药品研发中多晶型问题的考虑
仿制药晶型研究的技术指导原则要求与说明(原创)
药品质量的一致性。
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专业 . 敬业. 激情 . 责任.
5、多晶型对原料药和制剂的影响
（2）对药物制剂生产的影响 • 药物的晶型在制备工艺的多种操作过程中可能发生转化
– 干燥、粉碎、微粉化、湿法制粒、喷雾干燥、压片 – 暴露的环境条件，如湿度和温度也可能导致晶型转化 – 转化的程度一般取决于不同晶型的相对稳定性、转化的动力学屏
2、多晶型的概念
多晶型是指晶体的或者无定形结构，包括溶剂化物和水合物， 具体如下： a. 晶体结构，在晶格中具有不同的分子排列和/或构造。 b. 无定形结构，由无规则的分子排列组成，不具有可识别的晶格。 c. 溶剂化物是晶体结构，含有定量或不定量的溶剂。
晶型：由晶格中分子的排列来决定； 结晶形态（晶癖）：是指形成的结晶的外观形状，如针状结晶、片状结 晶等。
①熔点（mp）:与DSC 、TG分析相结合。 ②溶解性。 ③稳定性。 ④红外吸收光谱。 ⑤粉末X-射线衍射图。 3、各晶型间的相互转化。
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专业 . 敬业. 激情 . 责任.
8、CDE审评对多晶型的建议
仿制已经上市的药品 1、被仿制药为晶型选择性药物 ①对于有晶型选择性、且各晶型的理化性质及生物药剂学性质有差异的仿制药品， 应确定与被仿制品种晶型的完全一致性（熔点、红外吸收光谱、粉末X-射线衍射 图等方面与对照品或文献值进行比较）。 ②应提供能有效制备目的晶型的制备工艺。 ③应证明“晶型”在制剂过程中不会发生改变。 ④晶型选择性药物的质量控制：一般情况下，在其原料药的质量标准中应有一定 的质量控制指标，如熔点、特征红外吸收、特征粉末X—射线衍射图谱、有关物 质检查等。在制剂的质量研究中，在保证“晶型”在制剂过程中不会发生改变的 前提下，应要求其制剂的溶出性质与被仿制制剂完全一致；其稳定性应等于或优 于被仿制剂；在此基础上，制剂的质量标准中应制订有关针对性的质控指标，如 溶出度、有关物质检查等。
我国药物多晶型研究的现状
•药剂.我国药物多晶型研究的现状陈琳，陈玲，张亚珊，宋涵，罗蓉,谢猛章，王海燕，孟书舫*(福建省闽东力捷迅药业股份有限公司，福建宁德355302)摘要：药物的多晶型是影响药物质量和疗效的重要因素，因此，多晶型研究日益受到医药研发与监管领域的关注与重视。
本文从药物多晶型的形成理论、晶型的筛查和检测技术等三个方面综述了国内外药物多晶型研究的现状，为我国药物多晶型研究提供参考。
关键词：药物多晶型；晶型的形成；晶型的筛查;检测技术中图分类号：R94文献标识码：A文章编号：1006-3765(2220)-10-0022-04Advances in the Research of Domestic Drug PolymorphismCHEN Lis,CHEN Ling,ZHANG Ya-shan,SONG Han,LUO Rong,XIE Meng-zhang,WANG Hai-yan, MENG Shu-fang*(Fujicn Mindong Rejuvenatisn Pharmaceutical Co.,Ltd.,Ningde355302,China)ABSTRACT:Dag polymoahism is aa imponaai factoa that alecis thu qrlity ana eUicaca of dags.Therefore,polyi moahism reseurct is receivina iacreusina atteutiou ic thu Oelds of pparmaceuticai reseurct nd thu refulaton aCmici istratiou.To卩^^血a refereuca foe thu reseurca of deg卩0与皿€^1^]01c China,this reviews thu reseurca stai trs of at uomu c C aaroaa Oom threu dspects:thu theoa of cestai formatioo,thu screeuina of deg polyi .and analyticai tecaaolooy of deg polymorpps.KEY WORDS:Deg polymorpuism；Form formatioo；Screeuina of cestal forms；Detection Tecanolooy在药物研发过程中,药物多晶型研究是最受关注的研究方向之一，药物多晶型是指同一种药物分子在结晶时形成0种或者2种以上不同的分子组装模式⑴，是相同组成的化学物质存在于具有不同分子排列或分子构象的晶格中的2个或多个结晶状态，从而以2种或2种以上不同的晶体结构存在的现象。
