2-氯烟酸的合成3

１ ｈ内 滴 加 ３０％过 氧 化 氢 ５０．０ ｇ，保 温 ０．５ ｈ，２ ｈ后 滴
作者 简 介 ：陈 建 辉 （１９７１一），男 ，浙 江新 昌人 ，高 级 工 程 师 ，从 事 新 药 合 成 。 （Ｅ—ｍａｉｌ：ｃｈｅｎｊｉａｎｈｕｉ－２００５＠ｓｏｈｕ．ｃｏｒｎ） 收稿 日期 ：２００７—１０—１６
氯氧磷 １７０．０ ｇ分别放入恒压漏斗中 ，控制温度在一５
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
５℃ 的 ， 同时 滴 加 三 乙 胺 与 三 氯 氧 磷 ，约 ２ ｈ滴 加 完 ３．２ 氯 化 反 应 试 剂 的 影 响
毕 ，缓 慢 在 １ ｈ以上 升 温 至 ３５℃ ，保 温 １ ｈ，升 温 至 ５５℃ ，停 在 加 热 自然 升 温 至 ６５℃ 回流 ，４ ｈ后 常 压 回 收 氯 仿 ，减 压 回收 过 量 的三 氯 氧 磷 ，在 冰水 冷却 下 缓
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精 细 化 工 中 间体
第 ３７卷
加 ３０％过氧 化氢 １１０．０ ｇ，保 温 ０．５ ｈ；用 淀粉碘 化钾 （ｍ／Ｚ）：１５７ （Ｍ ）， １４０，１１２，７６，５０。
试纸测双氧水分解 完全 ，ＨＰＬＣ分析原料峰在 １．０％以 ３ 结果 与讨 论
１３８ （Ｍ ），１２２， １０６，７６．５０。
２＿２．３ ２一氯 烟 酸 （１） 的合 成
２ ０００ ｍＬ三 颈 圆 底 烧 瓶 上 分 别 装 上 温 度 计 、 回
流冷凝管 ，然后 依次加入水 １ ６００ ｍＬ、４ １３８．５ ｇ、氢
氧化钠 ５０．０只，油浴 升温 ９５℃，保 温 ３ ｈ，加入 活性
第 ３７卷第 ６期 ２ｏｏ７年 １２月
精 细 化 工 中 间 体
ＦＩＮＥ ＣＨＥＭ ＩＣＡＬ ＩＮＴＥＲＭ ＥＤＩＡＴＥＳ
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Ｖ０１．３７ Ｎｏ．６ Ｄｅｃ ２ｏｏ７
２一氯 烟 酸 的合 成
陈建 辉 ，吴 志 刚 ，沈大 冬 ，胡建 香 （浙 江 医药股份 有 限公 司 新 昌制 药 厂 ，浙 江 新 昌 ３１２５００） 摘 要 ：综述 了 ２＿氯烟酸的合成工艺，并提 出了改进的工艺路线。３一氰基吡啶先经乙酰 丙酮酸钼催化氧化得到烟酸 ＾乙氧化物 ，再经有机碱和苯磷酰二氯作 用下，三氯氧磷 氯化得到 ２＿氯烟酸 ，总收率 ９５．０％。 关键词 ：２＿氯烟酸；合成；乙酰丙酮酸钼 ；苯磷酰二氯 中图 分 类号 ：０６２６．３２ 文 献标 识 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１００９—９２１２（２００７）０６—００１９－０３
ｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｈｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ Ａｃｉｄ ＣＨＥＮ ，Ｋａｎ－ｈｕｉ， Ｚｈｉ－ｇａｎｇ， ＳＨＥＮ Ｄａ－ｄｏｎｇ，ＨＵ Ｊｉａｎ－ｘｉａｎｇ
（Ｘｉｎｅｈａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙ，Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，Ｘｉｎｅｈａｎｇ ３１２５００，Ｃｈｉｎａ）
