我国化学药物晶型研究现状与进展
晶型研究贯穿药物研发始终
晶型研究贯穿药物研发始终《中国药典》2015年版(下称“新版药典”)将于今年出版发行，相关工作正在有序开展。
从公开征求意见稿中可以了解到，在其附录(通则)中拟新增《药品晶型研究及晶型质量控制指导原则》，以加强对晶型药物的质量控制。
那么，什么是晶型药物？晶型研究在药物研发中扮演什么重要角色？我国的相关研究工作还存在哪些不足？可以从哪些方面加以改进完善？为此，本报特推出“关注药物晶型”系列报道，以推动我国药物晶型研究的快速、健康发展，促进药物创新和质量提高。
同样是碳原子组成的金刚石和石墨，前者坚硬无比，而后者却松软如粉，这是由于其晶型不同，药物分子也存在这种现象。
近日，专家在接受记者采访时表示，同一种药物因晶型不同，不仅物理性质会有所不同，而且生物活性也有明显差异，进而影响药物的质量和疗效。
因此，在药物研发中，晶型研究至关重要。
固体药的重要内涵苏州晶云药物科技有限公司首席执行官陈敏华博士介绍，物质以气态、液态和固态3种形态存在，其中固态又可分为晶体和无定形，比如一般所见的蔗糖是晶体，而做成的棉花糖则是无定形。
晶体是分子在三维空间上有序、规则、重复排列所形成的，而无定形则是局部有序排列，而长程无序排列。
比如晶体可以看作学生在上课时整整齐齐坐在那里形成的状态，而下课后三五成群就成为无定形了。
“大多数药物都是以晶体形态开发的。
”陈敏华解释，一般来说，同一个药物的晶体比无定形更加稳定，包括化学和物理稳定性；从工艺上来说，对于药物的提纯以及其他方面的操作，晶体也更具优势。
此外，重要的一点是，药物的晶体结构是可以用专利加以保护的，这对制药公司价值巨大。
上海市食品药品检验所副所长陈桂良教授表示，一个药物往往可以具有多种晶体结构，这称为药物的多晶型，但只有有效且相对稳定可接受的晶型能够作为药物被开发。
不同的晶型由于分子排列方式不同，导致晶体内部分子间的作用力以及表面性质产生差异，从而引起各种理化性质，如溶解度、熔点、密度、硬度等的变化，并引起药物的溶出速率、稳定性等的质量差异和产品的流动性、可压缩性、凝聚性能等加工性能的差异，进而影响药物的生物利用度和疗效。
药物晶型研究
药物晶型研究第四节药物晶型研究内容：1.药物的晶型物质存在状态。
2.不同晶型物质间的形式差异。
3.晶型对药物理化性质的影响。
4.晶型对药物稳定性的影响。
5.晶型对药物临床有效性的影响。
6.晶型对药物安全性的影响。
第五节优势药物晶型药用优势药物晶型是指对于具有多种形式物质状态的晶型药物而言，应具备晶型物质相对稳定、能够最好的发挥防治疾病作用、毒副作用较低的晶型特质状态。
研究药用优势药物晶型，就是在多晶型药物研究中选择优势药物晶型的过程，药用的优势药物晶型研究主要内容包括三个方面：一、晶型的稳定性晶型药物物质状态不同，其晶型稳定性间亦可存在较大差异，作为药物晶型物质必须具备一定的稳定性质，这是保证药品质量的最基本的要求。
药物晶型稳定性一方面是指晶型自身的稳定性，即在不同环境条件下能够保持晶型物质状态的稳定；此外，由于药品都是以剂型形式存在，也应保证药物制剂中的优势药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中的稳定。
所以，只有符合药物稳定性要求的晶型物质才有可能成为一个理想的优势药物晶型。
二、不同晶型物质对药物生物利用度的影响不同晶型物质会影响药物在机体内的吸收，吸收差异性可是数倍乃至数十倍。
药物晶型引起的吸收变化会直接影响到药物在临床中发挥作用。
因此，吸收性质是药用优势药物晶型选择的关键条件。
但是，生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣筛选的单纯条件依据。
对于不同药物而言，生物利用度提高可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多的不良反应。
而导致这种差异的原因是来自于每种药物的自身性质和在生物体内分布的特点，这是在药物晶型选择中必须要考虑的重要因素。
三、优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒性反应。
药物晶型不仅影响着药物的吸收，同时不会影响到药物在体内的作用和在体内产生的不良反应。
对于体内分布不均一的药物，在生物利用度提高的情况下，会导致个别靶器官浓度过高而引起毒性反应。
同样，对于作用的靶器官药物浓度的提高会产生更好的疾病治疗作用。
女性口服避孕药物多晶型的研究进展_宁丽峰
