胃食管反流病
胃食管反流病
本资料以2013年ACG发布的胃食管反流病诊治指南、2014年中国胃食管反流病专家共识意见为主，结合2006年中国胃食管反流病共识意见、2008年亚太地区胃食管反流病的处理共识（更新版）、胃食管反流病中西医结合诊疗共识意见(2010)及近期的一些研究进展而成。
定义
2006年中国胃食管反流病共识意见定义是：系指胃容物反流入食管, 引起不适症状和( 或) 并发症的一种疾病。GERD可分为非糜烂性反流病(NERD) 、糜烂性食管炎(EE) 和Barrett食管(BE) 三种类型, 也可称为GERD 相关疾病。
2013美国GERD诊治指南定义是：由胃容物反流人食管或以上部位，进入口腔(包括咽部)或肺引起的症状或并发症。GERD可分为非糜烂性反流病(NERD)和糜烂性反流病(ERD)。NERD系指存在反流相关的不适症状, 但镜下未见BE 和食管黏膜破损。EE系指镜下可见食管远段黏膜破损。1994年洛杉矶会议提出了明确的EE分级标准, 根据镜下食管病变的严重程度分为A～D 级。BE系指食管远段的鳞状上皮被柱状上皮所取代。
两种定义，美国GERD诊治指南定义较Montreal定义更易临床把握。
危险因素
2008年处理共识指出亚太地区GERD的可能危险因素包括老年、男性、种族、家族史、社会经济地位高、体重指数(BMI)增加和吸烟等。
发病机制
GERD是消化道异常蠕动，属于动力障碍性疾病，是抗反流防御机制降低和反流物对食管黏膜攻击作用的结果。
1抗反流防御机能降低
1.1屏障结构功能下降抗反流屏障是指在食管和胃交界处的解剖结构，包括食管下括约肌(LES)、膈肌角、膈食管韧带、食管与胃底间的锐角（His角）等，上述各部分的结构和功能上的缺陷均可造成胃食管反流，其中最重要的是LES的功能状态。LES是功能性括约肌，在胃和食管下端的连接处，该处静息状态时压比胃压高，维持力性收缩，起到防止胃容物逆流进入食管的高压屏障作用。食管下段平滑肌接受迷走神经的支配，是生理负反馈现象，兴奋时可使食管下端收缩。当LES压力降低时产生一过性食管下括约肌松弛（TLESR）诱发胃食物逆流入食管造成反流性食管炎。另外，消化道激素也影响LES抗反流功能。食管环肌含有大量一氧化氮，一氧化氮被抑制导致食管下括约蠕动减慢，从而诱发GERD 发生。胃泌素、胃动素等可使LES收缩，相反缩胆囊素、胰升糖素、血管活性肠肽等使LES松弛产生反流。还有部分食物也可诱发胃食管反流，如酒精、咖啡因和吸烟等。除此之外，食管下括约肌静止压降低及食管下括约肌长度收缩均可导致返流增加机率。也有研究认为LES附近的酸袋产生的酸层与GERD发生有关。
1.2食管清除功能下降食管清除基本依靠食管的蠕动和唾液中和来完成。通过食管蠕动可以清除大约90%的反流物；站立时食管体部蠕动将唾液稀释的食物依靠重力作用推进胃消化，但睡眠状态下，食管体部蠕动减慢，吞咽功能减弱，重力作用下降，导致部分反流物残留在食管导致食管炎。反复发作的食管炎致使磷状上皮被化生的柱状上皮所代替形成Barrett食管，该食管蠕动功能较差，易导致过度酸暴露。
1.3食管黏膜屏障功能降低反流物进入食管后，食管还可以凭借食管上皮表面粘液、不移动水层和表面HCO3-、复层鳞状上皮等构成的上皮屏障，以及黏
膜下丰富的血液供应构成的后上皮功能，发挥其抗反流物对食管黏膜损伤的作用。当上述防御屏障受损伤时，可致食管炎发生。
2反流物对食管黏膜攻击作用
2.1反流物对食管黏膜损害 GERD患者食管黏膜的损伤包括直接损伤和免疫介导损伤。一方面，当胃酸和胃蛋白酶、胆汁酸侵蚀食管黏膜上皮时，可以降解黏膜连接蛋白，破坏黏膜屏障，损伤食管黏膜细胞表面蛋白。另一方面，当反流容物刺激食管黏膜时，导致炎细胞浸润，炎性因子释放，引起炎性因子介导的黏膜损伤。
