌情应用一些保肝药物 。 参 考 文 献
１ 姚光弼 ． 重视中药和草药 引起 的肝损害 ． 肝脏 ，０ ５ １ （ ） １ ２ ０ ，０ １ ： ． ２ 阎明． 药物性肝 病的发病 机制 ． 中华肝脏病 杂志 ，０ ４ １ （ ） ２０ ，２４ ：
脏疾病者， 确需 使用 对肝损 害 的 中药治疗 ， 宜从小 剂 量 开 始， 短期交替使用 ， 定期检查肝功能 。凡在用药治疗非肝病
５ ｎｒ ｅ Ｊ Ｌｃｎ ，ｌ ｅ ａ Ｈ Ａ ｃｓ Ａ ｄ ｄ Ｒ ，ｕｅａ Ａｏ Ａ＇ｔ １ Ｌ ｌｓⅡｇｎｔ ｅ ａ ＭＩ ｍｏ ・ ａ ｅｏｙ ｐ ｍ ｕｎｅ ｔ ｐ “ ｑ ｒ ｍ ｕ ｄ ｄ ｏｙ “ ｅｃ ｈ ｅ ｕ ｒ ｎ ｅ ｓ ｓ ｙ ｙ ｇ ｌｅ ｉｒ ｖ
ｗｔ ｂｍｎＰ ａ ｅ，０３２（ ） １ ８ ｉ ａ ｕ ｉ．ｈｒ Ｒ ｓ ０ ，０１ ： ‘ ． ｈｌ ｍ ２ ８ ８
是产生本病的基本 原 因。ｌ 用药前 ， 临床 医生应 熟悉 所用 中 药 的副作用及其ｌ 临床表现 ， 不能长期 、 大量应用 。对原有肝
细胞信号通路在炎症调节中的作用
细胞信号通路在炎症调节中的作用炎症是机体对于感染、损伤或其他刺激的一种防御性反应。
细胞信号通路在炎症调节中扮演着重要的角色。
本文将探讨细胞信号通路在炎症调节中的作用机制。
一、炎症的基本流程炎症反应通常包括以下几个阶段：损害刺激、炎症介质的释放、白细胞的激活和迁移、炎症介质的清除和修复过程。
细胞信号通路在这些过程中发挥着重要的作用。
二、Toll样受体信号通路Toll样受体(Toll-like receptors, TLRs)是一类可以识别特定病原体或损伤模式分子的受体。
TLRs的激活能够导致炎症反应的产生。
当TLRs结合其配体（如细菌的脂多糖）后，会激活下游信号通路，进而引发细胞内信号级联反应，促进炎症介质的产生和炎症细胞的激活。
三、核因子-κB（NF-κB）信号通路NF-κB是细胞内一个重要的转录因子，可以被TLR信号通路激活。
激活后的NF-κB转入细胞核，促进一系列炎症相关基因的转录，进而产生许多炎症介质。
NF-κB信号通路在炎症反应中发挥着重要的作用。
四、信号转导与激活转录因子（STAT）通路STATs是一类转录因子，可以被多种细胞因子激活。
在炎症中，一些细胞因子如干扰素和白介素可以通过激活STATs来调节炎症反应。
激活后的STATs进入细胞核，结合特定的DNA序列，进而调控炎症基因的转录和翻译。
五、细胞因子信号通路细胞因子是一类在炎症反应中起着重要作用的分子信号物质。
它们可以通过特定的受体结合，激活下游细胞内信号通路，进而影响炎症反应的发生和调节。
例如，白介素-1（IL-1）可以通过肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF）家族激活NF-κB和MAPK信号通路，从而调节炎症反应的发生。