， 商品名为 Ｅ 其 获准上市 ， ｌ ｌ ａ Ｏ ｎ ｅ ２ ０ １ ０年８月１ ３日， ） 获美国 Ｆ 片剂 （ Ｅ ｌ ｌ ａ Ｄ Ａ 批 准 用 于 紧 急 事 后 避 孕。 该药不仅可在无保护性交或避孕失败后 １ ２ ０ｈ 内服 用， 而且紧急避孕效力不会随用药时间延迟而下降 ， 安全性和耐受性均 很 好 ， 与目前最常用的紧急避孕 药左炔诺孕酮相比 ， 醋酸乌利司他具有预防更多意 外妊娠的潜在益处 ， 临床适用性更广 。 结晶溶剂不同或结晶方法差异会产生不同的多 晶型 ， 而不同的多晶型具有不同的稳定性和溶解性 ， 有时甚至在体内的生物利用度不一样 。 在以往不同
； 婷、 安婷 、 金毓婷 、 丹媚 （ 左炔诺孕酮肠溶片 ） 另一种 紧急避孕药后定诺的成分跟上面几种紧急避孕药不 同， 它的成分是 抗 孕 激 素 米 非 司 酮 。 很 多 文 献 报 道
１ ９～２ ２］ ， 但关于避孕药物的 了不同药物的多晶型研究 ［
皮质激素受体结合 ， 对子宫内膜孕酮受体的亲和力 比黄体酮强 ５ 倍 ， 临床常用于药物流产和紧急避孕 。
［ ２ ６］
通
过在真空中低温梯 度 升 华 ， 首次得到了炔雌醇的无 溶剂化结晶 ， 并得到 ３ 种假多晶型物 ， 包含的溶剂分 别为丙酮 、 二甲基亚砜或 ２－戊醇 。 ２ ． ２ 左炔诺孕酮
２ ７］ 左炔诺孕酮 ［ 是目前应用较广的一种口服避
己烷重结 晶 只 能 得 到 熔 点 为 １ ８ ３～１ ８ ５℃ 的 产 品 。
农药多晶型的研究进展
多晶型的概念在1965年由Mccrone首先提出，是指相同的化学物质由于内部原子或分子构象或者排列方式的不同使得晶体结构存在差异。
多晶型又可分为构型多晶型、构象多晶型等。
对于溶剂化物和水合物，因不严格遵循多晶型的定义，也被称为假多晶型。
具有不同晶体结构的化学物质在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、晶体形状以及生物利用度等性质上存在差异。
目前，多晶型的相关研究工作大都集中在发掘各种药物的多晶型。
一种更优的晶型可以显著提高药物质量、药物疗效或者生物利用度。
然而，对农药的多晶型的研究则并未受到足够的重视。
目前，农药对环境的影响越来越受到人们的关注。
随着环境保护压力持续升高、各地监管不断增强，研发更加高效、绿色、环保的农药成为当前研究的热点。
寻找到更加优良的农药晶型对于提高药效、提高利用率、减少使用量以及减小对环境的不良影响有着重要的作用。
此外，对于农药新晶型的研发也能为企业带来丰厚利润。
发掘农药新晶型一方面可以延长原研企业的专利保护时间以期获取更大利益，另一方面也为仿制药开发新晶型以避开专利限制提供了途径。
01、不同晶型对农药的影响1.1 不同晶型对药效的影响由于晶体结构的不同，不同晶型之间的稳定性存在差异。
由此可将晶型分为稳定型、亚稳定型、不稳定型3类。
一般来说，稳定型有着更高的熔点、更低的溶解度和更慢的溶解速度；不稳定型则与之相反，但容易转变为其他晶型，造成药物药效的改变；亚稳定型则介于两者之间，且室温下比较稳定。
选择热力学最稳定的晶型可以保证后期的制备和储运中不发生转晶现象。
但是稳定型往往药效较差，所以在找寻优势晶型时，应当综合考虑各种因素。
滴滴涕，即DDT，是一种有机氯农药，也是世界上第一个人工合成的农药。
因其价格便宜、生产简单，滴滴涕被广泛用于农林杀虫及疟疾的控制，后因对环境的巨大危害而被广泛禁用。
Yang等通过蒸发结晶的方法制得了农药滴滴涕的另外一种晶型（晶型Ⅱ），并使用果蝇（Drosophila melanogaster）研究了2种不同晶型（晶型Ⅰ与晶型Ⅱ）的杀伤力，不同晶型制备的制剂被用来杀灭果蝇，果蝇发生过度活跃症状的时间被记录以比较2种晶型的杀伤力。
药物晶型研究及晶型质量控制指导原则解析
同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。
如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。
晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。
3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。
4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。
注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。
批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。
2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。
共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。
3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。