笔者将方 法Ｈ 做 了改进 ，以 ３一氰 基毗啶 （ ）为 原料 ，在 高效氧 化催化 剂 乙酰丙 酮酸 钼存 在 下 ，以 ９５．０％高收率 的制备烟酸酰胺 Ⅳ＿氧化 物 （３），大幅度 降低了过氧化氢的用量 ，然后 以氯仿作为溶剂 ，苯磷
酰二氯作为反应催化剂 ，以三氯氧磷 为氯化剂进行氯 化 制 备 ２一氯 一３一氰 基 吡 啶 （４），最 后 经 水 解 得 ２一氯 烟酸 （ ），避免了剧烈的冲料事故 ，使得反应在可控 安 全 中进 行 。
ｂａｓｅ ａｎｄ ｐｈｅｎｙｌ ｄｉｅｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ｅｎｃｅ）．Ｔｈｅ ｔｏｔａｌ ｙｉｅｌｄ ｏｆ ２－ｃｈｌｏｒｏｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ ｗａｓ ９５％．
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ２－ｅｈｌｏｒｏｎｉｅｏｔｉｎｉｅ ａｃｉｄ；ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；ｍｏｌｙｂｄｅｎｙｌ ａｃｅｔｙｌａｃｅｔｏｎａｔｅ；ｐｈｅｎｙｌｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ
碳 ５．０ ｇ，搅 拌 ０．５ ｈ，过 滤 ，滤 液 滴 加 盐 酸 ，调 ｐＨ＝
５，搅 拌 ０．５ ｈ，加 冰 冷却 至 ２５℃ 以下 ，过 滤 ，滤 饼 用
水 洗 涤 至 滤 液 呈 中性 ，９０℃ 烘 干 得 ２一氯 烟 酸 （１） １５０．０ｇ，收 率 为 ９５．２％ ，纯 度 ９９．１％ （ＨＰＬＣ法 ），ｍ．Ｐ． ３．３ 氯 化 反 应 温 度控 制
１ 前 言
２一氯烟酸是合成除草剂吡氟草胺和烟嘧磺隆等 的 重 要 中间 体 ，也是 高效 消炎 镇 痛 药 尼 氟 灭 酸 、普 拉 洛 芬 的 中间 体 ，瑞 典 Ｔ·隆斯 泰 特 等 …用其 制 备 二 苯 基 哌 嗪一烟酸酯 ，可用于治疗 中枢神经 系统疾病 。
２一氯 烟 酸 的 文 献 报 道 的 合 成 方 法 主 要 有 ：（１）烯 基 醚或烯基 胺与氰 基乙酸 乙酯成环 法 ２］，但 是原料 昂 贵毒性大。 （２）氰基 乙酸 乙酯氯化 后 ，与丙烯 醛麦克 尔加 成 ．成 环 后 水 解 ＿３－４］， 由 于丙 烯 醛 刺 激 性 和 毒 性 ， 工艺 复杂 不 适 合 工 业 化 生 产 。（３）烟 酸 经 双 氧 水 氮 氧 化 、氯 化 、水解 合成 ２一氯 烟酸 ［５－１０］，该方 法 收 率较 低 （４） 以 ３一氰 基 吡 啶 为 原 料 ，经 氮 氧 化 、氯 化 、水 解 合 成 ２一氯 烟 酸 ｌ１ ］，该 类 制备 方 法 缺 点 是 钨 酸钠 的 用 量 过 大 ，催 化 效 果 不 好 ，氧 化 收 率 仅 有 ８０．０％ ，氯 化收率低 ，仅为 ６５．０％，且三氯氧磷使 用量大 ，存 在 废弃物污染 问题 ，很难符合环保要求 ；在氯化反 应中 存在冲料现象 （产生大量气体 ），不易工业化生产 。
２ 实 验 部 分
２．１ 反 应 方 程 式
反 应 方 程 式 如 下 ：
ｃ
∞
Ｉ
４
ｏ
一
２．２ 仪 器 和 试 剂
仪 器 ：ＹＲＴ一３熔 点 仪 、高 效 液 相 Ａｇｉｌｅｎｔ １ １００、
ＩＭＰ～４１０傅立叶变换红 外光谱仪 。
试剂 ：３一氰基 吡啶 （浙江 台州 中荣化 工 ）、乙酰
２．２．２ ２一氯一３一氰基吡啶 （４）的合成 氮气保 护下 ，干燥无 水 的 １ ０００ ｍＬ四颈 圆底烧
