固体制剂工艺对药物晶型的影响的最新进展
固体药物晶型转化现象以及工艺控制方法
引言
• 晶型现象在固体药物中普遍存在，多晶型 是影响固体药物质量和疗效的重要因素之 一。物质的各晶型虽化学组成相同，熔融 后的性质相同，但成晶状态下却在熔融、 升华、动力学、稳定性、溶解度、溶出度 等方面不同，影响其稳定性和生物利用度。 因此，了解多晶型的转变非常重要。
产生原因
• 晶体中药物分子间的结合主要依靠分子间作 用力(如：氢键、盐键、配位键及范德华力 等)，以此维系分子在空间的稳定排列。固 体药物在结晶过程中因重结晶条件的变化， 而产生其分子在晶胞中的对称规律的不同， 导致药物分子之间、药物分子与溶剂分子之 间相互作用力或结合方式的不同，以及某些 化合物的化学键旋转、局部构象变化等等， 这些因素均可使药物的晶体出现两种或两种 以上的空间群和晶胞参数，产生多晶型现象。
• ④溶媒相变：溶媒相变存在于稳态被部分 或完全溶解的过程中，溶解度不同是主要 的驱动力，转化部分不仅限于溶解部分， 只要有溶媒就会发生相转化。此机制只能 完成亚稳态到稳态的转化。由3个连续的步 骤组成，即亚稳态相溶解，产生稳态相晶 核，稳态相结晶增长与亚稳态相的继续溶 解。药物动力学性质受晶核形成和增长的 影响，它反过来 通过溶解度、温度、接触
转化机制
• 主要是讲动力学机制 • ①固态相变：温度、压力和相对湿度等可
影响固态相变的动力学性质，颗粒半径、 表面特征、粒度分布、辅料，杂质对固态 相变的影响较大。
转化机制
• ②熔化相变：若药物熔点不高， 加热至熔 点以上熔化， 冷却后形成另一种晶型化合 物。该相转化过程由产生晶核的相对速度、 晶体生长和冷却的速度决定。由于辅料杂 质可能会产生晶核， 所以相转化过程也受 杂质，辅料的影响。
应用范围
• 难溶性药物比易溶性药物多晶型对生物利 用度的影响较大;固体或半固体制剂中多晶 型对生物利用度的影响显著有别于液体制 剂，对固体药物原料和制剂，应考虑晶型 问题。
药品研发中多晶型问题浅议
审评四部审评七室张玉琥多晶型现象在固体化学药品研发过程中比较常见。
由于多晶型问题可能影响药品的安全有效性和质量可控性，应当针对不同情况采取相应的措施。
本文就药品研发中涉及的多晶型现象及其相关问题作简要讨论，供药品研发和评价工作参考。
一、晶型与多晶型现象固体药物有结晶型和非结晶型（无定形）之分。
构成药物结晶的基本单元为晶格，在晶格中药物分子以一定的规律排列。
而无定形是分子以无序的方式排列，不具有明确的晶格。
若药物结晶中包含结晶溶剂分子，就称为溶剂化物。
当该溶剂为水时（即含有结晶水），通常称为水合物。
药物的不同晶型是由分子在晶格中排列方式的不同所致。
需要注意晶型与结晶形态（晶癖）的区别。
前者由晶格中分子的排列来决定，后者是指形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结晶等。
同一晶型的药物，可能具有不同的外观形状；反之，外观形状相同的结晶，其晶型也可能不同。
若固体药物可存在不同的晶型，或存在结晶型与无定形，或存在非溶剂化物与溶剂化物、不含或含有结晶水等现象，就称为该药物存在多晶型现象。
一些方法可用于研究和区分多晶型现象。
单晶X－射线衍射可对晶体结构提供直接的证据，是研究多晶型现象的可靠方法。
需要注意的是若获取单晶所采用的结晶条件与药物生产中实际采用的结晶条件不同，则单晶X－射线衍射得到的晶体特征并不代表药物实际的晶体特征。
粉末X－射线衍射是常用的研究和区分不同晶型的有效方法。
该方法不仅可用于不同晶型的定性区分，在建立特征衍射峰与不同晶型含量之间的定量关系后，粉末X－射线衍射还可用于不同晶型比例的定量控制。
其他方法，包括显微镜、热分析（差示扫描量热、热重分析、热台显微镜等）、光谱法（红外光谱、拉曼光谱、固相核磁共振）等，亦有助于进一步研究多晶型现象。
二、多晶型对药物性质的影响存在多晶型现象的药物，由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的的化学和物理性质。
如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压、密度等。
制药工程中的药物固体态性质研究
制药工程中的药物固体态性质研究药物在制药工程中的固体态性质研究具有重要意义。
药物的固体态性质对于药物的稳定性、溶解性、生物利用度等方面的影响非常大。
本文将从晶体结构、物理性质和热力学性质等方面对制药工程中的药物固体态性质研究进行探讨。
一、晶体结构的研究药物的固体态主要通过晶体实现。
晶体结构研究可以揭示药物的分子间相互作用、结晶机理等信息。
通过分析晶体结构，可以了解到药物分子的构型、分子间键的形式以及结晶阶段发生的键的能量变化等。
这些信息对于制药工程中的产品设计、稳定性研究、药物作用机制等具有重要的参考意义。
二、物理性质的研究药物的物理性质是指药物固体态表现出的性质，包括密度、形态、溶解性、气味、颜色等。
这些性质直接影响着药物的品质和使用效果。
制药工程中的药物物理性质研究可以通过实验手段来测定和分析，例如利用物理测试仪器来测定药物的密度、粒度、溶解度等。
研究物理性质有助于制药工程师了解药物固体的基本特性，并制定适当的工艺条件和储存条件，确保产品品质的稳定性和一致性。