质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。
对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。
前沿药物化学的研究现状
前沿药物化学的研究现状药物化学的快速发展，极大地推动了医学行业的不断发展。
药物化学不仅为我们提供了治疗疾病的切实有效的药品，而且为药物的研发提供了有力的理论基础，为精准医疗提供了基础。
本文将介绍当前前沿药物化学的研究现状及未来前景。
一、绿色化学随着环保理念的深入人心，绿色化学越来越受到大家的关注。
绿色化学涉及到原料选择、合成优化、环境保护等多个方面，是一项综合性的工程，也是当下药物化学研究的热点之一。
绿色化学在药物合成中的应用已经成为一个趋势。
它代表着一种对环境影响最小、资源消耗最低的合成路线，不但比传统的合成路线更简便，而且对环境的影响更小。
这使得绿色化学合成成为一种非常理想的药物合成方式。
二、多肽药物的发展多肽药物已经成为一个重磅级别的药物类别，其在治疗癌症、自身免疫性疾病等领域具有很大的疗效。
由于多肽药物具有高度选择性和生物可降解性，能够定向准确作用于疾病部位，所以受到广泛关注。
然而，多肽药物与其他药物相比具有较短的半衰期、潜在的免疫原性等不利因素，这限制了其在药物学上的应用。
为了解决这个问题，目前广泛研究的是：1、多肽后修饰；2、拓扑络合物的构建等。
三、人工智能在药物发现方面的应用人工智能技术在药物发现方面有着广泛的应用。
通过对大量数据库的分析，人工智能技术可以预测新药物的物理化学性质、药代动力学参数、毒性等信息。
这种技术不仅能减少药物开发的时间和成本，也有望为疾病的治疗开辟一些新的解决方案。
应用人工智能技术的例子：2020年10月22日，由中国中医科学院针刺研究所、天津中医药大学研发的“推拿-针灸健康管理系统”开启临床治疗，由中医师对9名非新冠肺炎住院患者展开手部推拿和电针灸治疗，并实行疗程后随访，疗效显著。
四、分子标志物筛选技术在药物开发过程中，分子标志物筛选技术发挥了重要作用。
它能够帮助研究人员鉴定候选分子与疾病之间的相关性，并确定治疗以及控制疾病的最佳药物剂量，从而节省研发时间和成本。
药物晶型在药物研究中的应用进展
药物晶型在药物研究中的应用进展张文君，李东辉，吕春艳,陈泳霖，李想(哈尔滨商业大学药学院，黑龙江哈尔滨150076)摘要：药物晶型决定药物的安全性、临床有效性和质量可控性，已经成为国内外药学研究领域的热点问题。
在药物晶型研究过程中，采用高效的晶型制备方法以获得理想的药物晶型，是药物研发的重要内容；采取适宜的晶型检测方法对晶型药物进行准确的检测评价，对于保证药物制剂质量至关重要；药物的多晶型在限制了药物在临床上的应用的同时,也使药物在临床上的应用更具有选择性。
本文针对药物多晶型的制备方法、评价方法及其在临床上的应用进行综述，为药物晶型的研发提供参考。
关键词：药物多晶型；制备;检测方法;临床应用中图分类号：R914文献标识码：A文章编号:2095-5375(2021)04-0266-006doi：10.13506/ki.jpr.2021.04.014Application progress of drug crystal forms in drug researchZH4NG肛e^/un Donghui Chunyan,CHEN Yonglin,Z/Xiang(School of Pharmacy,Harbin University of Commerce,Harbin150076,China)Abstract:Drug crystal determines the safety, clinical effectiveness and quality control of drugs,which has become a hot issue in the field of pharmaceutical research at home and abroad.In the research process of drug crystal form,the use of efficient crystal form preparation Methods to obtain the ideal drug crystal form is an important part of drug research and development.It is very important to take appropriate crystal form detection method to accurately detect and evaluate crystal form drug