原料药中杂质研究基本思路及控制方法
【干货】详解原料药中相关杂质的分析技巧
【干货】详解原料药中相关杂质的分析技巧扫码登录药驿站数据库杂质作为药品的一项关键质量属性，其研究是一项重要系统工程。
杂质谱分析对指引药品制备工艺的研发和优化具有指导意义，只有在全面杂质谱分析基础上，药品质量控制才能有的放矢；杂质谱分析也是杂质检查工作和建立合理可行检查方法的前提。
本文对化学合成原料药的杂质分析的一般原则、研究思路和实际工作情况进行梳理。
一杂质分析的法规要求CTD 格式申报资料要求药品研发企业对杂质分析必须具备以下分析研究：（1）列出产品中可能的杂质列表，分析杂质的来源；（2）对已知杂质给出化学结构并提供结构确证研究资料；（3）杂质情况分析：杂质名称、杂质结构、杂质来源、杂质控制限度、是否定入质量标准。
二杂质分类及应对策略1、有机杂质分析有机杂质分析是研究产品中实际存在的杂质和潜在杂质。
有机杂质潜在来源为工艺杂质及降解产物。
（1）工艺杂质工艺杂质包括起始原料、中间体、试剂、配位体、催化剂等。
原料引入的杂质（根据其合成工艺分析杂质情况，重点关注可引入后续反应的潜在杂质）；副产物（结合工艺分析可能的副产物，清楚或了解及后续工艺中的去向，后续反应情况，重点关注可引入后续反应的副产物）；合成过程中产生的降解产物（通过对药物中的活性基团和不稳定基团进行分析推测，药物的降解途径和降解产物）。
对原料药合成过程和储存过程中最可能产生的实际存在和潜在的杂质进行综述分析，评估原料引入的杂质情况，深入理解制备工艺，掌握杂质的由来、去向，科学分析工艺杂质。
（2）降解产物研究方法研究方法包括结构特征分析、稳定性试验、强制降解试验。
强制降解试验的目的强制降解试验的目的如下：①了解待测药品对氧化、光照、酸、碱、湿、热等的敏感程度，潜在的降解途径和降解产物情况；②验证分析方法是否可行，是否为专属性的检查方法；③为药品的长期试验和加速试验放置条件提供依据；④为选择包装材料提供依据。
强制降解试验内容固体原料药样品应取适量放在适宜的开口容器中，分散放置，厚度≤3 mm；必要时加透明盖子保护（如挥发、升华等）。
食品药品原料中元素杂质的法规要求与控制方法
原料药中元素杂质的法规要求及控制方法张再奇元素杂质又称重金属，重金属原义指比重大于5的金属，元素杂质包括可能存在于原料、辅料或制剂中，来源于合成中催化剂残留、药品生产制备过程中引入或辅料中存在的、生产设备引入、或容器密闭系统引入。
某些元素杂质不仅对药品的稳定性、保质期产生不利影响，还可能因为潜在的毒性引发药物副反应。
因此欧盟、美国对杂质的控制越来越严格，对此项不断修订，中国在加入ICH后对此项检测应该也会向国际靠拢，因此了解法规对元素杂质的要求、建立有效的检测方法变得尤为重要。
一、各国法规变更史（1）EMA、EP关于元素杂质的修订EP最新版为9.0版，其中保留了2.4.8金属测试方法A-H；2.4.20章节金属催化剂和金属试剂残留检测；5.20金属催化剂或金属试剂残留。
但在9.3增补版（2018年1月1日实施）中5.20项下规定，元素杂质限度遵循ICH要求。
EMA对元素杂质的修订如下表1。
（2）ICH对元素杂质的修订历程ICH于2009年10月批准了Q3D，经多方讨论后，修订版本的Q3D step4于2014年12月16日生效，其中列出了24种元素杂质的三种给药途径的PDE 值，确定实施日期为：新上市许可为2016年6月生效，已上市品种为2017年12月生效。
（3）USP对元素杂质的修订历程FDA规定在2018年1月1日之后，针对USP药典品种，提交新的NDA、ANDA 应该符合USP<232>、<233>。
针对非USP药典品种，申请人提交新的NDA、ANDA时，应该遵循Q3D。
美国对元素杂质的规定与ICH规定在不同时期，内容不一致，但从2017年12月之后，USP对元素种类和限量均与ICH保持一致。
修订历程详见下表2。
（4）中国药典对重金属检测的修订中国药典对重金属检测的修订主要体现在表3中，名称仍然为重金属，方法仍采用比色法，2017年中国成为了ICH成员国，未来中国的药政监管将遵循ICH指南规定，元素杂质与国际接轨也是大势所趋。
化学原料药杂质研究思路及控制与去除策略共48页PPT
1、不要轻言放弃，否则对不起自己。