六、调节炎症的信号通路除了传递炎症信号，细胞信号通路还可以参与负反馈调节，抑制炎症反应的过度。
其中，一些负调节分子如核苷酸结合寡聚化结构域(NOD)-样受体和抑制性受体因子（IRFs）等，会抑制NF-κB和STAT 信号通路的激活，从而减弱炎症反应的程度。
nf-kb信号通路的生物学效应
NF-κB信号通路在细胞生物学和免疫学中起着非常重要的作用，其主要的生物学效应包括：
1. 调节细胞增殖和分化：NF-κB信号通路可以通过激活或抑制某些基因的表达来调节细胞增殖和分化。
例如，NF-κB可以促进细胞增殖和细胞周期进展，同时也可以抑制细胞凋亡和分化。
2. 调节细胞凋亡：NF-κB信号通路可以通过调节细胞凋亡相关基因的表达来影响细胞凋亡。
例如，NF-κB可以抑制细胞凋亡蛋白Bcl-2的表达，从而促进细胞凋亡。
3. 调节炎症反应：NF-κB信号通路可以通过调节炎症相关基因的表达来影响炎症反应。
例如，NF-κB可以促进炎症介质的合成和释放，从而引起炎症反应。
4. 调节免疫反应：NF-κB信号通路可以通过调节免疫相关基因的表达来影响免疫反应。
例如，NF-κB可以促进免疫细胞的增殖和活化，同时也可以抑制免疫细胞的凋亡和分化。
5. 调节细胞周期和细胞凋亡：NF-κB信号通路还可以通过调节细胞周期和细胞凋亡相关基因的表达来影响这些过程。
例如，NF-κB可以促进细胞周期蛋白的合成和释放，从而影响细胞周期进程；同时也可以抑制细胞凋亡蛋白的表达，从而影响细胞凋亡。
总之，NF-κB信号通路在细胞生物学和免疫学中扮演着重要的调节作用，其失调可能导致多种疾病的发生和发展。
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自从１９８６年，Ｓｅｎ等在哺乳动物细胞中发现了 一种潜在的转录调节因子一ＮＦ—ＫＢ以来，关于ＮＦ—ＫＢ 各方面的研究迅速发展。ＮＦ—ＫＢ可以被多种刺激因 子诱导而迅速从抑制状态转化为活化状态，它几乎 存在于所有细胞中，是由Ｒｅｌ家族构成的二聚体蛋 白。Ｒｅｌ家族可分为两组：第一组包括ｐ５０（ＮＦ— ＫＢｌ）和ｐ５２（ＮＦ．ＫＢ２）蛋白；第二组包括ｐ６５（Ｒｅｌ
导型一氧化氮合酶（ｉＮＯｓ）。另外，经过ＮＦ—ＫＢ诱导 产生的蛋白，比如ＴＮＦ仪，同样会活化ＮＦ－ＫＢ，即产生 一种恶性循环而扩大最初的炎症反应‘９ｌ。
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图２与自身免疫有关的ＮＦ—ＫＢ活化经典通路
型小鼠中，自噬的减少可以增加ＩＫＢ的积累从而抑