to ensure the quality of drug preparation.Although the polymorphism of the drug restricts the clinical application of the drug,it also makes the clinical application of the drug more selective.In this paper,the preparation methods,evaluation Methods and clinical application of drug polymorphic forms were reviewed,which can provide reference for the research and development of drug polymorphic forms.Key words:Polymorphic drugs;Preparation;Detection method;Clinical application多晶型的概念最早由McCrone在1965年提出［1］。
药物研发晶型问题研究
药物研发晶型问题研究【摘要】随着药物研发的深入，难溶性药物在药物研发中的比例在不断的增大，晶型问题也日渐突出。
由于不同晶型的药物可能会影响其在体内的溶出、释放，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性。
因此，对于多晶型药物，在研制成固体口服制剂时，对晶型问题进行研究，有利于我们选择稳定可控的晶型用于临床。
【关键词】晶态物质;药品质量管理;制备工艺1.晶型现象固体物质可以由晶态物质与非晶态物质组成。
晶态物质是由于组成物质的分子、原子、离子在三维空间有序排列，具有周期性排列规律。
非晶态物质是指分子、原子、离子在三维空间无序堆积而成。
晶态物质又被称为晶体，当晶体结构测定发现样品分子中存在溶剂或水分子时，该样品晶体存在多晶型现象的可能性就会增大，因为样品分子容易与溶剂或水分子形成氢键，当被测样品的分子与不同的溶剂分子结合时，将会形成不同晶型的物质。
不含溶剂的晶体也可能由于分子的对称排列规律的不同而存在多晶型现象。
因此，晶型是化合物一个重要的理化性质，对于多晶型药物，因晶体结构不同，某些理化性质（如熔点、溶解度、稳定性）可能不同；而且在不同条件下，同一化合物的各晶型之间可能会发生相互转化。
例如，文献报道较多的抗结核药物利福平存在四种晶型：包括I型、II 型、SV型、及无定型四种。
研究发现利福平的理化性质和生物利用度与其晶型关系密切；其中I型和II型为有效晶型，两者溶解速率基本一致，但I型人体生物利用度方面优于II型。
2.原料药晶型研究应注意的几个方面难溶性固体药物，在作为固体口服制剂开发时，应对原料药的晶型进行研究。
因为同一化合物可能因其制备工艺的差异（如重结晶使用不同的溶剂或不同的结晶方法），而产生不同的晶型。
化合物晶型的改变除由其本身性质决定外，还受其它一些因素的影响。
例如，在不同温度、光照、湿度的条件下，化合物的晶型会随着失水或吸收水分而变化；不同的溶剂对化合物的晶型也会产生不同的影响。
对于全新的药物，首先应研究是否存在多晶型现象，考虑可能影响晶型的各种因素（温度、重结晶溶剂及重结晶条件），设计不同的重结晶方案。
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我国化学药物晶型研究现状与进展杨世颖;周健;张丽;吕扬;杜冠华【摘要】Polymorphism of chemical drugs has become a hot topic in pharmaceutical research at home and abroad. In this review, the phenomena, causes and significance of polymorphism were introduced briefly. The international drug development process and characteristics of the polymorphic drug development in our country were analyzed. Finally, the present situation and development in China was summarized from four aspects including the basic theory, technical methods, intellectual property rights and supervision. This paper can provide a reference for correct understanding the research level of polymorphic drugs in China and clarifying the direction of polymorphic drug research.