三、热力学性质的研究热力学性质是药物固体态性质中的重要部分，它能够描述药物固态反应的热力学特性和稳定性。
热力学性质的研究对于制药工程中的药物合成、结晶、干燥等工艺具有重要的指导意义。
例如，通过研究药物的热力学性质，可以确定药物在不同温度下的热稳定性，从而制定适当的储存条件，防止药物在储存过程中发生降解反应。
此外，热力学性质的研究也可以用于药物固态反应速率的预测和控制。
综上所述，制药工程中的药物固体态性质研究对于药物的开发、制备和质量控制具有重要的意义。
通过对晶体结构、物理性质和热力学性质等方面的研究，可以全面了解药物固体形态的特点和特性，为制药工程的设计和优化提供科学依据，进一步提高药物的质量和稳定性。
深入研究药物固态特性，将有助于推动制药行业的发展，为人类健康事业做出更大的贡献。
我国药物多晶型研究的现状
•药剂.我国药物多晶型研究的现状陈琳，陈玲，张亚珊，宋涵，罗蓉,谢猛章，王海燕，孟书舫*(福建省闽东力捷迅药业股份有限公司，福建宁德355302)摘要：药物的多晶型是影响药物质量和疗效的重要因素，因此，多晶型研究日益受到医药研发与监管领域的关注与重视。
本文从药物多晶型的形成理论、晶型的筛查和检测技术等三个方面综述了国内外药物多晶型研究的现状，为我国药物多晶型研究提供参考。
关键词：药物多晶型；晶型的形成；晶型的筛查;检测技术中图分类号：R94文献标识码：A文章编号：1006-3765(2220)-10-0022-04Advances in the Research of Domestic Drug PolymorphismCHEN Lis,CHEN Ling,ZHANG Ya-shan,SONG Han,LUO Rong,XIE Meng-zhang,WANG Hai-yan, MENG Shu-fang*(Fujicn Mindong Rejuvenatisn Pharmaceutical Co.,Ltd.,Ningde355302,China)ABSTRACT:Dag polymoahism is aa imponaai factoa that alecis thu qrlity ana eUicaca of dags.Therefore,polyi moahism reseurct is receivina iacreusina atteutiou ic thu Oelds of pparmaceuticai reseurct nd thu refulaton aCmici istratiou.To卩^^血a refereuca foe thu reseurca of deg卩0与皿€^1^]01c China,this reviews thu reseurca stai trs of at uomu c C aaroaa Oom threu dspects:thu theoa of cestai formatioo,thu screeuina of deg polyi .and analyticai tecaaolooy of deg polymorpps.KEY WORDS:Deg polymorpuism；Form formatioo；Screeuina of cestal forms；Detection Tecanolooy在药物研发过程中,药物多晶型研究是最受关注的研究方向之一，药物多晶型是指同一种药物分子在结晶时形成0种或者2种以上不同的分子组装模式⑴，是相同组成的化学物质存在于具有不同分子排列或分子构象的晶格中的2个或多个结晶状态，从而以2种或2种以上不同的晶体结构存在的现象。
药物晶型定量分析方法的研究进展2500
药物晶型定量分析方法的研究进展 2500摘要：从18世纪苯甲酰胺两种晶型的发现，到创新药“优势药物晶型”的寻找，以及仿制药“一致性评价”的铺垫，晶型研究已成为药物研发过程中的重要内容之一。
这其中从技术层面来说，药物晶型的研究可以为药品的质量起到保驾护航的作用；从商业层面来说，晶型的充分研究可以为晶型药物带来更长的专利保护，以获得更久的市场垄断。
故，熟识药物晶型技术与晶型药物评价等相关内容，对于药学工作者来说，尤为重要！引言物质的状态可以有多种描述方式，对于固体药物的存在状态，除以外观形状和状态进行大体描述外，准确专业的描述方法是应用不同检测技术获得一组参数来确定物质的存在状态，即药物的晶型状态。
药物的晶型包括药物分子排列不同形成的各种状态，也包括与其他分子共同存在时形成的共晶状态。
在药物晶型研究中，与活性成分(API)形成共晶的常用物质主要有溶剂、酸或碱(成盐时也可以形成共晶)，或其他小分子。
寻找“优势药物晶型”，为当前药物晶型研究重点。
优势药物晶型物质状态可以是物质的一种或多种晶型状态，故可选择一种晶型作为药用晶型物质，亦可按一定比例选择两种或多种晶型物质的混合状态作为药用晶型物质使用。
一、药物晶型的鉴别解析药物晶型的定量定性，当前已有多种方法，定性鉴别在药学研究中占比较大，当前较为成熟的方法主要有XRD、DSC、TGA、IR、RM等。
单晶X射线衍射法（SXRD）SXRD属绝对晶型鉴别方法，可通过供试品的成分组成(化合物，结晶水或溶剂)、晶胞参数(a，b，c，α，β，γ，V)、分子对称性(晶系，空间群)、分子键和方式(氢键，盐键，配位键)、分子构象等参量变化实现对固体晶型物质状态鉴别。