2.2胃十二指肠功能失常，胃潴留扩、食物排空延时、高胃酸状态及十二指肠胃碱返流等因素也可引起返流性食管炎。研究表明，约半数GERD患者有胃排空障碍，导致胃潴留引起胃高压，减退食管平滑肌收缩功能，进而诱发TLESR,最终出现反流现象。
3其他因素
妊娠、婴儿、肥胖、硬皮病、糖尿病、腹腔积液等因素也可引起胃食管反流。
3.1HP感染幽门螺杆菌感染与胃炎胃癌的相关性已有明确定论，但与GERD相关性尚无明确定论。学者研究结论众说纷纭，有研究显示HP感染可能与胃食管反流病发生有关，且HP可能在GERD发生中起保护作用。也有研究显示根除HP 并不会显著增加或减少胃食管反流病的发病率, 提示HP可能既不具有对胃食管反流病的保护作用, 也不具有加重胃食管反流病的作用, HP与胃食管反流病无明显相关性。相反观点认为HP感染不会导致GERD的发生，最近一项前瞻性临床试验也证明了根除HP并不会影响GERD的发病和病程。2013年ACG指南不推荐GERD患者筛查幽门螺杆菌(Hp)，抗Hp治疗不需要常规作为抗反流治疗的一部分。
3.2社会精神因素各种不良生活习性和环境压力均可引起食管敏感性增高，使正常酸反流水平的GERD患者产生烧心等症状。研究发现，老年胃食道反流病患者反流症状的严重程度与抑郁、焦虑等不良情绪的程度相关，心理治疗可以很好的缓解患者的主观临床症状。同时有研究表明焦虑和抑郁也可导致GERD 消化外症状。
病理
在有反流性食管炎的胃食管反流病患者，其病理组织学基本改变可有：①复层鳞状上皮细胞层增生；②黏膜固有层乳头向上皮腔面延长；③固有层炎症细胞主要是中性粒细胞浸润；④糜烂及溃疡；⑤食管下段鳞状上皮被化生的柱状上皮所替代称之Barrett食管。
临床表现
1烧心和反流是GERD最常见的典型症状。根据我国2006年GERD共识意见，烧心定义为胸骨后烧灼感，反流指胃容物向咽部或口腔方向流动的感觉。尽管这一观点已得到广泛认可，且在2006年全球共识及我国共识中均明确指出，烧心和反流是GERD最常见的典型症状，但是由于诊断GERD缺乏金标准，所以目前尚无在人群中应用的客观的反流证据。
2胸痛、上腹痛、上腹烧灼感、嗳气等为GERD的不典型症状。
3胸痛患者需先排除心脏因素后才能进行胃食管反流评估。非心源性胸痛以胃食管反流为最常见的病因，其他食管动力障碍性疾病如胡桃夹食管也是可能的病因。
4 GERD可伴随食管外症状，包括咳嗽、咽喉症状、哮喘和牙蚀症等。2006
年蒙特利尔共识意见提出，尽管以上症状已被确认与GERD存在关联，但是这些
症状的发生为多因素作用的结果，GERD并不一定是唯一的因素。2014年中国胃食管反流病专家共识意见指出：GERD为哮喘、慢性咳嗽和喉炎的可能原因，在确诊反流相关前需先排除非反流因素。不明原因的哮喘、慢性咳嗽和喉炎，若有典型的反流症状，可进行PPI试验。对于PPI治疗无效的食管外症状患者，需进一步评估以寻找相关原因。对于PPI治疗无效的食管外症状患者，不建议其行外科手术治疗。2013年ACG发布的胃食管反流病诊治指南指出：反流性咽炎的诊断不应仅根据喉镜检查发现，上消化道镜检查不推荐用于诊断GERD相关哮喘、慢性咳嗽或咽炎。2008年处理共识指出对阻塞性睡眠呼吸暂停患者，GERD可能有触发呼吸暂停发作的作用。
合并症
1.反流性食管炎尤其是重度食管炎（LA-C及LA-D）患者，治疗后建议其定期进行随访。近年来，特别是治疗方面的研究多采用洛杉矶分级：LA-A,LA-B,LA-C 与LA-D（A级：食管黏膜有破损，但无融合，病灶长径＜0.5cm；B级：食管黏膜有破损，但无融合，病灶长径＞0．5cm；C级：食管黏膜有破损且有融合，围＜食管周径的75％；D级：食管黏膜有破损且有融合，围＞食管周径的75%）。目前认为反流性食管炎的严重程度是判断其预后的重要评判指标。研究发现，轻度食管炎（LA-A和LA-B）患者通常4周即可治愈，而重度食管炎（LA-C及LA-D）患者则通常需8周，甚至更长时间，且愈合率低。