%化学药物的晶型研究已经成为国内外药学研究的热点问题.该文简要介绍药物的多晶型现象、晶型成因及研究意义,分析国际药物研发历程以及我国晶型药物发展特点,并从基础理论、技术方法、知识产权、研发监管等四个方面综述了我国化学药物晶型研究的现状与进展,为正确定位我国晶型药物研究水平以及明确晶型药物研发方向提供参考.【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2019(038)002【总页数】6页(P177-182)【关键词】化学药物;晶型;知识产权;监管【作者】杨世颖;周健;张丽;吕扬;杜冠华【作者单位】中国医学科学院北京协和医学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室,北京 100050;中国医学科学院北京协和医学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室,北京 100050;中国医学科学院北京协和医学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室,北京 100050;中国医学科学院北京协和医学院药物研究所晶型药物研究北京市重点实验室,北京 100050;中国医学科学院北京协和医学院药物研究所药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室,北京 100050【正文语种】中文【中图分类】R913一种物质存在两种或两种以上的固体物质状态称为多晶型现象，也称“同质异晶现象”[1]。
固体物质的多晶型现象在自然界中普遍存在，这一现象的发现可追溯到1832年，由前俄国科学家乌勒和列别克在研究苯甲酰胺化合物时首次发现[2]。
这种现象普遍存在于有机物和无机物中，金刚石、石墨、富勒烯是多晶型在无机物中的典型代表。
金刚石、石墨、富勒烯均由碳元素组成，但是三者的原子排列方式不同，石墨呈六边形层状排列，金刚石形成正四面体刚性骨架，富勒烯则呈足球状笼型排列，这一结构上的差异直接导致三者物理化学性质和用途的巨大差异。
同样，多晶型现象也普遍存在于固体药物中，据统计，化学药中50%以上品种存在晶型问题，而临床药品中约80%以固体形式给药，因此药物的多晶型问题更加不容忽视。
1 药物的多晶型1.1 药物多晶型的研究意义药物不同晶型物质如无机物一样，也会存在迥然不同的性质差异。
至今已有很多报道表明药物不同晶型间差异可以表现在外观、熔点、密度、硬度、折光度等物理性质方面，也可以表现在溶解度、溶解速率等化学性质上，更重要的是常常体现在生物利用度、毒副作用等生物学性质上。
此外，还可能具有稳定、亚稳定、不稳定等不同的热力学稳定性质[3-5]。
药物的多晶型会直接影响药品的有效性、安全性和药品质量，这已经成为国际制药领域的共识。
除了对药品本身的直接影响，药物多晶型还会对药物研发者带来收益：一个药物的新晶型可以形成继化合物结构之后的物质层面的专利保护，从而有效延长药物的自主知识产权。
1.2 药物多晶型的形成原因了解药物多晶型的形成原因对认识晶型物质本质、制定晶型研发策略、实现晶型质量控制等都具有重要的理论指导意义。
对于药物的多晶型而言，其形成的根本原因是分子结构与分子排列的变化，归纳起来，包括物质状态差异、分子排列、分子构象、结晶溶剂结晶水、分子作用力等方面。
但通常情况下，一个药物的多晶型成因往往是多种因素共同作用的。
除了这些根本原因使其从内在发生变化，不同环境参数的改变则是促使并诱导药物产生不同晶型物质的外部因素。
具体而言，样品制备过程中的结晶溶剂系统，如单一溶剂的种类、混合溶剂的数量、种类与比例、溶液的过饱和度等化学参数，以及温度、湿度、压力、时间、速度等物理参数的改变，都可能诱导不同晶型的产生。
1.3 多晶型在药物研发中的意义药物晶型研究对于创新药物和仿制药物都具有重要意义。
对于创新药物而言，晶型研究意义首先在于可以改善原料药(active pharmaceutical ingredient，API)成药性。
数据统计显示，在确定了具有生物开发价值的药物候选物中仅有不足40%能成功上市，这其中药物候选物自身的理化性质，尤其是溶解性缺陷是导致其难以成药的首要因素[6-7]。
因此，通过晶型筛查寻找并确定具有有效性优势的药用晶型成为改善候选药物成药性的重要手段。
其次，晶型研究能够增加药物的创新附加值，降低开发风险。