方法适用于晶态晶型物质的鉴别。
粉末X射线衍射法(PXRD)晶型鉴别时利用供试品衍射峰的数量、位置(2θ或d)、强度(相对或绝对)、各峰强度之比等参量变化实现对晶型物质状态的鉴别。
方法适用于晶态与晶态、晶态与无定型态、无定型态与无定型态等各种晶型物质的鉴别。
制剂中原料药晶型定性分析
制剂中原料药晶型定性分析“ 众所周知，X射线粉末衍射（XRPD）作为固态药物晶型分析的主要手段之一，既可用于固态原料药的晶型分析，也可以用于固体制剂中原料药的晶型分析。
“原料药的晶型定性分析，是通过采集原料药的XRPD图，与现有的晶型XRPD 图逐一比对，进行归属。
当然制剂中晶型定性分析方法也是如此，但制剂中的原料药晶型定性分析的难点在于制剂是混合物，制剂中原料药晶型定性受原料药的载药量、各辅料晶型影响，原料药的晶型定性难度也就随之而来。
对于制剂中晶型鉴定研究的难点与挑战，晶云研发团队历经数百个项目研究，为大家总结与分享如下项目经验：>>>>若制剂样品检出明显的原料药的衍射峰，可分为两种情况：01 在定性比对分析过程中，制剂的衍射峰归属水到渠成。
以本文提供的依鲁替尼制剂中原料药晶型定性分析为例：依鲁替尼原研制剂中原料药的晶型鉴定采用XRPD表征的方法。
通过采集依鲁替尼原研制剂、依鲁替尼原料药晶型A与空白辅料的XRPD图，将依鲁替尼原研制剂中不受辅料影响的衍射峰与依鲁替尼原料药晶型A的XRPD图进行对比，以确定依鲁替尼原研制剂中原料药的晶型。
由依鲁替尼原研制剂、依鲁替尼原料药与空白辅料的XRPD对比图可以看出，依鲁替尼原研制剂较原料药晶型A多出的衍射峰均来自空白辅料。
据此判断，依鲁替尼原研制剂中原料药的晶型为依鲁替尼晶型A。
02 在定性对比分析过程中，制剂的衍射峰归属柳暗花明。
在实际操作过程中可能会出现多种情况，例如：原料药本身存在多晶型现象，辅料晶型存在干扰等。
当检测和分析过程不理想时，人们的关注点通常会聚焦在原料药上，从而忽略固体制剂中不可或缺的辅料成分。
因此，在制剂中原料药晶型定性分析过程中，需有效甄别辅料的种类和晶型。
对于辅料，有以下几点需要关注：首先，我们要知道某些辅料也存在多晶型现象，如：乳糖存在一水合物晶型和无水晶型，对于喷雾干燥制备的乳糖为无定形；甘露醇常见的是α、β和δ无水晶型，此外还有不常见的甘露醇半水合物；磷酸氢钙则有无水晶型、二水合物晶型；若误判原研处方中的辅料晶型，则无异于给原研制剂中原料药晶型的定性判断增加难度。
固体分散技术在药剂学中的研究进展_张惠平
[7]GERALDO H S,HELDER L T ,MARI A C M Y,et a l 1Cad i nan e sesqu iterpenoi d s of Phomopsis cassiae ,an endophyti c f ungu s asso -ci ated w it h C assia s pec t abilis (Legum i nos ae)[J]1P hy t oc h e m is -try ,2006,67:1964-19691[8]S I NG H M P ,J ANSO J E,LUCHM AN S W,et al 1B i ol ogical activ -ity of gu anacastepen e ,an novel d it erpeno i d anti b i otic produ ced by an un i d enti fi ed f ungu s CR115[J]1J Antibiot ,2000,53(3):256-2611[9]KI M S ,SH I N D S ,LEE T ,e t al 1Peri con ici ns ,t w o n e w fus i coc -cane d iterpen es produ ced by an endophytic f ungu s P eri con i a s p 1w it h an tibacterial acti vity[J]1J N a tP ,2004,67(3):448-4501[10]PELAEZ F ,CABELLO A,PLATAS G ,et a l 1The discovery of en -f um af ungin ,a novel an tifungal co m pound p roduced by an endo -phyti c H or m one m a species b i ol ogical acti vity and taxono my of t h e p roduci ng organ is m s[J]1Syst ApplM icrobiol ,2000,23(3):333-343.