注射用紫杉醇白蛋白结合型—ABRAXANEppt课件

Paclitaxel
Tumor blood vessel endothelial cells
Injection into circulation
Dissociation into individual albumin-bound paclitaxel complexes at concentration below threshold
Abraxane 紫杉醇穿过量是Taxel 的4.2倍，速度是taxel的4.7倍 -methyl cyclodextrin -甲基环糊精使囊泡崩解，抑制纳米白蛋白结合型紫杉醇®的转运
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GP60受体和囊泡转运抑制物抑制Nab-紫杉醇的转运
图5A.NEM抑制紫杉醇的胞转作用
血浆中的白蛋白-药物复合物离开血循环到达肿瘤组织主要通过两个途径 ➢ 经过内皮细胞间隙（Intercellular Junction)漏出（EPR效应） ➢ 大量激活肿瘤血管内皮细胞的GP60受体，经过细胞膜上移动小泡胞膜窖蛋 白Caveolin）的作用进行转运（Vesicles Trafficking），将白蛋白-药 物-GP60受体从细胞膜一侧转运到细胞膜另一侧（Transcytosis）的肿瘤 组织间质
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ABRAXANE® 注射用紫杉醇(白蛋白结合型)
新型的靶向化疗 药
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靶向药物
定义：根据病变或靶（肿瘤）组织、细胞、分 子的生物学特征差异，研发具有命中目标的药 物分子统称为靶向(治疗)药物
相关机制：靶向药物通过阻断肿瘤细胞或相关 细胞的信号传导，控制细胞基因表达的改变， 而产生抑制或杀死肿瘤细胞
肿瘤细胞 表面SPARC
gp60胞吞的 Alb-药物复合物
内吞的 SPARC/Alb-药物
复合物
肿瘤 血管
表面SPARC/Alb-药物 复合物
肿瘤 细胞
Gp60受体 小凹蛋白 SPARC
白蛋白-药物聚集
纳米白蛋白结合型紫杉醇®转运及在肿瘤内聚集的推荐机制。白蛋白/药物复合物与gp60受体结合以及 小凹蛋白介导的转运能够使纳米白蛋白结合型紫杉醇®跨越内皮屏障这一过程简单化。在肿瘤间质 组织中，白蛋白结合型紫杉醇与SPARC结合后经由非溶酶体通路迅速被摄入至肿瘤细胞8。
l肿瘤组织分泌的SPARC与白蛋白-药物-GP60受体复合物大 量结合后内吞进入肿瘤细胞内，释放出的活性成分紫杉醇发 挥细胞毒作用杀死肿瘤细胞
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Nab Technology --ABRAXANE®的体内转
运
gp60受体
肿瘤内皮细胞
红细胞
白蛋白-药物复合物
肿瘤 间质组织
白蛋白-药物复合物
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gp60/Alb药物 复合物
在肿瘤组织间质，白蛋白-药物-GP60受体与位于肿瘤细胞表面的SPARC结合 白蛋白-药物-GP60受体-SPARC通过非溶酶体机制被内吞(internalized)入肿 瘤细胞
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ABRAXANE如何实现靶向作用的？
白蛋白结合纳米技术 l静脉输注后纳米颗粒大量进入肿瘤组织间质
Ø通过EPR效应渗出血管—细胞旁通道 Ø利用GP60介导的胞膜窖跨膜转运
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Abraxane®独特转运机制使药物在肿瘤细胞内高度聚集
• 任何化疗药要起到治疗作用都必须能够离开血循环到达肿瘤组织及进入 肿瘤细胞内
• Abraxane® 主药成分是紫杉醇，配方改变主要是影响药物的分布,实现 靶向转运，让更多的药物能聚集在肿瘤组织中并进入肿瘤细胞内
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ABRAXANE®转运途径
特点：最大限度提高治疗效果，减少全身性的3
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纳米技术在肿瘤靶向治疗中的应用
药物纳米载体：是以纳米颗粒（几十至几 百纳米）作为药物载体，将药物治疗分子 包裹在纳米颗粒之中或吸附在其表面，通 过靶向分子与细胞表面特异性受体结合， 在细胞摄取作用下进入细胞内，实现安全 有效的靶向药物输送和基因治疗。
gp60 receptors
Albuminpaclitaxel complex
Caveolae and vesicles
Albumin transcytosis by gp60 and caveolae
Tumor interstitium
Albumin-paclitaxel accumulation with SPARC binding
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8. Carver LA, Schnitzer JE: Nat Rev Cancer. 3: 571-81,2003.
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作用机制nab Technology 平台
1.由 gp60 和 窖蛋白介导的跨细胞作用 2. 白蛋白-紫杉醇复合物和SPARC 在肿瘤细胞表面结合
Albumin
Mean size 130 nm
12 10
8 6 4 2 0
0
TMax-oTl a(Cxrewm/oophor) Mna-bA-pBacIlitwax/eol nabM+-A-mBeI thwy/l cyclodextrin
4.2X Greater Transport of Nab-Paclitaxel
2
4
6
8
10
12
Time (hr)
特点：专属性强，副作用小；风险大，机制尚
待明确，价格高
2
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靶向制剂
定义：靶向制剂属于第四代药物制剂，系指载 体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择 性浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞 内结构的给药系统。俗称导弹药物
历史：靶向制剂的概念是Ehrlich P在1906年 提出，至今已100多年。上世纪70年代末80年 代初，相关人员即开始较全面地研究。
Albumin Paclitaxel SPARC
SPARC
Paclitaxel-induced tumor cell apoptosis
Tumor cells
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聚氧乙烯蓖麻油抑制Caveolin介导的转胞吞作用
Paclitaxel Transcytosed (Em527 of bottom cham ber)
研究发现，纳米颗粒由于有足够小的纳米 尺寸，从而能够从高通透性的肿瘤血管中 4
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重要纳米载体
脂质体：磷脂+胆固醇（脂质体阿霉素）
白蛋白纳米粒：人血清白蛋白为载体（内 源性、提高免疫功能等） ☆ 注射用紫杉醇（白蛋白结合型） Abraxane
高分子胶束：具有双亲分子特征（全合成 或天然材料修饰）