2、要冒一次险!整个生命就是一场冒险。走得最远的人，常是愿意 去做，并愿意去冒险的人。“稳妥”之船，从未能从岸边走远。-戴尔．卡耐基。
梦 境
3、人生就像一杯没有加糖的咖啡，喝起来是苦涩的，回味起来却有 久久不会退去的余香。
化学原料药杂质研究思路及控制与去除策 4、守业的最好办法就是不断的发展。 5、当爱不能完美，我宁愿选择无悔，不管来生多么美丽，我不愿失 去今生对你的记忆，我不求天长地久的美景，我只要生生世世的轮 回里有你。 略
41、学问是异常珍贵的东西，从任何源泉吸 收都不可耻。——阿卜·日·法拉兹
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43、重复别人所说的话，只需要教育； 而要挑战别人所说的话，则需要头脑。—— 玛丽·佩蒂博恩·普尔
仿制药杂质研究管理基本思路
仿制药杂质研究管理基本思路引言仿制药是指与原研药在药物活性、安全性、质量和有效性等方面相似或等同的药物产品。
仿制药的研究和开发需要进行全面的杂质研究，以确保药物的安全性和有效性。
本文将探讨仿制药杂质研究的管理基本思路，并提供一些实践建议。
管理基本思路1.设立研究目标和任务确定杂质研究的主要目标和任务，例如确定需要研究的杂质种类、含量限制、研究方法等。
明确研究目标，有助于指导后续的实验设计和数据分析。
2.制定研究计划和时间表制定详细的研究计划和时间表，包括各个研究阶段的任务和里程碑。
合理安排研究时间，确保研究能够按时完成。
3.建立完善的质量控制体系建立完善的质量控制体系，包括严格的实验室管理、实验条件的控制、实验设备的维护和校准等。
保证实验的可靠性和结果的准确性。
4.选择合适的研究方法和技术根据研究的具体要求，选择合适的研究方法和技术。
常用的杂质研究方法包括高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）、质谱法（MS）等。
根据实际情况，可以结合不同的方法进行综合分析。
5.进行杂质分析和评估根据选择的研究方法，进行杂质分析和评估。
对于已有的药物杂质种类和含量限制，可以参考相关的法规和标准；对于新的药物杂质，可能需要制定自己的研究方法和标准。
6.结果验证和数据解释对研究结果进行验证和数据解释，确保结果的可靠性和准确性。
可以通过重复实验、对照实验等方式进行结果验证。
对于数据的解释，可以借助统计学方法和数据分析软件等进行分析和解释。
7.编写研究报告和文档编写详细的研究报告和文档，包括研究目的、方法、结果、结论等。
研究报告应符合相关的法规和标准，如药物管理法规等。
确保研究报告的准确性和完整性。
实践建议1.充分了解仿制药的特点和需求在进行仿制药杂质研究之前，要充分了解仿制药的特点和需求。
例如，了解原研药的杂质种类和含量限制，了解仿制药的剂型和途径等。
这些信息对杂质研究的设计和实施非常重要。
2.集聚专业人才和技术杂质研究需要具备一定的专业知识和技术，建议集聚专业人才和技术。
杂质研究思路
得到合理控制：
• ----当实测水平和拟接受的杂质标准没有超过FDA 已批同类药品的杂质水平
• ----当杂质本身就是原料药的主要代谢物 • ----当实测水平和拟接受的杂质标准得到科学文献
的充分论证
• ----当实测水平和拟接受的杂质标准未超过体内遗 传毒性研究的杂质水平
研究目标：杂质水平不超过拟仿产品
• 基本考虑
结合杂质研究指导原则要求、拟仿产品的信息 开展研究工作
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杂质研究的主要内容
• 进行杂质谱的分析 • 建立合适的分析方法 • 确定合理的限度要求
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1.杂质谱的分析
• (1)分析起始原料中可能存在的杂质 • (2)分析合成过程中副反应引入的杂质 • (3)分析合成过程中产生的降解产物
• 化合物结构特征、理化性质、剂型特征、工 艺过程、标准要素、……
• 综合设计、严谨研究、规范验证。
• 专属、灵敏、准确、简捷。
• 分析方法各有局限，注意不同原理分析方法 间的相互补充和验证。
