手性化合物拆分方法
手性分子的拆分技术
手性分子的拆分技术 Document serial number【LGGKGB-LGG98YT-LGGT8CB-LGUT-手性分子的拆分技术郝婷玉 57 15级材料工程摘要：对外消旋体实施拆分是获得手性物质的重要途径。
本文综述了外消旋体的拆分方法，主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法( 含毛细管电泳法) 和手性膜拆分法等五大类。
其中, 包括目前作为手性拆分主要方法的色谱技术在内的前 4 类方法, 由于批处理能力小、工业放大成本高 ,不适合大规模生产 ; 相反,膜分离技术具有能耗低、易于连续操作等优点 ,被普遍认为是进行大规模手性拆分非常有潜力的方法之一,具有良好的应用前景。
关键词：手性分子；拆分；对映体；外消旋化合物手性是自然界存在的一种普遍现象, 在药物化学领域尤为突出 ,已知药物中有30 %～ 40 %是手性的。
手性是生物体系的一个基本特征, 很多内源性大分子物质,如酶、蛋白、核酸、糖, 以及各种载体、受体等都具有手性特征。
此外，手性还在医药、食品添加剂、杀虫剂、昆虫性信息素、香料和材料等领域有着深刻影响。
特别是在医药行业，手性药物对映体通过与体内大分子的立体选择性结合, 产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程, 可能具有不同的药理毒理作用。
随着医药行业对手性单体需求量的增加和对药理的探究，如何获得高纯度手性单体已成为一个令人困扰的问题。
因此 ,手性药物的分离分析就显得尤为重要。
随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对其纯度的要求也越来越高。
单一手性物质的获得方法大致有以下三种：（1）手性源合成法：是以手性物质为原料合成其它手性化合物，这是最常用的方法。
但由于天然手性物质的种类有限，要合成多种多样的目的产物会遇到很大困难，而且合成路线步骤繁多，也使得产物成本十分高昂。
（2）不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法。
液相色谱法分离手性药物
第一讲手性分离色谱手性药物常用的色谱分离方法有：高效液相色谱、气相色谱、毛细管电泳、超临界流体色谱。
手性药物给人类曾经带来过空前的灾难——反应停事件。
概念手性:指一种化合物分子由于其三维空间结构的原因所显示出的相互不能重合，但互为镜像关系，它形象的比喻为人的左右手，这叫手性。
对映体: 由于手性中心连接的四个基团在空间三维排列的不同，对偏振光产生的旋转方向不同，从而产生不能重叠的互为镜像的光学异构体,称对映体。
旋光性:手性药物对映体之间对偏振光的偏转程度相同,但偏转方向相反,即旋光性。
右旋体:能使偏振光按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体以d-或（+）-表示。
左旋体:按逆时针方向旋转者称为左旋体以l-或（－）-表示。
外消旋体:等量的左旋体和右旋体构成外消旋体，没有旋光性，以（dl）或（±）表示。
内消旋体:分子中含有手性碳原子，但作为分子整体来说是非手性的。
内消旋化合物是纯净物。
外消旋体与内消旋体的共同之处是：二者均无旋光性。
外消旋体：是混合物，可拆分出一对对映体。
内消旋体：是化合物，不能拆分。
手性药物:是指由具有药理活性的手性化合物组成的药物。
手性药物的表示方法1.dl-或(±)-表示能使偏振光的偏振面按顺时针方向旋转的对映体称为右旋体（dextrotatory），在药名前用d-或(+)-表示；反之，称为左旋体（levorotatory），在药名前加l-或(-)-表示。
外消旋体（racemate）则是由等量的左旋体和右旋体构成，没有旋光性，在其药名前用dl-或(±)-表示。
2. D/L标记法（相对构型）1951年前，人们还无法确定化合物的绝对构型。
费歇尔(Fischer)人为地选定(D)-甘油醛为标准物，以标准参照物来确定药物的立体化学构型，相对构型。
由于D/L构型表示法它只适用与甘油醛结构类似的化合物，对多个手性碳的化合物使用不方便。
与表示旋光方向的d和l容易混淆，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。