众所周知，对于原研企业而言，新药的开发意味着投入大、周期长、风险高，许多候选药物都夭折在临床前研究阶段，最终能够成功上市的新药寥寥可数。
但倘若因临床前研究的不够完整、全面、深入，而导致其上市后退市，这种损失无疑更为惨痛。
利托那韦就是典型案例[8]。
利托那韦是雅培公司研发的抗艾滋病药物，在研发期时认为只有一种晶型，于是开发半固体制剂并上市，但2年后发现半固体制剂中原料药发生晶型转变，转化为一种溶解度很小，但更加稳定的新晶型，而这种晶型转变严重影响该药物的临床疗效，从而最终迫使利托那韦半固体制剂的生产停止并退出市场，原研公司也因此损失巨大。
目前，我国原国家食品药品监督管理总局(CFDA)在《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》等新药申报指南中也指出，新化学实体药物(1类新药)必须开展晶型研究，这样的要求与措施将在一定程度上降低由于晶型研究欠缺而导致的新药研发失败率。
再次，晶型研究可以为创新药物提供继分子结构之后的第二次物质层面的保护，有效延长市场占有期。
如英国葛兰素公司研发的抗溃疡药雷尼替丁，晶I型专利过期后又发现晶II型，并以晶II型作为药用晶型，通过申请新晶II型的专利保护，有效延长了药物的专利效期，为制药企业带来丰厚利润[9]。
对于仿制药物而言，一方面，晶型技术往往是原研企业的核心技术机密，是原研产品的内控指标。
要实现有效仿制必须攻克晶型专利技术壁垒，保证原料及固体制剂中原料晶型与原研产品一致，否则就会出现仿制药质量疗效不如原研药的现象。
在这方面，我国早在20世纪70年代就经历过教训。
棕榈氯霉素，也称无味氯霉素，是一种水溶性极差的抗菌药物，在体外无活性，在体内受胃肠道酯酶水解，释出氯霉素而发挥疗效。
棕榈氯霉素存在多晶型，其中B型为亚稳定晶型，具有较高的溶解度和生物利用度；A型稳定，但其血药浓度仅为B型的1/7；C型为不稳定晶型，极易转变为A型，所以应当以B型为药用晶型。
但我国1975年以前生产的棕榈氯霉素的原料与制剂都无效的A型，后来通过对晶型研究才发现问题症结，改进工艺，生产出具有生物活性的B型，并在《中华人民共和国药典》品种项下质量标准中增加“晶A型含量不得大于10%”的晶型控制要求，这才保证国产棕榈氯霉素的临床疗效[10]。
另一方面，晶型专利常常可以成为仿制药生产企业突破原研企业垄断的有力武器。
2 晶型药物的发展2.1 药学发展进入晶型药物研究时代药学家在不断提高药物疗效与质量时经历了漫长的过程。
纵观制药领域的发展历程，药物的研发经历了从关注药物有效成分[复杂组分(中药)→单一组分(化药)]，到分子结构(平面结构→立体结构)，从化学纯度(主成分纯度→杂质控制)再到药物手性(消旋体→单一手性)的进程，药学家一步一步发现影响药物疗效与质量的关键因素。
然而，当化学药物在保证了药物成分、结构、纯度与手性之后，仍然存在着药品质量与临床疗效不稳定现象，药学家经过大量的科学实验发现了另一个影响药品质量与疗效的关键因素——晶型(图1)。
发展至今，晶型药物的研究已经成为继手性药物之后的又一研发热点，可以说国际化学药物的发展已经进入了晶型药物研究时代。
2.2 我国晶型药物发展特点结合我国的国情，我国目前的现代化学药开发仍然是以仿制药为主，创新为辅，我国市场应用的化学药物95%是仿制药。
因此随着国际制药企业对药物晶型的重视与利用，我国也随之进入晶型药物开发阶段。
目前市场上热门的仿制药物品种，很大比例都存在多晶型问题，如抗血小板聚集药物硫酸氢氯吡格雷[11]、自由基清除剂依达拉奉[12]、抗真菌药伏立康唑[13]、抗痛风新药非布司他[14]、治疗粒细胞白血病新药伊马替尼[15]、抗乙型肝炎病毒新药恩替卡韦[16]等。
图1 化学药物研究的发展历程Fig.1 Development of chemical drug research我国是一个仿制药大国，在我国药品市场上，同时存在原研药、进口仿制药、国产仿制药等，而国产仿制药往往是多家生产，有的热门品种甚至有几百个批文。
但医生与患者普遍的印象是“国产药不如进口药”“仿制药不如原研药”。
实际上，我国不同厂家生产的同一药品，同一厂家生产的不同批号药品疗效也不相同。
在这种情况下，国家出重拳，重点开展仿制药质量和疗效一致性评价。
那么我国生产仿制药的疗效与质量问题到底出在哪里？药品也都是符合《中华人民共和国药典》标准、检验合格的，为什么还会有质量疗效不一致的现象？究其原因，是有一些影响疗效与质量的关键参数没有控制。
目前，对于影响药品疗效与质量的重要技术参数已经有普遍共识，主要集中在杂质、晶型、制剂三个方面。
其中，杂质与制剂的影响已经不同程度地被重视，而晶型参数的控制则一直被忽略，因此晶型研究也成为仿制药一致性评价工作中关键环节。
3 我国化学药物晶型研究现状与进展我国的化学药物晶型研究起步较晚，与国际发达国家存在一定差距。