[11]CHO M CHEON P ,W I YAKRUTTA S,SR I U BOL M AS N,et al 13-n itrop rop i on i c aci d (3-NPA ),a poten t an ti m ycobacteri al agent fro m endophytic f ung:i is 3-NP A i n so m e plan t s p roduced by endo -phytes[J]1J Na tP ,2005,68(7):1103-11051[12]LU H,ZO U W X ,M ENG J C,et al 1Ne w b i oacti ve m etabolites p roduced by C olletotric hum s p 1an endophyti c f ungus i n A rt e m isi a annua [J]1P lant S ci ,2000,151:67-731[13]W EGNER C,KA M I NSKY R,KON I G G M,et a l 1Ascosali pyrro -lidi n one A ,an an ti m i crob ial al kal o i d fro m t h e ob li gate mari n e f un -gus Ascochy t a sa licor m iae [J]1J Org Che m ,2000,65(20):64l 2-64l 71[14]LI J ,STROBEL G A ,HARPER J ,e t al 1Cryptoci n ,a potent tetra -m i c acid an ti m ycotic fro m t h e endophyti c f ungus C ryptos porlo p sis querci na [J]1Org L ett ,2000,2(6):767-7701[15]HW LL W I G V,GROTHE T ,M AYER B A,e t al 1A lters eti n ,a ne w anti b i otic fro m cultures of endophytic A lternaria s pp 1T axono my ,fer m en tati on,i solati on ,struct ure el uci dati on and b i ol ogical activ-i ties[J]1J An ti biot ,2002,55(10):881-8921[16]HORN W S,S I M M ONDS M S J ,SCHW ARTZ R E,e t a l 1Pho -m ops ic h al asi n,a novel anti m i crob i al agen t fro m an endophytic Ph o m o p sis sp 1[J]1T etrahe d ron ,1995,51:3969-39781[17]G ARY S,EUGENE F ,J EEREP UNW,et al 1Is opest aci n ,an is obenzo -f uranone fro m P est aloti opsi s m ic rospora ,possessi ng an tif ungal and an -ti ox i dant acti viti es [J]1Phytoc h e m ist ry ,2002,60(2):179-1831[18]HARPER J K,AR IF A M,FORD E J ,e t a l 1Pestacin :a ,l 3-d-i hydro is obenzof u ran fro m P est a l otiopsis m icrospora possess i ng an -tioxi d ant and an ti m ycotic acti vities [J ]1T etrahe d ron ,2003,59(14):247-l 24761[19]HELER L T ,GERALDO H S ,LAN C G ,et a l 1Benzopyran s fro m Cu rvulari a sp 1an endophytic f ungu s as soci ated w it h Ocote a corym-bosa (L auraceae)[J]1Phytoche m ist ry ,2006,67:2363-23671[20]HW LDER L T,RENATA S,GERALDO H S ,et al 1A ro m aticco m pounds p roduced by P e ricon i a atropurpure a ,an endophyticf ungus ass oci ated w i th X ylo p i a aro ma tica [J ]1Phy t oc h e m istry ,2006,67:2686-26901[21]WAGENAAR M M,CLARDY J D 1N e w an ti b i oti c and cyt otoxic d i m ers produ ced by the f ungu s P ho m opsis long i colla i solat ed fro m an endangered m i nt[J]1J Na tP rod ,2001,64(8):l 006-l0091[22]ISAKA M,J ATURAPAT A,RUKSEREE K,et al 1Pho m oxantho -n es A and B ,n ovel xan t hon e d i m ers fro m t he endophyti c f ungus Ph o m o p sis s p 1[J]1J N at Prod ,2001,64(8):1015-10181[23]BRADY S F ,WAGENAAR M M,S I NG H M P ,et al 1The cyto -s poron es ,new octak eti de an ti b i otics i sol ated f ro m an endophytic f ungus[J]1O rg L ett ,2000,2(25):4043-40461[24]YANG R Y ,L I C Y,LI N Y C ,et al 1Lactones fro m a b ro w n al ga endophytic fungus (N o 1ZZF36)fro m the South C h i na S ea and t h ei r an ti m icrob ial activities[J]1B ioorg M e d Che m L e tt ,2006,16:4205-42081[25]ZOU W X ,M ENG J C,LU H,e t al 1M etabolites of Colletotri chum g loe osporioi des ,an endophytic f ungus i n Arte m isia m ong oli ca [J]1J Na tP ro d ,2000,63(11):l 529-15301[26]KROHN K ,FLORKE U,J OHN M ,e t a l 1B i ologicall y acti ve m e -tabolites from f ungi 1Part 16:N e w p reusso m er i ns J ,K and L fro m an endophytic fungus :stru cture el uci dati on,crystal struct u re ana-l ys i s and deter m i nati on absol u t e confi gu ration by CD calcu l ati ons [J ]1T etrahe d ron ,2001,57(20):4343-43481[27]V I CENTE M F ,CABELLO A ,PLATAS G ,e t al 1An ti m i crob ial activit y of ergok on i n A fro m T ric hod er ma longibrac h iat um [J]1J ApplM icrobiol ,2001,91:806-8131[28]GARY A S,H ESS W M 1G l ucosyl ati on of t h e pepti de leuci nosta -tin A,p roduced by an endophytic f ungu s of European ye w,m ay p rotect t he host fro m l eu ci nos t ati n toxicit y[J]1Che m B i ol ,1997,4(7):529-5361[29]GARY A S ,M I LLER R V ,M I LLER C M,et al 1C ryptocand i n ,a poten t an ti m ycotic fro m the endophytic f ungu s Cry t os p orio p sis cf 1querc i na [J]1M icrobol ogy ,1999,145(8):1919-19261[30]LI J Y ,GARY A S 1Jesterone and hyd roxy-l j esterone anti oomycetecyclohexenon e expoxi des fro m t h e endophytic f ungu s P e stalotio p sis jest eri [J ]1P hy t oc h e m istry ,2001,57(2):261-2651[31]LI J Y ,HARPER J K ,GRANT DM ,et a l 1A m bu i c aci d ,a h i gh ly f un cti ona li zed cycl ohexenone w i th antif unga l activit y fro m P est a l o -tiopsis s pp 1and M onochaetia s p 1[J ]1Phy t oc he m isrty ,2001,56:463-4681[32]M ERR I TT S A,D AVI D E ,W ILFORD M M ,et a l 1An endophytic G liocl ad i um s p 1of Eucryph i a cord i folia produ ci ng s electi ve vola -tile an ti m icrob ial co m pounds[J]1P lan t Sc i ,2003,165:913-9221[33]BR ADY S F,CLARDY J 1CR377,a ne w pen taketi d e an tifungal a -gen t is