有机化学基础知识点整理手性识别和手性分离的方法
有机化学基础知识点整理手性识别和手性分离的方法手性识别和手性分离是有机化学中的重要基础知识点。
在有机化学的领域中，分子的手性性质非常重要。
本文将整理手性识别和手性分离的基本概念及方法，帮助读者更好地理解和应用手性化合物。
一、手性的定义和意义手性（Chirality）是物质的一个重要性质，它指的是一种物质和其镜像异构体之间不能通过旋转和平移相互重合。
简单来说，手性是指有“左右之分”的物质。
手性分子在光学活性和生物活性中发挥着重要的作用。
二、手性识别的基本方法1. 光学方法光学方法是最常用的手性识别方法之一。
通过光学活性物质和手性分子相互作用，可以观察到光学旋光现象。
其中，旋光度（[α]）是描述光学旋光现象的参数，它可以用来确定手性分子的绝对构型。
光学旋光仪是常用的光学实验仪器，可精确测量旋光度。
2. 核磁共振方法核磁共振（NMR）技术在手性分析中也有重要应用。
通过核磁共振谱图的对比分析，可以得出手性分子的绝对构型信息。
特别是在核磁共振手性对应（NMR enantiodifferentiation）技术的发展下，可以对手性分子进行直接判断。
3. 色谱法色谱法也是一种常用的手性识别方法。
手性分析的色谱技术主要包括气相色谱法（GC）和液相色谱法（LC）。
在手性色谱中，通过手性固定相和手性样品之间的相互作用，实现对手性分子的识别。
三、手性分离的基本方法1. 晶体学方法晶体学方法是手性分离和手性识别的重要手段。
通过晶体生长过程中手性关键因素的调节，可以实现手性分子的分离。
手性晶体学方法具有高分离效率、高拆分选择性的优点。
2. 液-液萃取液-液萃取是一种常用的手性分离方法。
通过液体萃取剂与手性物质之间的配位或溶解、分配等作用，实现手性物质的分离和富集。
3. 手性催化方法手性催化方法是手性分离的重要手段之一。
通过有手性特异性的手性催化剂对手性底物进行催化反应，可以控制手性产物的生成，从而实现手性分离。
四、手性识别和手性分离的应用手性识别和手性分离在药物合成、生物活性研究、食品质量检测等领域具有广泛应用。
手性药物的拆分技术PPT课件
自发地以纯结晶形式析出 闭环循环色谱法(closed loop recycling chromatography，CLRC)
每克对映体56ml流动相
– 分类： 还能用于拆分羧酸酯、亚磺酸酯等
从制备的角度出发，色谱拆分的容量大多也只有克级至百克级水平
• (+)-萘普生甲酯87%收率 • 萘普生甲酯是一个聚集体 • 其中一个对映异构体的结晶将同时伴随着另一个对
映异构体的消旋化 • 此外，萘普生的乙胺盐溶液也可以用上述方法拆分，
拆分收率达90%
缩胆囊素拮抗剂消旋和拆分
萘(2)普主生体和分萘子普和生客甲M 体e 酯分N都子可之O 以间和有环较状好大的环相醚容化性合，物即M 形主eN 成体包分合子O 物空。穴的手性和客体分子的手M e性N产生O 一种锁——匙关系。
• 采用优先结晶拆分法拆分规律
– 外消旋体的盐(如盐酸盐、硫酸盐等)比形成共价外消旋体更容易 通过优先结晶法拆分。
– 溶解度比(ax= SR/SA，SR和SA分别为外消旋体和一种对映异构体 的溶解度)<2时比>2更有利于优先结晶法拆分
– 适当的搅拌速度对促进晶体的生长有利 – 所使用晶种的颗粒大小和组成必须均一 – 尽可能减少溶液中存在的其它粒子和颗粒，以免成为所不期望的
• 填充方式不 同(固体)
OH COOH
F
光学异构体 填充方式：P21
Mp 108oC d=1.417
外消旋体 填充方式：Pna21
Mp 89oC d=1.390
手性化合物的合成策略
手性化合物 Chiral Compds
消旋体 Racemates
手性源 Chiral pool
手性药物的拆分
*
COOH
COOH
COOH
酶
H2N CH3
H
＋H
CH3
NHCOCH3
消旋丙氨酸
NH2
消旋乙酰丙氨酸
NHCOCH3
L-丙氨酸（溶于乙醇）D-乙酰丙氨酸 （不溶于乙醇）
三．色谱法
1. 高效液相色谱法(HPLC)
HPLC法包括直接法和间接法 直接法的分离原理：手性药物对映体之 一与手性固定相或手性流动相之间发生 分子间的三点作用,同时另一对映异构体 则发生两点作用,形成暂时的非对映异构 体的结合物质,前者较后者稳定,通过洗 脱使两对映异构体分离
