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芳酰胺化反应
降低催化剂的活性。因些，加入络合强的配体可以阻止这种配位作用，使反应顺利进行。
Kang 和 Padwa也报道了用二胺类做配体使噻酚和呋喃顺利进行酰胺化 7。
Br +
A
O HN
CuI, N,N-dimethylethylenediamine, K3PO4 110'C
O N
A
A=S A=O
A = S 99% yield A = O 80% yield
此外，对于一些特殊的条件，比如溶剂有一定的配位作用（如吡啶）或者底物自 身有配位作用（如氨基酸），不使用配体也可以得到较为理想的结果。
关于配体对反应的作用，Buchwald认为配体的存在有助于提高铜盐的溶解性，阻碍 催化剂的分解，减少副产物的生成，从而有利于反应。 然而，这样的解释目前还缺乏 具体的实验证据。 关于Cu催化偶联反应中配体如何与Cu盐及各种反应中间体相互作用 并改变它们的结构和能量，还需要更为细致的研究。
现，适量地添加配体（一般10~20%）能够显著地提高反应的活性。Buchwald比较系统 地研究了碳-氮交叉偶联反应中二齿胺配体的作用。
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经典合成反应标准操作— 芳酰胺化反应
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在比较十三种配体的作用之后，发现二胺的空间结构对于催化的效率影响不大。 而 最重要的影响因素则是二胺上氮的取代基的数目及取代基的位阻，N,N’-二甲基乙二胺 3 和11比未取代的二胺1，8，9和10有更高的活性。N上有位阻较大取代基的13（异丙基） 和12（乙基）则降低了芳酰胺化的反应速率，如果在N原子上有更多的取代基如7，则配 体失去活性。在大多数情况下，作者推荐使用配体3和11，而且配体11较配体3更好一点。 当芳酰胺化难于进行时，配体的选择将会显出其重要性。
其他方法合成胺-060123
其他方法合成胺・060123经典化学合成反应标准操作其他方法合成胺编者：刘国超药明康德新药开发有限公司化学合成部有两个原因：一是得到的胺特别是烷基胺不易纯化； 二是加水分解异氟酸酯时得到的胺会和未反应完全的异氟酸酯反应成月尿，因此分解时要剧烈搅拌, 水解异氟酸酯得到相应的胺的盐酸盐1.1酰基叠氮重排合成胺示例1. Curtius 重排合成胺及相应的衍生物Curtius 重排是一种常用的将竣酸转化为少一个碳的胺及相应衍生物的方法。
其机理如下O1R N_N_N首先酰氯被转化为酰基叠氮，其加热重排脱去一分子氮气后得到相应的异氟酸酯, 酸酯水解或和其他亲核试剂反应得到胺及相应的衍生物。
早期的合成方法都是将酸转变为相应的酰氯，再生成酰基叠氮。
后来Shiori (JACS, 1972, 94, 6203)等人报道了 DPPA 和竣酸在室温下很温和的生成酰基叠氮，可一锅法合成胺。
若直接用过量的 醇或直接用醇做溶剂可得到相应的胺的衍生物。
如用甲醇可一步得到Cbz 保护的胺；用 叔丁醇可一步得到 Boc 保护的胺。
OPhOP-N 3PhO'O人R OHDPPA△ ---- R-N=C=O“0R-NH 2OUR OHO PhOP-N 3PhO'DPPAR'OHR ^N 3A ---- R-N=C=OR'OHOR'般情况下，用此方法直接做胺并不是一个好的方法,特别是制备烷基胺，其主要另外也有人使用稀酸R-NH 2OX2,6-difluoro-4-methoxyphenyl carboxylic acid (2.00 g, 10.6 mmol) was dissolved in thionyl chloride (16 mL). One drop of DMF was added and the mixture was heated to reflux for 2 h. The crude mixture was evaporated to dryness and the residue was dissolved in 5mL acetone. A solution of sodium azide (970 mg, 14.9 mmol) in water (2 mL ) was added dropwise at room temperature. After 30 min, water (10 mL) was added and the solution