2.对于Barrett食管患者，建议其定期进行镜复查。具体建议：无异型增生BE应每2年复查1次镜,如两次复查都未检出异型增生和癌变,可酌情放宽随访间隔；对伴有轻度异型增生者,第一年应每6个月复查1次镜,如异型增生无进展,可每年复查1次；对重度异型增生BE患者应建议行镜下黏膜切除或手术治疗,并密切监测随访。
3.合并食管狭窄的患者经扩后需PPI维持治疗，以改善吞咽困难的症状及减少再次扩的需要，但是国暂无相关研究报道。GERD所致难治性、复杂性狭窄可采用病灶注射皮质激素治疗。
诊断
1根据GERD症状群作出诊断①有典型的烧心和反流症状, 且无幽门梗阻或消化道梗阻的证据, 临床上可考虑为GERD。②有食管外症状, 又有反流症状, 可考虑是反流相关或可能相关的食管外症状, 如反流相关的咳嗽、哮喘。③如仅有食管外症状, 但无典型的烧心和反流症状, 尚不能诊断为GERD。宜进一步了解食管外症状发生的时间、与进餐和体位的关系以及其他诱因。需注意有无重叠症状( 如同时有GERD和肠易激综合征或功能性消化不良)、焦虑、抑郁状态、睡眠障碍等。
2 PPI试验简便、有效，可作为GERD的初步诊断方法。对拟诊患者或疑有反流相关食管外症状的患者，尤其是上消化道镜检查阴性时，可采用诊断性治疗，建议服用标准剂量PPI,一日两次, 疗程 1～2 周。服药后如症状明显改善, 则支持酸相关GERD的诊断；如症状改善不明显, 则可能有酸以外的因素参与或不支持诊断。PPI试验具有方便、可行、无创和敏感性高的优点, 缺点是特异性较低。
3 食管反流监测是GERD的有效检查方法，未使用PPI者可选择单纯PH监测，若正在使用PPI者则需加阻抗监测以检测非酸反流。
4 对于具有反流症状的初诊患者建议其行镜检查，镜检查正常者不推荐进行常规食管活组织检查。对于具有反流症状的初诊患者，美国胃肠病学会建议首先
进行PPI试验，仅在疗效欠佳时才进行镜检查。基于我国是胃癌和食管癌的高发国家，且胃镜检查已广泛开展，其成本低，所以2014共识意见再次提出对于具有反流症状的初诊患者，建议其行镜检查。
5食管钡剂造影不被推荐为GERD的诊断方法。2006年我国GERD共识意见提出，传统的食管钡餐检查将胃食管影像学和动力学结合起来，可显示有无黏膜病变、狭窄、食管裂孔疝等，并可显示有无钡剂从胃反流至食管，因而对诊断有互补作用，但敏感度较低。如果患者不存在吞咽困难等症状，不推荐其进行食管钡剂造影。
6食管测压可了解食管动力状态，用于术前评估，不能作为GERD的诊断手段。由于下食管括约肌压力低下及食管蠕动障碍等动力学异常并非GERD的特异性表现，所以食管测压诊断GERD价值有限。但是通过食管测压可以对下食管括约肌定位，有利于置放食管反流监测导管；而且在进行抗反流手术前可以排除其他食管动力障碍性疾病，如贲门失弛缓症及硬皮病引起的严重食管动力低下等。因此，食管测压在临床上有利于评估食管功能。
以上5点诊断意见摘自2014年中国胃食管反流病专家共识意见。下面补充两点查阅文献过程中所述的诊断手段。
1反流相关症状及反流病诊断问卷：GERD问卷( GerdQ) 是近年来发展的针GERD诊断的工具，是以病史症状积分形式的病史调查辅以胃镜和24 h食管PH 检测对照，用于GERD的尝试性诊断，其诊断精确性可达到消化专科医师的水平。目前国际上用来诊断和评估GERD症状对患者生活质量影响的问卷较多。国外已发展了约21种关于GERD的症状问卷量表，其中专用于对GERD进行诊断的约5 种，而最具代表性是由Jones等设计的一种较为简单的量化诊断标准的症状问卷—GerdQ，由反流性疾病问卷、GERD影响量表和胃肠道症状等级量表3个量表优化形成。问卷容包括: A1烧灼感、A2反流、B1上腹痛、B2恶心、C1睡眠障碍、C2使用非处方药物等。每种症状的发作频率以0～3分描述，总积分为0～18分。患者回顾过去7d的症状情况，A、B、C 症状发作频率积分之和为该患者的GerdQ 积分。该问卷在诊断GERD的准确性上高于社区医师和反流性疾病问卷，准确性可达到消化专科医师水平，并且增加了治疗及生活质量的评估功能，便于对患者的治疗效果进行评估。该研究结果显示，当问卷的临界值取8分时，诊断的灵敏度为65%，特异度为71%，对GerdQ的诊断价值有较高的评价。2003年中国GERD 研究协作组对反流性疾病问卷进行了评价研究并推荐使用。