瓶 上分别 装上 温度计 、 两个 恒压 滴液漏 斗 ，其 中一
表 １ 氧化 催 化 剂 对 反 应 的 影 响 Ｔａｂｌｅ １ Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ｕｎｄｅｒ ｖａｒｉｏｗ ｃａｔａｌｙｓｉｓ
／ｅｒ ａ ）：３ １００， ３ ０６１，２ ２４０， １ ９６０， １ ６００，
１ ５８０， １ ５５５， １ ４４０， １ ４０５， １ ２４０， １ １４０， １ １３０，
１ ０８０， １ ０７０， １ ０５０， ８１０，７３０，６７０； ＭＳ （ｒｅ￣Ｚ）： １３８ （Ｍ ），１１２，７６，５０。
３．１ 氧 化 催 化 剂 对 反 应 的 影 响 ２的氮 氧化 ，一 般需 要 在酸 性 条件 下 ，在钼 酸
钠 、三氧化钼 、钨酸钠等催化剂存在下 ，用双氧水进 行氧化 。笔者的研究结果表 明：采用 乙酰丙酮酸钼作 催化剂 ，催化剂用量少 、双氧水用量少 ，反应时 间明 显缩 短 ，产物纯 度 、收率 明显提 高 。实验结 果 如下 （以每批 ３一氰基 吡啶 ２００．０ ｇ投料计 ，其 它反应 操作 条件相 同）。
下 ， 滴 加 饱 和 碳 酸 钠 ２０ ｍＬ。测 ｐＨ＝８， 控 制 温 度 在
６５℃以下 ，回收水 ２Ｏ０ｍＬ，冰盐浴冷却 到 ０℃，静置 ０．５ ｈ过 滤 ，用 ５０ ｍＬ去 离 子 水 洗 涤 滤 饼 ， 烘 干 得 ２５２．０ ｇ，收率 ９５．０％。纯度 ９８．３％ （ＨＰＬＣ法 ），ｍ．Ｐ． ２８９—２９０ｏＣ（文 献 ［１０ 值 ： ２９１—２９２ｏＣ）。 ＩＲ（ＫＢｒ，
１００ ｍＬ洗涤 滤 饼 ，烘 干得 ４ １２４ ｇ，收率 为 ８９．５％ ， 优 先选 用氯仿 为 反应介 质还 具有常 用 、易 回收等优
纯 度 ９８．０％ （ＨＰＬＣ法 ），ｍ．Ｐ．１０７￣１０９ｏＣ （文献 值 ： 势 。实验结果如下 （其它反应操 作条件相 同）。
１０７￣１０８￣Ｃ）。ＩＲ （ＫＢｒ，ｖ／ｅｒ ａ－ ）：３ ０６０，２ ２４０，１９６０，
氯化反应需要在 ２的 ２位发生取代 ，为了得到高 含量的 ４，笔者采用苯磷 酰二氯作为催化剂 ，氯 仿为 溶剂 ，三乙胺 （ＴＥＡ）做缚酸剂 ，３ １３８．０ ｇ，仔细控
温 １ ｈ， 自然 升 温 ６５℃至 回流 ，４ ｈ后 常 压 回 收 氯 仿 ， 制取得 比较满意 的结果。表 ２表明苯磷 酰二氯可以提
４５０， １４１０， １ ２６０， １ ２３０， １ １５０， １ １３０， １ ０７０， １ 料事故 的发生 。升温至 ５５￣Ｃ左右 ，撤去 加热 ，反应有
丙 酮 酸 钼 （杭 州瑞 德 化工 有 限公 司 ）、其 余 为 ＣＰ。
２＿３ 实 验 方 法
２．２．１ 烟酸 酰胺 Ⅳ＿氧化物 （３）的合成
在 １ ０００ ｍＬ三 颈 圆 底 烧 瓶 中 ，装 上 温 度 计 、恒
压滴液漏 斗 ，投入 ３一氰 基吡啶 （ ）２００．０ ｇ，乙酰丙
酮 酸 钼 ０．２ ｇ， 水 ４０ ｍＬ， 搅 拌 ， 水 浴 升 温 到 ６５￣Ｃ，
１ ６００， １ ５８０， １ ５５５， １ ４４０， １ ４０５， １ ２４０， １ １３０，
１ ０８０， １ ０７０， １ ０５０，８１０，７３０，６７０；ＭＳ （ｒｅ￣Ｚ）：
表 ２ 氯 化 反 应 试 剂 的 影 响 Ｔａｂｌｅ ２ Ｅｆｆｂｃｔ ｏｆ ＰＤＣＰ ｉｎ ｔｈｅ ｄａｌｏｒｉｎａｔｉｏｎ ｏｔ ３
１８０—１８Ｉ￣Ｃ （文献 ［９ｊ值 ：１８２—１８３ｏＣ）；ＩＲ （ＫＢｒ，ｖ／ｅｍ一