was extracted with toluene (50 mL). The organic layers were dried over sodium sulfate and heated to reflux for 30 min. Then 10 mL of a 45% sodium hydroxide solution was added and the mixture was heated for a further 30 min. The organic layer was separated, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane) to yield 660 mg (39%) of the title compound.Reference: Tetrahedron Lett., 2004, 45, 95 - 98.1.2使用DPPA 合成胺示例CO2H^A ^O X T__X ^:^Y^O ， NO 22-benzyloxy-3-methoxy-4-nitroanilin acid (27.9 g, 91.8 mmol) was dissolved in THF (400 mL) and treated with Et 3N (30 mL). Diphenylphosphoryl azide (26.5 g, 96.4 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred for 3 h at 25 o C. H 2O (150 mL) was added and the reaction mixture was refluxed for 2 h. The solvent was removed in vacuo and the residue was treated with saturated aqueous K 2CO3 (100 mL), diluted with H 2O (500 mL), and extracted with EtOAc (2 500 mL). The combined organic extracts were washed with saturated aqueous NaCl (500 mL), dried (Na 2SO 4), and concentrated in1. DPPA/THF> 2. Heat78%vacuo. The crude residue was purified by flash chromatography (SiO2, 25% EtOAc-hexanes) to afford the title compound (19.5 g, 78%) as a yellow so lid.Reference: J. Am. Chem. Soc., 2004, 126,8396 - 8398.叠氮酰胺在H2O里加热重排成胺还是有一些报道的。
医学课件酰胺的合成
CONH 2 CH 3
混合酸酐法 (二)
• 羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得 到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的 稳定性，有时可以分离出来。但一般来说其不用 分离，反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺； 文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到 的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)的缩合性能更 好。该类反应由于CDI或CBMIT会和过量的胺反应 得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在1 当量。
ClCOOEt, NEt3 Ph CHCl3 , -20~5 oC, 1.5h COOH
NH3 ( gas) rt, 30min 91% Ph O NH2
O BnO O
COOH CH 3
ClCOOC2 H5 , TEA, THF, then NH3 (g) -20'C to rt. 65% BnO
O O
另外，BOP-Cl 的溶解性较差，导致反应时间较长，有 时会长达四五天，常用DMF做反应溶剂。