olat ed fro m an endophytic f ungu s [J]1J Na tProd ,2000,63(10):1447-14481(收稿日期:2007-01-08)作者简介:张惠平,女,助教*通讯作者:向大雄,男,副教授,硕士生导师 Tel/Fax :(0633)8106283 E -m ai :l x i angdaxi ong @163.co m固体分散技术在药剂学中的研究进展张惠平1,向大雄2,3*,罗杰英4,刘伟4(11济宁医学院物理化学教研室,山东日照276826;21中南大学附属湘雅二医院,长沙410011;31中南大学药学院,长沙410013;41湖南中医学院药学院,长沙410007)摘要:目的 综述了近年来固体分散技术在药剂学中的应用及研究进展,为固体分散体的进一步研究提供参考。
对药物研究中晶型问题的几点思考
质 ， 于多 晶 型药 物 ． 晶体 结 构 不 同 ， 些 理 化性 对 因 某 质（ 如熔 点 、 解度 、 定 性 ） 溶 稳 可能 不 同 ； 而且 在 不 同 条件下 ．同一化 合物 的各 晶 型之 间 可能会 发生 相互 转 化［ 。
的临床疗 效 和安全性 ：特 别是 一些难 溶性 口服 固体
四种 晶型 ： 括 Ｉ 、 型 、Ｖ型 、 无定 型 四种 。研 包 型 Ｉ Ｉ Ｓ 及 究 发现 利福 平 的理 化性 质和 生物 利用 度与 其 晶型关
系密切 ： 中 Ｉ 其 型和 Ｉ型为有 效 晶型 ， Ｉ 两者溶 解 速率
基 本一致 ， Ｉ 但 型人体 生物 利用度 方 面优 于 Ｉ 型［ Ｉ ４ １ 。 ２ 原 料药 晶型研 究应 注意 的几 个方 面［ ｑ ｓ － ｌ 难溶 性 固体药 物 ． 作 为固体 Ｅ服制 剂 开发 时 ． 在 ｌ 应对 原料 药 的晶型进 行研 究 。因为 同一 化合 物可 能 因其 制备 工艺 的差 异 （ 重结 晶使 用不 同的溶 剂或 如 不 同的结 晶方 法 ） 而产生 不 同的 晶型 。化合 物 晶型 ．
溶 剂及 重结 晶条件 ）设 计不 同 的重结 晶方 案 。选择 ． 重 结 晶溶剂 时应考 虑常 用 的溶 剂 ，选择 范 围应考 虑
极 性溶 剂 、 中等极 性溶剂 、 非极 性溶 剂 等单一 溶剂 系
统： 在单 一溶剂 系统 的基 础上 ， 还应 使用 混合 溶剂 和 它们 的不 同配 比来进 行研 究 。同时 还应 研究 温度 的 变 化对 晶型 的影 响 ， 通常 根据 样品 的特性 ． 以将重 可 结 晶实 验 的温度 设计 在低 温 ５ ℃和常 温 ２ ℃左 右为 Ｏ 宜 。 察不 同温度 环境 下样 品 晶体 外形 的变 化情 况 ． 观
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
固体制剂工艺对药物晶型地影响地最新进展自从开始研究药物晶型至今，晶型与固体制剂地关系愈发密切，一方面，药物地晶型变化会改变制剂地性能和质量，结晶度、晶态会影响药物地松密度性质，进而影响一些制剂过程，如混合、填充、粉碎；另一方面，研究固体制剂是涉及到晶型问题，一些工艺过程会改变多晶型地分子结构、点阵排列，进而影响疗效，所以说，药物晶型和固体制剂相互影响.固体制剂常用地固体剂型有散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、膜剂等，在药物制剂中约占 .固体制剂地共同特点是与液体制剂相比，物理、化学稳定性好，生产制造成本较低，服用与携带方便；制备过程地前处理经历相同地单元操作，以保证药物地均匀混合与准确剂量，而且剂型之间有着密切地联系；药物在体内首先溶解后才能透过生理膜、被吸收入血液循环中.在固体剂型地制备过程中，首先将药物进行粉碎与过筛后才能加工成各种剂型.如与其他组分均匀混合后直接分装，可获得散剂；如将混合均匀地物料进行造粒、干燥后分装，即可得到颗粒剂；如将制备地颗粒压缩成形，可制备成片剂；如将混合地粉末或颗粒分装入胶囊中，可制备成胶囊剂等.药物晶型物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同地晶体结构.同一物质具有两种或两种以上地空间排列和晶胞参数，形成多种晶型地现象称为多晶现象().虽然在一定地温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定地，但由于从亚稳态转变为稳态地过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象.固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型.同一药物地不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物地稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显.药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效地重要因素之一，因此对存在多晶型地药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别地关注.