去泛素化酶，敲除编码Ａ２０的基因会导致持续性的 炎症反应（Ｌｅｅ等．２０００）。 二、ＮＦ．ＫＢ信号通路相关疾病及通路阻断策略 （一）ＮＦ—ＫＢ信号通路概述 ＮＦ—ＫＢ信号通路 经促炎因子、ＴＮＦ仅、ＡｎｇⅡ等多种刺激因子诱导后， 在下游调节白细胞介素相关基因、凋亡抑制因子、编 码粘附因子相关基因等多种基因的表达。ＮＦ—ＫＢ信 号通路不仅参与机体免疫调节、炎症反应及肿瘤等 生理病理过程，还参与感染、细胞周期调控、细胞分 化及凋亡等。因此ＮＦ—ＫＢ信号通路在机体的多种 生理过程中起重要的调节作用。近年来，ＮＦ－ＫＢ信 号通路与人类疾病的相互关系越来越受到重视。如 上文所述，ＮＦ—ＫＢ信号通路的活化若不能及时消退 便会导致病理反应，如类风湿性关节炎、系统性红斑 万方数据
生理型堂逛屋！！！！至筮笪鲞笠！塑
被活化。另外，近期还有研究表明ＮＦ—ＫＢ可与信号 转导及转录激活因子３（ＳＴＡ乃）协同作用在慢性炎 症向结肠癌、胃癌和肝癌等癌症的转化过程中起关 键的调节作用。ＮＦ—ＫＢ和ｓＴＡ乃在控制癌症前期 细胞和恶性肿瘤细胞抵抗细胞凋亡的肿瘤监视能 力，以及调控肿瘤的血管生成和侵袭性生长方面起 重要的调节作用。作为在慢性炎症反应向癌症转化 调节中的两种重要的细胞因子，ＮＦ．ＫＢ和ＳＴＡｌ３在 不同层面上都有功能性相互作用：ＲｅｌＡ可以和 ｓＴＡｒ乃相互作用，协同调节它们的转录活性；ＮＦ—ＫＢ
△通讯作者
ＮＦ—ＫＢ介导的炎症反应的过程可以表述为４个 阶段：潜伏阶段、诱导阶段、应答阶段和消退阶段。 这几个阶段各具特点并包含了精细的分子调节过程
（图１）。
万方数据
生堡挝堂进屋垫！堡生筮笪鲞筮！翅
的沉默状态，这是因为ＮＦ．ＫＢ存在部分非诱导的随 机活化，因此保证下游基因不会对此种活化产生应 答是很重要的；Ｒｅｌ．Ｂ和ｃ—Ｒｅｌ同样有表达，由于编 码这些ＮＦ．ＫＢ／Ｒｅｌ家族的基因同样需要ＮＦ—ＫＢ的 诱导，所以其在潜伏期的表达量较少Ｂ Ｊ。 （二）诱导阶段ＮＦ—ＫＢ活化的诱导物种类很 多：包括促炎因子、ＴＮＦ仅（肿瘤坏死因子ｄ）、整合 素１、抗原、谷氨酸盐、ＡｎｇⅡ（血管紧张素Ⅱ）、损伤 ＤＮＡ的化学物质和辐射以及近期引起广泛关注的 ＰＭ２．５等心＇５’６Ｊ。每一个诱导物都可以被细胞表面 或细胞内的受体所识别和结合，进而引起信号转导 过程。其中，ＡｎｇⅡ刺激ＮＦ—ＫＢ的活化后可以抑制 小鼠心肌纤维母细胞中ｒＩｌｉＲ－２６ａ的表达，使胶原蛋 白Ｉ和ＣＴＧＦ（结缔组织生长因子）表达增加，从而 引起心肌纤维化Ｍ Ｊ。另外，某些信号通路的活化也 会诱导产生ＮＦ—ＫＢ的活化，比如Ｎｏｔｃｈ信号通路的 活化。近期有研究表明Ｎｏｔｃｈ信号通路可以通过活 化ＮＦ—ＫＢ诱导小鼠巨噬细胞中白细胞介素６（ＩＬ＿６） 的表达＂Ｊ，ＩＬ一６是一种多效性的促炎因子，在慢性炎 症反应的发生和发展中到重要的作用。 这些诱导物和信号通路分别通过不同的机制产 生活化作用。对于这些活化机制并没有统一的解 释，但其过程中都包含了信号蛋白复合物的形成和 泛素聚合物的形成。这些复合物的共同点是它们都 能活化ＩＫＫ（ＩＫＢ激酶）复合物，ＩＫＫ复合物通常由 三种主要的蛋白构成：ＩＫＫ仅、ＩＫＫＢ和ＩＫＫ＾ｙ。ＩＫＫＢ 能够磷酸化与ｐ６５．ｐ５０异二聚体结合的ＩＫＢ，而后 ＩＫＢ上的Ｌｙｓ４８发生多聚泛素化，从而迸一步被蛋 白酶体降解¨１。 