药物晶型研究及晶型质量控制指导原则解析
同⼀⼚家开发，最早报道晶型专利和原研化合物/制剂所有权⼈是否⼀致？同⼀⼚家开发，原研晶型专利⽐较容易确认。
如遇到不是同⼚家开发，请对不同不同所有权⼈之间的关系进⾏说明（收购？合作关系？授权使⽤？），以作为对原研晶型专利确认的依据。
晶型专利：专利号，所有权⼈，到期时间，是否有中国同族，是否已经授权？2）晶型⼀致性①此处主要⽐较⾃制与⽂献报道的区别,有条件可以⽐较⾃制⽚与原研⽚，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
②晶型稳定性的初步研究：对湿、热、光照稳定性；空⽓中与密封条件下的稳定性数据的对⽐；粉碎前后的晶型变化等（制剂还要增加处⽅制备前后的晶型对⽐）。
3）多晶型根据⽂献调研情况来介绍可能的多晶型。
4）稳定性研究将测试的多批次稳定性数据进⾏⽐较，可根据需要加⼊图表进⾏说明。
4、申报资料中晶型部分的撰写呈现形式1）3.2.S.2：对于多晶型药物，申请⼈应在⽣产⼯艺开发阶段通过精制⼯艺的优化和筛选制备优势稳态晶型，保证原料药批间晶型⼀致性。
注：应包括结晶条件的考察，如：溶剂体系、降温速率、晶种加⼊考察、保温析晶温度及时间、搅拌⽅式等，提供说明⽬标晶型成为优势晶型的依据。
批间晶型的⼀致性：各阶段代表性批次的检测结果，如⼩中试，试⽣产，⼯艺验证批晶型的XRD，DSC，TG等晶型数据及对应图谱。
2）3.2.S.2、3、7：对药物制剂关键质量属性产⽣影响的多晶型药物，需研究证明批间晶型⼀致性（3.2.S.2）和晶型放置过程稳定性（3.2.S.7）。
共晶药物具有特殊的理化性质、确定的组分和化学计量⽐，可以通过X-射线单晶⾏射、X-射线粉末所射、固相核磁共振波谱、红外吸收光谱、差⽰扫描量热法和/成晶体形态等分析⽅法进⾏结构确证（不要求全部都做）。
3）3.2.S.4：如原料药的晶型和/或粒度分布对制剂质量产⽣影响，应被纳⼊原料药内控标准并制定专属的检测项⽬进⾏控制。
质量标准中晶型描述：⼀般仅对XRD的2θ⾓要求明确即可。
对于晶型质量研究的法规，⽬前为⽌，出台的不过以上⼏个，在吃透当前法规的要求，要结合⼯作⽇常的需求，领悟晶型研究换换相扣的逻辑关系，最后尘埃落地，落实到申报资料上，⼒求清晰完整，逻辑科学，交上⼀份满意的答卷。
药物晶型略谈ppt课件
1.层生长理论模型(Layer growth，科塞尔理论模型)---先长一条行列， 然后长相邻的行列，长满一层面网后，再开始长第二层面网。 2.螺旋生长理论模型(Spiral growth，BCF理论模型) ---在晶体生长 界面上螺旋位错露头点所出现的凹角及其延伸所形成的二面凹角 可作为晶体生长的台阶源。
• 自然界中的固体物质可处于稳定态、亚稳定态、不稳定态三种状态， 晶型物质亦如此。化合物晶型物质状态会随着环境条件变化(如：温度、 湿度、光照、压力等)而从某种晶型物质状态转变为另外一种晶型物质 状态，称为转晶现象。
• 由于药用晶型物质的稳定性会影响到药品的临床有效性与安全性，故 需要对多晶型药物制剂进行晶型物质状态的稳定性研究。研究内容包 括：原料药成分的晶型物质状态的稳定性，原料药晶型物质与制剂处 方中各种辅料的相容性，制剂的制粒、成型、干燥等工艺对原料药晶 型物质状态的影响等。
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晶体的概念
➢ A solid material whose constituent atoms, molecules or ions are arranged in an orderly repeating pattern extending in all three spatial dimensions.