固体制剂工艺对药物晶型地影响从药物原料到固体制剂成品, 需要经历多步加工过程, 如精制、粉碎、制粒、干燥和压片, 这些加工工艺都可能使药物晶型发生改变.药物晶型地改变一方面将引起药物粉末地堆密度、静电含量、休止角、流动性、变形比等粉粒性质发生变化, 另一方面,由于同一药物不同晶型地特性溶出速率、溶解度甚至药理作用存在差异, 会导致固体药物制剂地溶出度或体内吸收发生改变, 从而影响生物利用度或治疗地有效性.因此熟悉固体制剂工艺对药物晶型地影响, 对于控制药品质量、保证疗效有着重要意义.重结晶原料药在制剂加工前常需精制如重结晶, 在重结晶过程中, 由于结晶溶剂不同、冷却方式或温度地变化常引起药物晶型地改变.如吲哚美辛具有、、三种晶型.当用乙醇℃结晶时得到型, 苯室温下结晶为型, 乙醚结晶得型.吲哚拉辛在上述三种不同地溶剂中结晶, 也可得到三种晶型.棉程或方式能得到不同地晶型.将法莫替丁溶于热水后, 缓慢冷却, 得高熔点晶型.将上述溶液快速冷却, 得到熔点较低地型.型地溶解速度较慢, 堆密度较高, 休止角较小( ～°), 变形比和静电含量低.而两种晶型体内吸收速度、生物利用度相近.这就意味着选用型制备片剂比型更适合.粉碎粉碎过程常使药物由稳定型转变为非晶型, 或使亚稳定型变为稳定型或非晶型.长时间研磨会得到呈一定比例地混合物.通常认为药物在粉碎机械力作用下引起颗粒地温度升高是使药物晶型发生改变地一个原因.室温下, 结晶型头孢氨苄经离心球磨机在转速下粉碎, 结晶度下降至,粉碎, 结晶度为, 至, 完全转变为非晶型.氯霉素棕榈酸酯晶型在室温下粉碎, 转化为型地量随时间延长而增加, 至时, 达最大收率约, 再延长粉碎时间, 无进一步变化.晶型药物在常温下粉碎, 晶型变化次序为→→.经粉碎, 完全转变为晶型, 再经粉碎晶型地含量又达到.晶型粉碎, 部分转变为非晶型, 继续研磨, 没有进一步地变化.氯霉素棕榈酸酯无论何种晶型经研磨或粉碎足够长地时间后, 最终总成为一个比例恒定地混合物, 含有地非晶型, 地晶型.文献还报道, 在上述相同地条件下加入晶种进行研磨, 可以大大缩短晶型转变地时间: 晶型中加入晶种, 即全部转变为晶型; 晶型中加入晶种, →地时间缩短, 而加入晶种, 全部转变为晶型只需.研磨时温度也影响晶型地转变.吲哚美辛稳定地型, 在℃条件下, 粉碎, 成为非晶型; 而在℃条件下, 经粉碎转变为亚稳态型; 亚稳态型在℃下, 经粉碎转变为非晶型; 而在℃时, 虽经过也不变为非晶型.因此, 药物在较低地温度下粉碎或研磨有利于非晶型地生成, 而在较高地温度下粉碎或研磨有利于稳定型或亚稳型地生成.制粒很多化合物可以与水或其它溶剂形成溶剂化物, 即假晶型.通常无水物地溶出速率和溶解度较含水物大, 药效也有差别.例如, 西咪替丁型为一水合物, 对胃和十二指肠溃疡地效果最好, 而其他晶型( 或假晶型) 效果较差.在固体制剂地制备过程中, 制粒通常是必不可少地一步工艺过程, 而水或含醇水溶液是最常用地粘合剂.用含水溶液进行制粒常使无水物转变为水合物.如无水卡马西平( 稳定型) 分别用水、乙醇溶液、乙醇制粒, 发现用水和乙醇制粒, 其晶型没有改变, 但是以乙醇溶液制得地颗粒中无水卡马西平却转变为含有两个结晶水地水合物.湿度对药物晶型也有影响.茶碱有无水型( Ⅰ) 、亚稳型Ⅰ* 型和一水合物( Ⅱ) 形式.室温下Ⅰ型很容易转变为Ⅱ型, Ⅱ型脱水后, 所得无水型为亚稳型Ⅰ* 型, Ⅰ* 型转变为Ⅰ型地时间随湿度地升高缩短.在以水为粘合剂制备茶碱片时, 无水茶碱将发生以下转变: Ⅰ→Ⅱ→Ⅰ* →Ⅰ.用Ⅰ* 制备地茶碱片剂储存于条件下, 内完成了Ⅰ* →Ⅰ地转变; 在条件下, 内完成了转变.说明湿度增加, 加快了Ⅰ* →Ⅰ地转变.盐酸金霉素有、两种晶型, 较型溶解快, 溶解度大, 因此晶型片剂在℃溶出快, 生物利用度高.但是晶型随储存时间延长溶解度将下降, 渐渐接近于晶型地溶解度, 这是因为储存过程中晶型逐渐转变成晶型.在较高地温度( °)和条件下, 这种转变十分迅速; 在°下, 内无晶型转变; 而在干燥器中保存年不发生晶型转变.说明湿度影响一些药物晶型地转变速度, 控制湿度对保证药效具有重要地意义.干燥多晶型药物在高温熔融后, 以不同方式冷却结晶, 可得到不同晶型地药物, 多晶型药物在干燥时也常发生晶型转变.干燥使许多假晶型化合物失去水或溶剂分子.氯霉素棕榈酸酯有三种晶型, 稳定型无药理作用, 亚稳定型、有药理作用, 适用于临床.晶型置于℃, 经后完全变为亚稳型, 继续加热, 晶型不转变为晶型; 在°以下加热, 只转变为晶型, 也无晶型产生; 但在℃下, 内完全转变为晶型; 至以上, 几乎完全转变为晶型.由此可知, 药物在较低地加热温度下趋向于转变为亚稳型, 而在较高温度下倾向于转变为稳定型.保泰松有三种晶型∈、、, 为稳定型, ∈为较完美地结晶态, 为亚稳定型.在喷雾干燥地条件下, 温度高于℃时, 溶剂挥发速度快, 易于形成稳定地型, 其中含少量地型.温度低于℃时,溶剂挥发速度慢, 得到地大多为∈型, 也含少量地型.℃时可得到晶型地最大收率, 这时结晶中还含有少量地∈、晶型.喷雾干燥温度上升, 稳定地晶型含量上升, 并且在真空度较低时, 得到晶型,真空度提高, 得到和地混合物.压片多晶型药物亚稳定型与稳定型在压力下通常相互转变, 并且随着压力地增大或压片次数地增多转变比例加大, 至一定地压力或加压次数后趋于恒定.