2食管超声检查诊断：超声检查对于GERD的病因诊断是目前较新的一种技术，超声可以动态直观地观察食管蠕动、腹段食管的长度及His角，用于检查诊断GERD不仅准确率高，且更为简便、无创、无痛，已越来越多地用于GERD的诊断。
治疗
1生活方式的改变，如减肥、抬高床头、戒烟等对GERD可能有效。目前临床常用的改善生活方式的建议包括减轻体质量、抬高床头、戒烟戒酒、避免睡前进食、避免食用可能诱发反流症状的食物，如咖啡、巧克力、辛辣或酸性食物、高脂饮食。
2药物治疗
2.1抑酸药物
2.1.1 PPI是GERD治疗的首选药物，单剂量PPI治疗无效可改用双倍剂量，一种PPI无效可尝试换用另一种PPI。在使用双倍剂量PPI时，应分两次分别在
早餐前和晚餐前服用。研究显示，这样的给药方式与早餐前1次服用双倍剂量PPI相比，能更好地控制胃PH值。
2.1.2 PPI疗程至少8周。
2.1.3 对于合并食管裂孔疝的GERD患者以及重度食管炎（LA-C和LA-D）患者，PPI剂量通常需要加倍。研究提示，食管裂孔疝是GERD患者单倍剂量PPI 治疗失败的主要危险因素之一，使用双倍剂量PPI可能有效，但这一结果仍需大样本随机对照研究来验证。
2.1.4 西方国家已有证据显示长期使用PPI可以增加难辨梭状芽孢杆菌感染的风险，我国尚无相关研究。国外研究显示长期应用PPI通过提高胃PH值,可能促进肠道菌群增生，从而增加难辨梭状芽孢杆菌感染的概率。目前国尚缺乏长期应用PPI与难辨梭状芽孢杆菌感染关系的研究。总之，现有的证据证实长期应用PPI可增加难辨梭状芽孢杆菌感染的发生概率，但文献多为病例对照研究，而不是随机对照研究，所以证据质量较低。
2.1.5 PPI与抗血小板药物联用对心血管事件发生率的影响有争议，西方国家早期研究认为两者合用会增加心血管事件的发生率，近期前瞻性对比研究认为无影响，我国尚无高质量的研究。
2.1.6 维持治疗方法包括按需治疗（PPI原剂量，仅用于出现症状，缓解后即停药）、间歇治疗（PPI原剂量，隔日1次，如反复应增至足量）和持续治疗（维持原剂量或减量应用PPI，每日1次）。NERD及轻度食管炎（LA-A和LA-B）患者可采用按需治疗和间歇治疗。2014年共识意见指出PPI为首选药物，抗酸剂也是可选药物。2013ACG指南指出H2受体拮抗剂可缓解烧心症状，可用于无糜烂GERD患者的维持治疗。有夜间反流客观证据者，如需要可在PP1日间治疗的基础上睡前加服H2RA，但有可能在服用几周后出现快速耐药。
2.1.7 PPI停药后症状复发、重度食管炎（LA-C和LA-D）以及Barrett食管的患者通常需要PPI长程维持治疗。
2.1.8如有临床指征，PPI对孕妇是安全的。
2.1.9已知有骨质疏松的患者仍可应用PPI。对髋骨骨折和骨质疏松的担忧应不影响长期使用PPI的决定，除非有其他髋骨骨折的危险因素。美国食品药品管理局(FDA)在2010年发出警告，长期应用PPI可增加腕关节、髋关节和脊柱骨折的潜在风险。但随后的荟萃分析未能够证实。
2.2促动力药物
2006年共识意见及2008年处理共识里提到，在GERD的治疗中, 促动力药可作为抑酸药物治疗的辅助用药。2011年中西医诊治共识指出对抑酸剂疗效不佳，特别是伴有胃排空延迟的GERD，可联合应用促动力药，如多利酮、伊托必利等。2013年ACG发布的胃食管反流病诊治指南里认为未明确诊断的GERD患者，除抑酸治疗外，不应使用促动力药。