➢ 即是内部质点(原子、离子或分子)在三维空间呈周期性重复排列的固体。 ➢ 质点在三维空间作周期性的平移重复，从而构成所谓的格子构造。晶体
是具有格子构造的固体。 对称性和周期性
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固体分类
➢ 晶体：晶态物质 (晶体)中分子间堆积呈有序性、对称性与周期性。 ➢ 非晶体(无定形)：非晶态(无定型态、玻璃体)物质中分子间堆积呈无序
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晶胞及晶系
• 晶胞：能完整反映晶体内部原子或离子在三维空间分布之化学结构特征 的平行六面体单元。
药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑药品研发中的多晶型问题在药物的制备和质量控制中起着至关重要的作用。
多晶型是指药物在晶体结构方面具有多种形态存在的现象。
在药品的研发过程中，多晶型会对药品的性质、药效、药代动力学等方面造成影响。
因此，在药品研发过程中，对多晶型问题应予以充分的考虑。
首先，多晶型对药品性质的影响是显著的。
不同的晶体结构会导致物理和化学性质发生变化，如晶体密度、溶解度、稳定性等。
药物的溶解度是指在一定温度下，药物与溶剂的最大溶解比例，而多晶型的不同形态会影响药物的溶解度。
一些晶体结构比其他形态更稳定，更不易溶解，因此，如果药品制备或质量控制过程中出现了不同的多晶型，可能会导致药效不同，治疗效果不同。
其次，多晶型会影响药效。
药效是指药品对生物体的治疗效果。
多晶型的不同形态可能会影响药物对受体的亲和力和反应性，从而影响药效。
例如，米芬净（Mifepristone）是一种口服药物，用于中断妊娠，其多晶型的不同形态会影响口服药物的治疗效果。
在药品研发过程中，对药物进行多晶型研究是必要的，以确保药物具有一致性的药效。
第三，多晶型会影响药代动力学。
药代动力学是指药物在生物体内的代谢过程，包括吸收、分布和排泄。
不同形态的晶体结构可能会影响药物在体内的吸收和代谢率，从而影响药物的药代动力学。
如不同多晶型对口服药物的生物利用度有不同的影响，这可能导致药物的毒性反应或疗效不稳定等问题。
综上所述，多晶型问题在药品研发中是一个非常重要的方面。
药品研发过程中必须考虑多晶型的影响，以确保药物的一致性。
在生产和质量控制中需要对药物的多晶型进行充分的测试和分析，以确保其质量和效果的稳定性。
此外，多晶型问题的解决也为开发新药提供了新的思路，使科学家可以研究发现新的药物晶体结构，从而提高药物的疗效和生产质量。
药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑随着科学技术的不断发展，药品的生产和研发日益重要，多晶型问题也越来越引起了人们的关注。
多晶型是指同一种药物的不同结晶形态，通常有多晶型和单晶型。
多晶型可以影响药物的生物利用度、溶解度、药效性及稳定性。
因此，在药品研发中，多晶型问题需要被高度重视和考虑。
首先，药品的稳定性是药品研发的首要问题。
药物分子的结构决定了药物的稳定性和活性，在药物研发过程中需要对多晶型进行筛选，以确定最稳定和最有效的多晶型。
由于多晶型的稳定性和活性之间存在密切关系，因此，药物研发过程中需要对多晶型进行深入研究，以确定最合适的晶型，从而提高药物的稳定性和活性。
其次，溶解度是另一个非常重要的因素，它可以直接影响药物的生物利用度和吸收率。
多晶型的溶解度与其晶体结构和晶格密度等因素密切相关，因此，药品研发中需要根据不同的应用要求，选择合适的多晶型来增加药物的生物利用度和吸收率。
在多晶型的筛选和选择过程中，需要考虑到药物在人体内的生物转化过程，以及药物的代谢和排泄的过程，从而确定最合适的多晶型。
最后，药品的药效性也是需要考虑的。
不同多晶型对药效性的影响因素很多，比如药物的熔点、结晶温度、结晶速率、结构稳定性和晶体尺寸等。
药品研发中需要通过实验和模拟来比较和分析不同晶型对药效性的影响，从而确定最优的多晶型。
此外，多晶型的相互转变和稳定性也需要考虑到，因为药物在生产过程中，可能会面临稳定性的变动和多晶型的相互转变，这对药物的有效性会产生重大的影响。
综上所述，药品的多晶型问题在药品研发过程中需要高度重视和考虑。
在药物研发过程中，需要根据不同的应用需求和治疗效果选择最合适的多晶型，以提高药物的稳定性、生物利用度和药效性，从而发挥药品的最大治疗效果。
FDA 关于晶型的指导原则
仿制药晶型研究的技术指导原则2007年7月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I．简介 (1)II．术语定义：多晶型和多形态 (2)III．药物固体多晶型基本原理 (2)A．药物固体多晶型的重要性 (2)B．多晶型的特征 (2)C．多形态对原料药和制剂的影响 (3)1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 (3)2．对药物制剂生产的影响 (4)3．对稳定性的影响 (5)IV．简略申请中的多形态和同一性 (5)V．简略申请中对多形态的考虑 (6)A．建立多晶型质量标准必要性的评价 (6)B．原料药多晶型质量标准的建立 (6)C．建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价 (7)附件1 – 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价 (8)附件2 – 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立 (9)附件3 – 决策图表3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价 (10)仿制药晶型研究的技术指导原则I．简介2申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA）3的批准。