优先结晶法是一种高效、简单而又快捷 的拆分方法，晶种的加入造成2个对映异 构体具有不同的结晶速率是该动态过程 控制的关键。 利用循环优先结晶方法进行拆分的实例： 抗高血压药物L－甲基多巴的拆分[5]，见 图（三）。
HO HO H3C COOH NH2
图（三）L－甲基多巴
1.3 逆向结晶法
在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某 一种构型的异构体（如R-异构体），添 加的（R）-异构体就会吸附到外消旋溶 液中的同种构型异构体结晶的表面，从 而抑制了这种构造体结晶的继续生长， 而溶液中的（S）-异构体结晶速度就会 加快，从而形成结晶析出。
奥沙西泮新戊酸酯
2．气相色谱法(GC)
在气相色谱仪中选择适当的吸附剂作固 定相(通常是手性固定相),使之选择性地 吸附外消旋体中的一种异构体,可以快速 分离手性化合物。 手性化合物的直接气相色谱分离,其关键 问题是必须找到一个合适的手性固定相, 如高聚物固定相、均三氮苯型固定相、 菊酰胺型固定相、光学活性金属络合物 固定相等。
手性药物的拆分
手性化合物拆分方法之研究
2019年07月问题产生的原因具体有以下几种：开展运输操作时，受到运输本身影响导致的问题出现；低温条件导致原油资源凝固，引发管道堵塞的情况产生，进而导致浪费问题产生。
就上述问题而言，想要将其有效解决，可应用针对性较高的技术手段有效控制各环节运输操作实施时资源的流失率，具体而言，首先，可适当的减少原油资源的单次运输量，达到有效控制资源流失率的目的。
此类技术需要依靠变化管道运输量而实现，对推进原油资源的节约进程存在积极影响。
其次，经由增输改造技术及混合输送技术，对低温条件下由于原油凝固导致的管道堵塞问题加以有效解决。
其中，增输改造技术指的是经由相应技术手段的实施，使得原油的停输时间得到延长，以使得所运输原油资源的量得到保证；混合输送技术指的是经由相应技术手段的实施，有效降低原油的凝固点，以确保各环节运输操作实施时，原油资源不会出现凝固问题导致管道堵塞[4]。
2.2.2天然气天然气属清洁能源中的一种，对环境没有污染影响，随着社会的不断发展，全球范围内的各个国家对天然气具有的重视程度越来越高。
天然气具有较高的特殊性，一般需要通过线路运输。
管道运输是开展天然气线路运输的重要手段，所以，实施针对性及实效性较高的天然气管道运输技术研究操作十分具有必要性，经由有效创新管道运输技术的方式，促使运输过程中出现天然气资源浪费问题的可能性大幅度降低，有助于更好的推进天然气资源的节约进程。
现如今，研究出的高实效性天然气管道创新运输技术包括试压技术、干燥技术以及减阻技术等。
其中，试压技术指的是为了避免在开展各环节天然气运输操作时，基于压力太大导致管道线路出现损坏问题，在实际进行运输以前开展的试压操作。
现如今，应用在天然气运输过程的试压技术具体包括强度试压以及严密性试压等。
干燥技术指的是为了确保具体运输时天然气资源的质量，以保持天然气干燥为目的应用的技术手段，在现下的天然气运输工程中，此类技术发挥的作用较为重要。
减阻技术指的是经由在管道中铺设涂层的方式减少运输操作实施时的阻力，经由合理铺设涂层的方式既能够有效减少运输时天然气资源受到的阻力，且可以起到保护管道的作用，降低天然气腐蚀管道问题产生的几率，有助于提升运输实效性。
手性药物的结晶拆分方法
手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－逆向结晶法在优先结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长。
而逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如(R)—异构体]，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。
例如在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)—（—）—苹果酸钠铵或(S)—（—）—天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R，R)—(十)—酒石酸钠铵。
逆向结晶中的添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。