应用DPP-Cl为缩合剂合成酰胺：以下反应用DCC只有15%的收率, 但用DPP-Cl可以得到94%收率:
O Ph2 PCl (DPP-Cl) COOH Et3 N, AcOEt, -10oC O O O P Ph Ph
O NH4 HCO3 O R
O NH 2 + BuOH + CO2
碳二亚胺类缩合剂法（一）
缩合剂:利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中 应用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳 二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙 基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
N N N HO
O R O
N N N
酰胺的合成课件
鎓盐类的缩合剂法（二）
另一类为鏻鎓盐，最早的为苯并三氮唑-1-基氧-三（二甲胺 基）鏻鎓六氟磷酸盐 （BOP）试剂，该试剂由于产生致癌 的六甲基磷酰胺（HMPA）副产物，因而近年来被活性更好 的，不产生致癌的副产物的苯并三氮唑-1-基氧-三（四氢吡 咯基）鏻鎓六氟磷酸盐 （PyBOP）所代替。在鏻鎓盐类的 缩合剂中PyBOP的是一个较为强的缩合剂，一般其他缩合 剂缩合不好时常常用PyBOP可以得到更好的结果。
用BOP-Cl为缩合剂合成酰胺：
HN O
+
NH2
O
HO
O O NH
iPr2NEt, BOP-Cl, DCM rt., overnight
酰胺的合成
O O NH
HN
O
NH
O
其它缩合剂
三苯基磷-多卤代甲烷、三苯基磷-六氯丙酮、三苯基磷-NBS 等也可以用于酰胺的缩合。另外，当分子内有多个羧基存在 时，有文献报道使用三（2，6-二甲氧基苯基）铋作缩合剂可 选择性的将连接到伯碳原子上的羧基缩合为酰胺，而连接在 仲碳和叔碳上的羧基则不反应。
目前在药物化学中用的最多的是EDCI，其一个主要的特
点就是其反应后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，
一般EDCI与HOBt合用（注意: 这一反应HOBt一般是缺
不了的，否则有可能导致缩合产率太低）。有时如果酸的
a-位位阻大或者连有吸电子基团，反应会停留在活性酯这
一步（这一活性酯的质谱信号较强，可通过MS或LC-MS
+ BuOH +
CO2
酰胺的合成
碳二亚胺类缩合剂法（一）
缩合剂:利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应 用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳二 亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙 基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
酰胺的合成
经典化学合成反应标准操作酰胺及酰亚胺的合成目录1. 前言 (2)2. 羧酸与胺的缩合酰化反应 (2)2.1活性酯法 (2)2.1.1应用氯甲酸乙酯或异丁酯活性酯法合成酰胺示例 (4)2.1.2应用氯甲酸乙酯或异丁酯活性酯法合成伯酰胺示例 (4)2.1.3应用羰基二咪唑合成Weinreb酰胺示例 (5)2.1.4应用的磺酰氯合成酰胺示例 (5)2.1.5应用Boc酸酐合成伯酰胺示例 (6)2.2碳二亚胺类缩合剂法 (6)2.2.1应用DCC缩合法合成酰胺示例 (8)2.2.2应用DIC缩合法合成酰胺示例 (9)2.2.3应用EDC缩合法合成酰胺示例一（二氯甲烷为溶剂） (9)2.2.4应用EDC缩合法合成酰胺示例二（DMF为溶剂） (10)2.3 鎓盐类的缩合剂法 (10)2.3.1应用HATU/TBTU为缩合剂合成酰胺示例 (12)2.3.2应用BOP为缩合剂合成酰胺示例 (13)2.3.3应用PyBOP为缩合剂合成酰胺示例一（常规） (13)2.3.4应用PyBOP为缩合剂合成酰胺示例二（用于合成伯酰胺） (14)2.4 有机磷类缩合剂 (14)2.4.1应用DPP-Cl为缩合剂合成酰胺示例 (15)2.4.2应用DPPA为缩合剂合成酰胺示例 (15)2.4.3应用BOP-Cl为缩合剂合成酰胺示例 (16)2.5.1应用三苯基磷-多卤代甲烷合成酰胺示例 (17)2.5.2应用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺示例 (17)2.5.3应用三苯基磷-NBS合成酰胺示例 (18)3. 