该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。
具体地，该指南提供了：z FDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议z决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。
实际上，指南陈述了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求被援引时。
在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。
1该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。
2尽管新药申请（NDAs）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。
3参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A)4在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用5术语多晶型/多晶态polymorphic forms和polymorphs是同义词，并且在该指南中可以互换使用6参见章节IV以获得更多的资料7该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。
药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑在药品研发过程中，多晶型问题一直是一个备受关注的话题。
多晶型是指一种化合物可以以不同的晶体形态存在，并且这些不同的晶型可以具有不同的物理性质、化学性质甚至药理学性质。
多晶型对药物的性质及其在临床应用中的表现有着重要的影响。
本文将从多晶型的形成机制、对药品研发的挑战以及解决多晶型问题的方法等方面对多晶型问题进行探讨。
一、多晶型的形成机制多晶型的形成机制是一个复杂的问题，受到多种因素的影响。
一般来说，多晶型的形成可以通过以下几种途径：1. 晶体结构的同质转变同一种物质在不同的条件下，如温度、压力等会形成不同的晶型结构。
这种同质转变通常是由于晶体结构中的原子、分子或离子位置的改变导致的。
2. 溶液结晶在溶液中，当溶液中物质的浓度、温度等条件发生变化时，会导致物质以不同的形式结晶。
当两种或多种不同的物质混合在一起时，由于它们之间的相互作用，会形成新的晶型结构。
二、多晶型对药品研发的挑战多晶型对药品研发会产生一系列的挑战，主要包括以下几个方面：1. 药效性和生物利用度的影响不同的晶型具有不同的生物利用度和药效性，因此不同的晶型会对药物的治疗效果产生影响。
2. 质量一致性和稳定性的考量不同的晶型具有不同的物理性质和化学性质，可能会引起药物的质量一致性和稳定性问题，从而导致生产过程中的变化和不良反应。
3. 制剂工艺的挑战不同的晶型在制剂过程中可能会产生不同的反应和性能，从而影响到制剂的工艺，增加了制剂的难度和成本。
4. 知识产权和市场竞争不同的晶型可能会对药品的知识产权保护和市场竞争产生影响，因此多晶型问题也是一个关乎商业利益的问题。
多晶型问题在药品研发中具有重要的意义，需要引起足够的重视和关注。
三、解决多晶型问题的方法针对多晶型问题，我们可以采取一系列的方法来解决：1. 原料选择在药品研发过程中，可以通过选择合适的原料来规避多晶型问题，如选择具有固定晶型结构的原料进行研发。
2. 制备工艺优化通过优化制备工艺，控制温度、压力等条件，可以尽量避免多晶型的形成，保证药品的一致性和稳定性。
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药品研发中多晶型问题的考虑
药品多晶型问题是药物研发中需要认真考虑的重要问题。
多晶型是指同一种化合物在固态状态下由于分子排列不同而形成的不同晶体形态。
药品的多晶型涉及到药物的物理性质、稳定性、生物利用度等方面，对药物的研发和生产具有重要的影响。
在药物研发中，药物的多晶型问题需要全面考虑，其主要包括以下几个方面：
1. 物理性质：不同的多晶型具有不同的物理性质，如晶体形态、熔点、溶解度等。
不同的晶型对药物的物理性质会产生不同的影响，这对于药物的研发和生产具有重要的意义。
2. 稳定性：不同的多晶型之间可能存在稳定性差异，有些多晶型可能更加稳定，而有些可能更加不稳定。
在药物研发中，需要选择稳定性较好的多晶型，以确保药物在储存和使用过程中不会发生意外的变化。
3. 生物利用度：多晶型对药物的生物利用度有重要影响。
不同的晶型在体内的溶解速度和吸收情况可能会不同，从而造成药效的差异。
需要选择对生物利用度影响较小的多晶型作为最终的药物制剂。
4. 制备工艺：不同的多晶型可能对药物的制备工艺有影响。
有些多晶型可能更容易通过现有的工艺方法制备，而有些多晶型可能会导致工艺上的困难。
在药物研发过程中需要考虑多晶型对制备工艺的影响，以便选择适合的工艺方法。
5. 法规要求：在药品开发过程中，药品多晶型的选择还需要考虑法规要求。
一些药品监管机构可能要求对多晶型进行特定的分析和评估，因此需要选择符合法规要求的多晶型进行后续开发。
针对这些考虑因素，药物研发人员需要通过实验研究和数据分析来全面评估不同多晶型的影响，以确定最适合的多晶型。
通常情况下，研发人员会通过晶体学分析、热分析等方法对多晶型进行表征，通过溶解度测定、体外体内评价等方法对多晶型进行评估，从而选择最适合的多晶型进行后续开发。
药品多晶型问题是药物研发中需要认真考虑的重要问题。
通过全面评估多晶型的物理性质、稳定性、生物利用度、制备工艺和法规要求等方面的影响，可以选择最适合的多晶型进行后续开发，确保药物研发的顺利进行和最终产品的质量与疗效符合要求。