这样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶格组分并能阻止该晶体的生长。
逆向结晶是一种晶体生长的动力学现象，添加物的加入造成了结晶速度上的差别。
由于逆向结晶是晶体生长的动力学的现象，因此当结晶时间无限制的延长下之，最终得到的仍是外消旋的晶体。
从化合物的性质上来看，逆向结晶只能用于能形成聚集体的化合物。
在结晶法的拆分过程中，若能将优先结晶法中“加入某种单—对映异构体晶体可诱导相同构型结晶生长”的原理和逆向结晶中“加入另一个对映异构体溶液可抑制相同构型的对映异构体生长”的原理相结合，可使结晶拆分的效率大大提高手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－优先结晶法优先结晶方法(preferential crystallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。
优先结晶方法是在巴士德的研究基础上发现的。
文献最早报道的优先结晶方法是用于肾上腺素的拆分。
1934年Duschinsky第一次用该方法分离得到盐酸组氨酸，使人们认识到该方法的实用性。
色谱分析中的手性分离技术
色谱分析中的手性分离技术色谱分析是一种常见的分离和检测技术，它可以通过不同成分在色谱柱上的运移速度差异，实现样品中组分的分离。
而手性分离技术则是其中一种具有广泛应用的技术。
手性分离技术又称拆分体分离技术，是指将具有手性的化合物分离成其对映异构体的过程。
手性分离技术主要有两种：手性凝胶色谱和手性高效液相色谱。
手性凝胶色谱是一种传统的手性分离技术，它利用具有手性结构的聚合物凝胶作为色谱填料，通过样品分子与凝胶之间的分子识别作用实现分离。
手性凝胶色谱是一种相对简单的手性分离技术，但是由于其分离程度较低，通常用于对手性分析的初步筛查。
手性高效液相色谱是一种高效手性分离技术，它基于手性色谱填料的表面手性区分作用和反相分离作用，实现对手性化合物的高效分离。
在手性高效液相色谱中，手性色谱柱成为关键的分离工具，色谱柱内填充了各种具有手性结构的填料，如纳米结构材料、束缚配体、离子交换树脂等。
手性高效液相色谱技术需要精密的操作和控制技术，同时对手性填料的选择和性能也十分关键。
常见的手性高效液相色谱模式包括正相模式、反相模式和杂相模式。
正相模式下，填料是手性站点，流动相是水/有机溶剂混合物，溶液的极性越强，分离能力越高；反相模式下，填料是非手性的，分离基于无手性分子和手性分子与填料的相互作用，流动相是弱极性有机溶剂/水混合物；杂相模式是正相和反相模式的结合。
手性高效液相色谱技术在制药、化妆品、食品、医疗诊断等领域得到了广泛应用。
例如，在药物研发中，手性高效液相色谱可以对药物的对映异构体进行分离和鉴定，以确定对映异构体的药效和安全性；在食品领域，手性高效液相色谱可以对添加的手性能呈现不同风味的香料成分的组成比例进行分离和鉴定。
当然，手性分离技术也存在一些困难和局限性。
一方面，手性化合物的对映异构体之间的物理和化学性质非常相似，因此分离困难。
另一方面，手性化合物的分离需要精密的手性填料和色谱柱控制技术，手性柱的制备和使用成本也较高。
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手性化合物拆分方法
手性化合物的拆分方法通常有以下几种：
1. 光学拆分：利用手性催化剂或其他手性物质对手性化合物进行拆分。
光学活性的手性化合物经过光学反应与手性催化剂反应可以得到单一手性的产物。
2. 液体相转移拆分：将手性化合物溶解在不对其进行反应的溶剂中，然后加入具有手性结构的离子对或分子对，形成包合物。
通过改变反应条件或进行萃取操作，可以将手性化合物从包合物中分离出来。
3. 对映体选择性结晶：通过控制结晶条件和添加适当的对映配体或样品处理剂，使手性化合物在结晶过程中选择性地形成单一手性晶体。
4. 气相拆分：利用对映体的蒸汽压差异，通过适当的气-液平衡条件和温度条件，将手性化合物分离出来。
5. 手性液相色谱：利用手性稳定相或手性固定相，在手性固定相或手性稳定相的控制下对手性化合物进行分离和拆分。
6. 酶催化拆分：利用手性酶的选择性催化作用，将手性化合物转化为单一手性的产物。
以上方法中的选择取决于手性化合物的特性、拆分要求和可用的拆分试剂或设备。