氨或胺与酰卤的酰化反应 (18)3.1酰卤的制备示例 (19)3.5.1应用二氯亚砜合成酰氯示例 (19)3.5.2用草酰氯合成酰氯示例 (20)3.5.3用三氯均三嗪合成酰氯示例 (20)3.5.4用三氟均三嗪合成酰氟示例 (21)3.1应用酰卤的合成酰胺 (21)3.5.1应用酰氯合成酰胺示例（有机碱） (21)3.5.2应用酰氯合成酰胺示例（无机碱） (21)3.5.3应用酰氟合成酰胺示例 (23)4. 氨或胺与酸酐的酰化反应 (23)4.2酸酐合成酰胺示例 (24)5. 其他缩合方法 (24)1. 前言酰胺化是有机合成中最基本，也是最重要的合成方法之一。
酰胺的合成——精选推荐
经典化学合成反应标准操作酰胺及酰亚胺的合成目录1. 前言 (3)2. 羧酸与胺的缩合酰化反应 (3)2.1活性酯法 (3)2.1.1应用氯甲酸乙酯或异丁酯活性酯法合成酰胺示例 (5)2.1.2应用氯甲酸乙酯或异丁酯活性酯法合成伯酰胺示例 (5)2.1.3应用羰基二咪唑合成Weinreb酰胺示例 (6)2.1.4应用的磺酰氯合成酰胺示例 (6)2.1.5应用Boc酸酐合成伯酰胺示例 (7)2.2碳二亚胺类缩合剂法 (7)2.2.1应用DCC缩合法合成酰胺示例 (9)2.2.2应用DIC缩合法合成酰胺示例 (10)2.2.3应用EDC缩合法合成酰胺示例一（二氯甲烷为溶剂） (10)2.2.4应用EDC缩合法合成酰胺示例二（DMF为溶剂） (11)2.3 鎓盐类的缩合剂法 (11)2.3.1应用HATU/TBTU为缩合剂合成酰胺示例 (13)2.3.2应用BOP为缩合剂合成酰胺示例 (14)2.3.3应用PyBOP为缩合剂合成酰胺示例一（常规） (14)2.3.4应用PyBOP为缩合剂合成酰胺示例二（用于合成伯酰胺） (15)2.4 有机磷类缩合剂 (15)2.4.1应用DPP-Cl为缩合剂合成酰胺示例 (16)2.4.2应用DPPA为缩合剂合成酰胺示例 (16)2.4.3应用BOP-Cl为缩合剂合成酰胺示例 (17)2.5.1应用三苯基磷-多卤代甲烷合成酰胺示例 (18)2.5.2应用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺示例 (18)2.5.3应用三苯基磷-NBS合成酰胺示例 (19)3. 氨或胺与酰卤的酰化反应 (19)3.1酰卤的制备示例 (20)3.5.1应用二氯亚砜合成酰氯示例 (20)3.5.2用草酰氯合成酰氯示例 (21)3.5.3用三氯均三嗪合成酰氯示例 (21)3.5.4用三氟均三嗪合成酰氟示例 (22)3.1应用酰卤的合成酰胺 (22)3.5.1应用酰氯合成酰胺示例（有机碱） (22)3.5.2应用酰氯合成酰胺示例（无机碱） (22)3.5.3应用酰氟合成酰胺示例 (24)4. 氨或胺与酸酐的酰化反应 (24)4.2酸酐合成酰胺示例 (25)5. 其他缩合方法 (25)1. 前言酰胺化是有机合成中最基本，也是最重要的合成方法之一。
药明康德培训测试题(PartI)
化学合成部专业知识培训试题姓名：项目组：得分：第一部分：Beilstein 查询（30 分）1.1在检索的主界面上Allow一栏，前面五个选择后代表什么（5 分）？1.21.2 看以下的检索设定，回答问题（5 分）：a) 以下的检索中小图虚线代表什么意思？b) 芳环的四个Cx代表什么？c) 检索主界面的Search field两栏，LAH, >90%各代表什么？1.3 按要求在虚框中填入检索信息（7 分）硝基苯表方法N吡啶氮氧化物表示方法NR 普通芳香环:R芳香杂环:R 任意官能团:R卤原子通式:R任意取代的杂原子:1.4 在一个分子中有一个仲羟基和一个伯羟基我们需要选定一个方法将硅的保护基放在仲羟基上而不是常规的伯羟基上，请写出检索的设定方法（5 分）：1.5 一般缩酮比N-Boc 对酸更敏感，如何通过设定检索方法找到可以脱N-Boc 但同一分子内缩酮基团还稳定的文献（7 分）：1.6 由于很多杂环的单双键可以移动，一般我们如何设定以防漏检？以如下的分子画出设定方法(3 分)。