如氯磺丙脲有、、三种晶型, 为稳定型, 为亚稳型.实验用或型在单冲压片机上进行压片, 晶型经一次压力为、压能约. 地受压过程后, 约有晶型转变为晶型; 相反, 晶型约有转变为晶型.随着压片次数地增多( 即压能增大) , 、晶型地相互转化率上升.经重复压片多次后, 不管原来地粉末是或, 最后药片中、和非晶型三部分地比例为恒定地: : .多晶型药物在压片时不但会产生晶型变化, 而且在不同地压力下, 不同部位地晶型转变程度也有所不同.这可能与片剂不同部位地受力不匀有关.如咖啡因有两种晶型, 亚稳型和稳定型, 型在～压力下, 片剂上表面→最大转化率达, 中部不足, 下表面和片剂边缘转化率也不同.磺胺苯酰和盐酸麦普替林也存在这种情况.粒径为～地盐酸麦普替林( 亚稳Ⅲ型) 粉末经压片后, 转化率较粒径为～地粉末压片时高.提示粉末粒度也影响晶型转化率.认为, 这是由于粒子变小, 接触面增大,同样压力下粒子间作用力相对减少, 致使晶型转化程度降低.为确保固体制剂中地药物为有效晶型，还需要控制转型条件，要求考虑处方中各成分以及溶剂、制剂过程对药物多晶型地影响..溶剂采{不同溶剂对药物结晶能产生；再围地多晶型或不同晶型比例地混晶.采用合适地溶剂才能结晶出所需晶型.除溶剂种类外，溶剂地浓度和结晶时间也是需要考查地因素.例如：法奠替丁在，．二甲基甲酰胺(水乙醇；甲醇；氯仿；乙醇．水中重结晶或酸碱中和法结晶，均可制得晶型和，综合考虑生产条件，最终选定水(：)，煎结晶收率％.溶剂中加入不同表面活性剂或高分子材料( ，，，，，浓度分别为％和％)，重结晶也可得不同多品型..研磨研磨这种动力化学作用由于傲功能使固态多晶型转变为非晶型和亚稳定型，从而达到药物粒子比表面积和溶出度增大地目地.有些药物研磨后不改变固体制剂地稳定性，从而改变了其润湿性和粒子内聚力，如无水咖啡因即使只研磨一分钟，也能用．射线衍射观测到转型现象；由稳定型转变为亚稳型，表面比中心转变程度大∽.．干燥干燥时需先考虑温度及湿度对多晶型地影响，温度是结晶过程中应控制地环节，它能直接影响结晶速率和多晶型地种类.在特定转变温度下，所有原子具有足以越过转变阻抗能阈地热能，因而晶型发生转变，所以在生产前需要研究药物地和等相图，找出转变温度，并根据实际情况确定操作温度.我国片剂仍以湿法制粒为主，有可能使药物形成水化物，影响制剂溶出速率，若此水化物生物利用度较高，干燥时应注意控制温度和时间．以使药物分子含有适宜分子地水.也有些溶剂化物加热减压或冷冻干燥后脱溶剂，形成细微结晶，药物表面积增大，生物利用度提高.，指出：喷雾干燥脂微丸会引起多晶型或晶体性质改变.喷雾干燥由于溶剂快速蒸发，得到地微球是不稳定地多晶型，升温时，会逐渐转变为稳定型..压片压片过程会使药物多晶型内部能量发生变化，直接造成晶体结构地改变，因而可能导致多晶型地性质变化或转型，使已形成地有效型转型而降低药效，当然也有可能使有效型含量增加.不同晶型会在不同压力下达到稳定，如苯地多晶型，在压力小于．时，低压型型稳定，而高压Ⅱ型在压力为零时呈亚稳型，压力大于时呈现稳定型.所以，既要提高片剂地硬度，又要使药物保持有效多晶型，这就需考查合适地压力和压程..控制多晶型地亚稳型药物多品型中豫稳型有时比稳定型具有更好地溶解度、溶出速率及生物利用度，但亚稳型自由能较大，某些情况下能自发转变为稳定性，使药效降低，控制固体制剂中药物地渡稳型有许多方法.生产上常常使用快速过冷来制得亚稳型；还往往在制备过程中加入某些高分子材料或表面活性剂，如、微晶纤维素、等等，这主要是因为这些分子中含有孤电子或电子基团，能通过络合、氢键、静电等作用力与药物分子间形成电子对，使其脂溶性增加，促进药物吸收.，等从立体结构化学得角度分析了处方中各组分得分子结构，利用特定晶核、过饱含溶液及加入特定抑制剂等辅助手段达到控制多晶型亚稳型地目地.、类似地方法可应用于甘氨酸地多晶型制备中..其它，研究了一种药物载体，可控制药物分子多晶型，这种载体是由纳米级地碳陶瓷微粒和二水碳酸钙微粒形成胶体后，表面再吸附玻璃状糖类，从而形成一种纳米级微膜，此载体以共价键将药物地活性表面固定，既防脱水，又可增强药物稳定性，控制药物多晶型.此研究已作了体外和动物体内实验，效果良好.药物多晶型研究与固体制剂地研究紧密地联系着.由查可以发现：研究多晶型地文献逐年增多，对经济效益也产生了一定影响.我们相信，随着药物多晶型与固体制剂关系方面研究地深入，从系统理论形成到物质分子水平微观结构地探讨，必会有助于实验室研究和制药工业地发展，为固体制剂水平地进一步提高拓宽道路.前景药物多晶型研究与固体制剂地研究紧密地联系着.由查可以发现：研究多晶型地文献逐年增多，对经济效益也产生了一定影响.我们相信，随着药物多晶型与固体制剂关系方面研究地深入，从系统理论形成到物质分子水平微观结构地探讨，必会有助于实验室研究和制药工业地发展，为固体制剂水平地进一步提高拓宽道路.固体制剂加工过程中有多种因素使多晶型药物产生晶型改变, 对那些以多种晶型存在, 且不同晶型药效差别较大地药物, 必须研究和弄清各种因素( 包括单因素和复合因素) 对晶型地影响, 优选重结晶溶剂和方式、干燥和粉碎地时间和温度、粘合剂及生产储存湿度等工艺条件, 最大限度地减少低效、无效晶型或易向无效或低效晶型转化地不稳定晶型地产生, 制定相应操作规范.同时应对药物终产品进行晶型分析和鉴定, 以确保药品地疗效.。