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专注之一.方法的合理性
• 色谱方法（HPLC、TLC、GC） HPLC：杂质是否有UV吸收(检测器的选择)、溶
• 质控限度（Qualification Threshold）： 质量标准中一般允许的杂质限度，如制订 的限度高于此限度，则应有充分的依据。
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杂质限度研究可以采用下 面三种方法:
• 第一，对比分析法 • 第二，科学文献和主要代谢物法 • 第三，遗传毒性研究法
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杂质合理控制的基本原则就是考虑其安全因素。
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原料药中有机杂质研究与控制
原料药中有机杂质研究与控制——综述1.1 前言随着公众和媒体对药物安全性的日益关注，控制药物中的杂质已成为药品质量控制中的重要问题。
人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)已经制定了与杂质控制相关的切实可行的指导原则[1]，其基本理念已经逐步被国际社会接受。
目前，英国药典(BP)[2]、欧洲药典(EP)[3]和美国药典(USP)[4]均在附录中设有专门的杂质检查通则；中国药典(ChP)[5]二部从ChP(2005)开始，附录中开始设有“药物杂质研究指导原则”；2005年国家食品药品监督管理局(SFDA)发布了《化学药物杂质研究的技术指导原则》[6]；之后，2007年又颁布了《药品注册管理办法》，在药品注册审评过程中，对药品中的杂质评价都予以高度重视，极大地促进了药品质量的提高。
1.2 原料药中杂质控制理念的变迁原料药(化学药物)中所含有的杂质，按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义是指任何影响药物纯度的物质。
其杂质一般分为三类：有机杂质、无机杂质和残留溶剂，是包括工艺中引入的杂质和降解产物。
无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐等。
残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂。
对于无机杂质和残留溶剂，各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故可采用药典的相关方法对其进行控制。
而有机杂质因其化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故又称为有关物质。
由于有机杂质其产生的途径与工艺流程密切相关，且可能产生毒副作用，从而给原料药本身在药物使用的安全性和有效性方面带来诸多影响，所以各国药品监督部门在对原料药的质量标准制定上，均对有机杂质的控制予以高度重视，并随着新测试仪器的开发利用、分析技术水平的提高，不断地对有机杂质的分析与控制提出更高的要求。
下文中所提“杂质控制”均指有机杂质的控制。
追溯人们对药品中杂质控制理念的变迁，可概括为三个主要阶段：主成分纯度控制阶段、非确定性杂质限度控制阶段和确定性杂质定量限度控制阶段。
原料药杂质研究与控制浅析
原料药杂质研究与控制浅析
现代药物不可缺少原料药的贡献，在制剂过程中，原料药是作为类似构件的元素，将其与其他成份结合在一起，形成最终的药品。
原料药具有生物活性，具有重要的治疗作用，但这些活性成分也可能含有少量致病物质，并在口服时会对患者产生不良反应，因此对原料药的杂质进行研究和控制至关重要。
原料药杂质的研究主要分为两类：一类是原料药本身就具有特定有害性的药物成分，如一些植物提取物中的有毒活性成分，以及汞和砷等由植物吸收而来的；另一类是原料药在采集和生产过程中被外界环境污染所影响，如金属离子，有机污染物，微生物和化学污染物。
由于杂质是指有毒、有害或者有益的物质，因此原料药的杂质研究主要是确定、测定和分析原料药中的杂质，以评估其危害性及安全性。
根据原料药功效的不同，对每种原料药的杂质有不同的分析标准。