ClNHNONH 2ClH N NH 2还原附加：1.7 在检索设定一览如何利用快捷键将单键改为双键 (2 分)第二部分：酰胺的合成（40 分）2.1 使用碳二亚胺类缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如4-N,N-二甲基吡啶（DMAP ）、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)等等，其主要原因是什么，写出DMAP 作为催化剂的过渡态（8 分）.R N O R 2OHN CO RCxN Cx R 1活化剂: DMAP, HOBt+HNR 2R2.2 以HATU 的缩合反应为例，说明其反应机理（8 分）。
NN NNOHOROR N H O R 1+NH 2R 1NNH 2R12.3 请列举出至少十种以上的胺的酰化方法（10 分）2.4 胺酯交换一种最为通用的方法是什么，请写出通用反应式（3 分）？2.5 以下各类胺可以通过那些交换方法得到酰胺（5 分）：2.6 腈基水解一般条件都比较苛刻，写出一种较为温和的反应条件（3 分）：OCl CN ClNH2 2.7 请写出Ritter 反应的原理和反应通式（3 分）：第三部分：羟基的保护（20 分）3.1 以下四种羟基的硅保护基在使用时各有什么优缺点（8 分）？3.2 硅醚保护为什么用咪唑作碱（2 分）3.3 羟基的硅醚脱保护一般使用什么试剂，使用过程中有那些注意事项（3 分）3.4 写出EE, THP, MOM, SEM-等保护基的结构，为什么我们在分子中有受性中心时，一般尽量避免用EE和THP作为保护基（5 分）3.5．当分子中同时有游离的仲胺和伯胺，我们一般选择用什么作为羟基的保护基，为什么？（2 分）第四部分：Mitsunobu 反应（10 分）4.1 请写出Mitsunobu 反应的机理，并说明什么样亲核试剂适合于Mitsunobu 反应（4 分）RNuR'NuHN N COOR, PPh 3ROOC4.2以下那些亲核试剂可以用于Mitsunobu 反应（对打勾，不对打叉）（4 分）NHOHNNH O ONHOOHO OHNHSHOHOSHNN HOO F PhN H O NN NH N PhNH OOBocN H Ns备注：4.3和4.2共5分，每错两个扣一分，错九个扣全分4.3以下底物中那些羟基可以用于Mitsunobu 反应 （对打勾，不对打叉）（1 分）OHOHOHOEtOH4.4 一般做Mitsunobu 的实验注意事项是什么（2 分）。
酰胺的合成.
经典化学合成反应标准操作酰胺及酰亚胺的合成目录1. 前言 (2)2. 羧酸与胺的缩合酰化反应 (2)2.1活性酯法 (2)2.1.1应用氯甲酸乙酯或异丁酯活性酯法合成酰胺示例 (4)2.1.2应用氯甲酸乙酯或异丁酯活性酯法合成伯酰胺示例 (4)2.1.3应用羰基二咪唑合成Weinreb酰胺示例 (5)2.1.4应用的磺酰氯合成酰胺示例 (5)2.1.5应用Boc酸酐合成伯酰胺示例 (6)2.2碳二亚胺类缩合剂法 (6)2.2.1应用DCC缩合法合成酰胺示例 (8)2.2.2应用DIC缩合法合成酰胺示例 (9)2.2.3应用EDC缩合法合成酰胺示例一（二氯甲烷为溶剂） (9)2.2.4应用EDC缩合法合成酰胺示例二（DMF为溶剂） (10)2.3 鎓盐类的缩合剂法 (10)2.3.1应用HATU/TBTU为缩合剂合成酰胺示例 (12)2.3.2应用BOP为缩合剂合成酰胺示例 (13)2.3.3应用PyBOP为缩合剂合成酰胺示例一（常规） (13)2.3.4应用PyBOP为缩合剂合成酰胺示例二（用于合成伯酰胺） (14)2.4 有机磷类缩合剂 (14)2.4.1应用DPP-Cl为缩合剂合成酰胺示例 (15)2.4.2应用DPPA为缩合剂合成酰胺示例 (15)2.4.3应用BOP-Cl为缩合剂合成酰胺示例 (16)2.5.1应用三苯基磷-多卤代甲烷合成酰胺示例 (17)2.5.2应用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺示例 (17)2.5.3应用三苯基磷-NBS合成酰胺示例 (18)3. 氨或胺与酰卤的酰化反应 (18)3.1酰卤的制备示例 (19)3.5.1应用二氯亚砜合成酰氯示例 (19)3.5.2用草酰氯合成酰氯示例 (20)3.5.3用三氯均三嗪合成酰氯示例 (20)3.5.4用三氟均三嗪合成酰氟示例 (21)3.1应用酰卤的合成酰胺 (21)3.5.1应用酰氯合成酰胺示例（有机碱） (21)3.5.2应用酰氯合成酰胺示例（无机碱） (21)3.5.3应用酰氟合成酰胺示例 (23)4. 氨或胺与酸酐的酰化反应 (23)4.2酸酐合成酰胺示例 (24)5. 其他缩合方法 (24)1. 前言酰胺化是有机合成中最基本，也是最重要的合成方法之一。