3手术治疗
目前最常用的抗反流手术术式是腹腔镜胃底折叠术，手术并发症发生率和死亡率与外科医师的经验和技术水平密切相关。术后常见的并发症包括腹胀、吞咽困难。综合06年共识意见、13年ACG诊治指南、14年共识意见，对GERD手术治疗意见总结如下：PPI治疗无效者，—般不推荐手术治疗。对PPI治疗有效但需要长期服药的患者，抗反流手术是另一种治疗选择。对已证实有癌变的BE患者, 原则上应行手术治疗。无糜烂性食管炎证据的患者必须行术前食管pH监测，
所有患者均应行术前食管测压以排除贲门失弛缓或硬皮病样食管。肥胖患者准备实施GERD手术时，应考虑行减肥手术，首选方式是胃旁路手术。
4镜治疗
镜治疗GERD的长期有效性有待进一步证实。目前用于GERD的镜下治疗手段主要分为射频治疗、注射或植入技术和镜腔胃食管成形术3类。其中射频治疗和经口不切开胃底折叠术（TIF）是近年来研究的热点。
有研究显示射频治疗可减少PPI的用量，且有效改善临床症状，提高生活质量。但这些研究均缺乏长期随访的结果。此外，大部分患者术后虽然症状改善，但仍有反流症状，术后仍需使用PPI，而PH监测参数和食管炎愈合率等客观指标改善不明显。因此，射频治疗的长期有效性仍需进一步的研究证实。TIF是近年来新兴的镜下抗反流手术，近期发表的一篇随机、多中心、交叉对照研究纳入63例GERD患者，结果显示在术后6个月，手术组症状缓解率和食管炎愈合率均优于高剂量PPI组。但其长期疗效仍需进一步的研究证实。2013年ACG发布的胃食管反流病诊治指南不推荐镜治疗或经口无切口胃底折叠术用来替代科或传统手术治疗。
难治性GERD
定义：难治性GERD目前尚无公认的定义，目前中国共识推荐的GERD疗程至少为8周，经中国GERD专家组投票表决，考虑可将难治性GERD定义为：采用双倍剂量的PPI治疗8-12周后，烧心和（或）反流等症状无明显改善。
原因：PPI治疗无效原因众多，首先需检查患者的依从性，优化PPI的使用。引起难治性GERD的病因很多，主要包括：①持续的酸反流（不正确的用药时间，患者的用药依从性差，病理性酸反流，PPI快代，高分泌状态，解剖异常如巨大食管裂孔疝等）；②持续的胃或十二指肠非酸反流；③食管黏膜完整性持续被破坏；④对酸、弱酸和（或）气体反流的食管高敏感性。在GERD治疗中，对PPI 治疗依从性差的患者并不少见，因此，对所有PPI治疗失败的患者在进一步检查前都应进行依从性评价。当PPI治疗效果不佳时，换用另一种PPI似乎是较为可行的方法。
辅助诊断：难治性GERD患者需采用食管阻抗-PH监测及镜检查等进行评估。
鉴别诊断：GERD应与功能性胃灼热、嗜酸粒细胞性食管炎、药物性食管炎等疾病相鉴别。与其他常见疾病如胃癌和消化性溃疡可以并存，与某些功能性胃肠病( 功能性消化不良、肠易激综合征等) 的症状也常有重叠，因此在诊断时应考虑。功能性胃灼热与GERD的胃灼热症状类似，但常发生在白天，某种特定的食物%卧位或弯腰可诱发或加重症状。GERD常伴有反酸、反食、胸痛等其他反流症状。罗马Ⅲ功能性胃灼热的诊断标准必须包括以下所有条件: (1)胸骨后烧灼样不适或疼痛；(2)无胃食管酸反流引起症状的证据；(3)无组织病理学异常依据的食管运动障碍。诊断前症状出现至少6个月，近3个月符合以上诊断标准。病史、胃镜、动态食管PH检测，结合症状分析能为功能性胃灼热的临床诊断提供证据。罗马Ⅲ标准中有关胃灼热的诊断流程可概括为有胃灼热症状患如镜检查没有发现食管黏膜糜烂，食管酸检测无异常酸暴露且症状指数( 指胃灼热症状发作与酸反流的相关次数占酸总反流次数的比例，超过50%为阳性) 阴性，PPI试验性治疗症状无明显改善，则排除了胃灼热症状与酸反流的关系，才可以诊断为功能性胃灼热。
治疗：先予以初始经验性处置（改变生活方式、优化PPI有效控制胃酸），可以考虑给予心理治疗、脏疼痛调节剂等治疗。若反流监测提示难治性GERD患