ＩＫＢ被降解后，ｐ６５一ｐ５０异二聚体进入细胞核， 与ＤＮＡ上的特定位点结合，这些特定位点被称作 ＫＢ位点（图２）。诱导不仅是ＮＦ—ＫＢ进人细胞核的 过程，同时还包含ＮＦ—ＫＢ亚族的共价修饰旧，８ｊ。这 些共价修饰具有一定的基因特异性：某些基因的诱 导在一定程度上依赖于共价修饰；另一些基因不依 赖于这种共价修饰，敲除与共价修饰相关的基因并 不影响其表达旧ｊ。被ＮＦ—ＫＢ活化的基因除了上文 中提到的以外，还包括编码ＮＦ．ＫＢ亚族的基因。因 此，在诱导后，ＮＦ—ＫＢ亚族形成复杂的混合物，所形 成的二聚体此后继续参与ＮＦ—ＫＢ的诱导过程当中， 特别是ｃ—Ｒｅｌ一ｐ５０和ｐ６５一ｐ６５。 ＮＦ—ＫＢ诱导产生的细胞因子中与慢性炎症反应 相关的包括促炎因子、趋化因子、粘附因子以及产生 次级炎症介质的酶，比如环氧合酶．２（ｃＯｘ－２）和诱 万方数据
丝分裂活性和ＮＦ．ＫＢ的抗凋亡活性。这三方面有
诱导靶基因的表达¨１｜。 （三）消退阶段炎症反应是机体在正常的生 理功能受到严重的威胁时采取的一种保护方式，这 种保护方式有时会产生不利的结果，成为许多人类 慢性疾病发病机理中重要的辅助因子，其中最严重
的疾病就是癌症¨２Ｉ，因此炎症反应的消退是ＮＦ－ＫＢ
展进行综述。 一、ＮＦ－ＫＢ介导炎症反应各阶段的研究进展
一种基因则被核小体阻断，只有发生基因重组才能 对ＮＦ—ＫＢ产生应答口ｊ。这些基因“基础水平”表达 的机制至今尚不明确。 潜伏阶段，所有ＮＦ．ＫＢ／Ｒｅｌ家族的基因都有表 达。如ｐ６５和ｐ５０形成ｐ６５一ｐ５０异二聚体，其与ＮＦ— ＫＢ抑制物ＩＫＢ结合；ｐ５０也形成ｐ５０一ｐ５０二聚体，但 ｐ５０－ｐ５０二聚体不与抑制物ＩＫＢ结合，而是游离于 细胞中，与其他的调节因子协同作用保持下游基因
表达量很低，称为“基础水平”，即处于潜伏阶段。
这种处于潜伏阶段的基因中部分基因在诱导前虽然 一直处于静止状态，只要与ＮＦ—ＫＢ结合即可以表
达，这种基因通常具有未甲基化的ＣｐＧ区域；而另
由ＮＦ—ＫＢ通过非经典通路诱导调节的。ＮＦ．ＫＢ也 可以保护机体免受其他伤害，比如有毒的化学物质 和射线等。此外，ＮＦ．ＫＢ信号通路在细胞凋亡、细胞 周期调控与细胞分化等也起重要的调节作用。 本文将对ＮＦ—ＫＢ介导炎症反应的相关研究进
个重要的基因就是编码Ａ２０的基因。Ａ２０是一种
慢性的炎症反应既可以致癌，也可以抑癌。 ＮＦ—ＫＢ在癌症发生的过程中起到的作用并不全是负 面的。近期有研究表明通过ＩＫＢｄ过量表达阻断 ＮＦ—ＫＢ可以促进Ｒａｓ诱导的类鳞状细胞癌的侵袭 性表皮增生（Ｄａｊｅｅ等．２００３），这表明了ＮＦ－ＫＢ与癌 症之间存在十分复杂的关系。 另外，ＮＦ．ＫＢ信号通路与慢性炎症疾病的关系 还体现在ＮＦ—ＫＢ信号通路与自噬活性的相互调节 方面。自噬具有维持细胞的自我稳态、促进细胞生 存的作用，但自噬的调节是一个非常复杂的过程，其 中涉及许多机制。近期有研究发现使用ＮＦ－ＫＢ特 异性阻断剂ＳＮ５０阻断ＮＦ—ＫＢ所介导的细胞信号 转导途径，可以使肝癌细胞的自噬活性增强，诱导肝 癌细胞凋亡，增强化疗敏感性。而在大鼠脑外伤模 型中，ＮＦ．ＫＢ信号通路在损伤处促进自噬体的形 成，直接调节自噬的形成。呼吸机诱导的肺损伤模