原料药杂质研究与控制浅析
原料药杂质研究与控制浅析
可以参考给出的素材
药物原料药杂质研究与控制
药物原料药对患者的安全使用起着重要作用，在药物研制、制备和使用过程中，除引起药物本身的化学反应，还会存在异物含量不稳定或高超标的问题。
因此，对药物原料药杂质研究与控制具有重要的实际意义。
药物原料药杂质的研究与控制是一项复杂的系统工程。
它使用的技术多样，不仅包括药物分析和生物技术，还包括新药技术、分子克隆技术、遗传工程技术以及细胞融合、细胞重组技术等。
这些技术可以大大提高药物原料药杂质的研究和控制水平。
除了实验室仪器设备的应用，药物原料药杂质研究与控制还需要充分尊重原料药的固有性质，严格遵守纯化基本原则，采用灵活多样的筛选方法，既可以检测饱和溶液的析出物，又可以处理多组分混合物和不溶性杂质，采用人工智能和统计学技术，研究其定量分析结果的准确性及可操作性，并开展质量指标分析，辅之以现代计算机系统，实现更加精确化和快捷化的检测，以便有效控制药物原料药杂质的研究。
药品研发杂质控制策略
药品研发杂质控制策略如下：
1.杂质分类：药品杂质通常分为有机杂质、无机杂质、残留溶剂。
2.控制方法：
•性状、晶型、熔点、比旋度、异构体、有关物质、残留溶剂、氯化物、硫酸盐、pH值、溶液颜色和澄清度、炽灼残渣、重金属、元素杂质、基因毒性杂质等。
•控制目标（即测什么）、控制方法（用什么方法测）和控制限度（控制标准如何制定）。
3.控制策略：
•源头控制：从源头上避免杂质的产生，例如提高生产工艺的稳定性和清洁性，减少副反应的发生等。
•过程控制：在生产过程中对杂质进行控制，例如通过加入合适的试剂来降低杂质含量，或者通过精制来去除杂质。
•终点控制：在生产结束时对产品进行检测，控制杂质的限度。
4.具体措施：
•对于有机杂质，应关注起始原料、中间体、副产物、降解产物等，这些杂质可能是已鉴定或未鉴定的，挥发性的或非挥发性的。
•对于无机杂质，应关注生产过程，如反应试剂、配位体、催化剂、元素杂质、无机盐等。
•对于残留溶剂，应关注原料药或辅料的生产中以及制剂制备过程中使用的有机溶剂。
化学药品杂质谱的研究及控制
结晶水crystal water
释一: 又称结合水。结晶水是结合在化合物中的水分子，它们并不是液态水。很多晶体含有结晶水.但 并不是所有的晶体都含有结晶水。溶质从溶液里结晶析出时，晶体里结合着一定数目的水分子，这 样的水分子叫结晶水。在结晶物质中，以化学键力与离子或分子相结合的、数量一定的水分子。例 如,从硫酸铜溶液中结晶出来的蓝色晶体,含有5个结晶水,其组成为CuSO4·5H2O。
3、原料药结构分析：通过原料药化学结构式，分析手型碳原子个数，进而确定 可能的异构体种类。 根据官能团推测可能降解的结构。
4、原料药稳定性分析：通过强制降解试验来分析产品中潜在的降解产物。 可考察样品在一定的酸、碱、高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。 对于固体原料药，需分别考察在固体和溶液状态下的降解产物。必要时，可 以根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解试验。观察分析外观、有关 物质、熔程、干燥失重变化情况。
Identified threshold (鉴别阈值）：新药注册时杂质 应被鉴别的限度。
Qualificated threshold (界定阈值）：新药注册时 杂质应被界定的限度。
药物晶型
• 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变， 致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有 两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象 (polymorphism)。
重金属危害
名称 汞Hg
镉Cd
危害
食入后直接沉入肝脏，对大脑视力神经破坏极大。天然水每升水中含0.01毫克，就 会强烈中毒。含有微量的汞饮用水，长期食用会引起蓄积性中毒。 可在人体中积累引起急、慢性中毒，急性中毒可使人呕血、腹痛、最后导致死亡， 慢性中毒能使肾功能损伤，破坏骨胳、致使骨痛、骨质软化、瘫痪