ＮＦ—ＫＢ信号通路与炎症反应
王晓晨吉爱国△
（山东大学威海国际生物技术研发中心，威海２６４２０９）
摘要
核转录因子ｋ印ｐａＢ（ＮＦ—ＫＢ）是细胞中重要的转录调节因子，通常以ｐ５０一ｐ６５异二聚体的形
式与其抑制性蛋白（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｋａｐｐａＢ，ＩＫＢ）结合而呈非活化状态。ＮＦ－ＫＢ通过刺激因子（病毒、肿 瘤坏死因子、Ｂ细胞活化因子、淋巴毒素等）的活化进而诱导多种基因的表达，产生多种细胞因子参 与炎症反应。ＮＦ—ＫＢ通过复杂的分子调节参与机体的慢性炎症反应并产生一定的生理变化。本文 阐述了ＮＦ．ＫＢ介导炎症反应的过程及相关研究进展。 关键字ＮＦ．ＫＢ；慢性炎症反应；癌症
Ａ）、Ｒｅｌ Ｂ和Ｒｅｌ（ｃ—Ｒｅｌ）蛋白。ＮＦ—ＫＢ家族成员的
诱导阶段 潜伏阶段
功能可能存在互补性，这些蛋白可以诱导成百上千 种基因的表达…；ＮＦ－ＫＢ的诱导过程既包括抑制物 的消除，又包括多种次级共价修饰过程，其诱导过程 存在多种生物化学机制；ＮＦ—ＫＢ的活化会与很多转 录调节因子的活化整合在一起旧Ｊ。 ＮＦ．ＫＢ在维持机体的正常生理功能中起很重要 的作用。经典的ＮＦ．ＫＢ信号通路与机体的自身免 疫有关∞Ｊ，脊椎动物的炎症反应就是自身免疫的重 要表现形式，这是一个包含很多步骤的复杂过程，既
相关研究表明ＴＮＦ通过活化ＮＦ—ＫＢ而诱导的 炎症相关基因可以根据诱导速度分成三类：诱导速 度较快的早期基因（Ｉ类）；诱导速度稍慢的基因 （Ⅱ类）；诱导速度很慢的基因（Ⅲ类）（Ｈａｏ等． ２００９）。这几类基因编码的蛋白都参与炎症反应过 程：Ｉ类基因使中性粒细胞转移到炎症部位作为保 护机体的第一道屏障；Ⅱ类基因使巨噬细胞和淋巴 细胞转移到炎症部位作为第二道屏障；Ⅲ类基因是 “清理部队”，它们促进炎症部位的愈合。各类基因 在炎症反应的不同阶段相互协作，共同调节旧Ｊ。 关于ＮＦ—ＫＢ诱导阶段的一个重要的、也常被忽 略的一方面就是诱导活化的暂时性＂，ｌｏＪ。因为即使 在诱导物持续存在的情况下，细胞核中的物质的在 核中存在时间也不超过一个小时。例如，在ＮＦ—ＫＢ 被ＴＮＦ诱导之后，很快就有ＩＫＢ仪快速的再次合成。 因为编码ＩＫＢ仅的基因同样被ＮＦ—ＫＢ诱导，然后，当 ＩＫＢｄ进入到细胞核中使ＮＦ—ＫＢ与ＤＮＡ分离，就重 新形成了抑制，新形成的ｐ６５．ｐ５０．ＩＫＢ仪复合物回到 细胞质中，这样在半小时之内就形成了一个回路，这 个回路产生的结果就是ＮＦ—ＫＢ在细胞核中存在的 时间是短暂的，其核内的含量大概在被诱导后半小
不同的作用：促有丝分裂和抑制凋亡是细胞内源性