肿瘤标志物手册word版
筛查
诊断：按疾病分类
随访跟踪：
在肿瘤的研究和临床实践中，早期发现、早期诊断、早期治疗是关键。肿瘤标志物（Tumor Marker TM）在肿瘤普查、诊断、判断预后和转归、评价治疗疗效和高危人群随访观察等方面都具有较大的实用价值。
什么是肿瘤标志物？
肿瘤标志物（Tumor Marker ）是反映肿瘤存在的化学类物质。它们或不存在于正常成人组织而仅见于胚胎组织，或在肿瘤组织中的含量大大超过在正常组织里的含量，它们的存在或量变可以提示肿瘤的性质，借以了解肿瘤的组织发生、细胞分化、细胞功能，以帮助肿瘤的诊断、分类、预后判断以及治疗指导。
肿瘤标志物检测结果异常=癌症吗？
肿瘤标志物检测结果异常不等于恶性肿瘤，只能看作高危人群，对患者的诊断要结合其临床表现、生物个体差异性以及相关生理、病理检测综合评定。
肿瘤标志物检测项目
（一）甲胎蛋白AFP
甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）是1956年在胎儿血清中发现的一种转移性的甲种球蛋白。AFP主要由胎盘层、其次是卵黄囊合成，胃肠道粘膜和肾脏合成较少。妊娠妇女血和尿中的AFP含量会持续升高，从妊娠13周开始上升，至28—32周达高峰。胎儿血浆中的AFP值可达到3mg/ml,随后即逐渐降低。而正常孕期羊水中AFP呈恒定状态。出生后，婴儿AFP合成会和很快受到抑制，其血清含量降至50ug/L以下。3个月至周岁因而得血清AFP浓度已接近成人水平。一般健康成年人血清浓度低于25ug/L。
原发性肝癌
AFP升高是原发性肝癌的重要指标之一，其特异性强、灵敏度高。原发性肝癌患者血清中存在大量AFP,且其在临床症状出现前8个月就可以检测出，此时大多数肝癌病人仍无明显症状，肿瘤也较小，这部分患者经过手术治疗后，预后可得到明显改善，故肝硬化、慢性肝炎病人、家族中有肝癌患者的人应半年检测一次。因此AFP临床检测对早期诊断原发性行肝癌有良好的价值。血清含量大于400ug/L作为原发性肝癌的诊断价值。大部分患者呈持续性高水平升高，部
分
患者呈低水平升高，即20ug/L-400ug/L。但AFP阴性不能排除原发性肝癌，因为18%--20%的原发性肝癌患者血清AFP正常。
AFP的测定对原发性肝癌治疗后随访也有重要意义。肝癌手术后，甲胎蛋白（AFP）的值逐渐下降，若下降不明显，说明叔叔不彻底或复发。
孕妇血清AFP与胎儿状态
当胎儿患低氧症、宫内死亡、遗传缺陷、先天性神经管畸形、无脑儿、脊柱裂时，母体血清AFP异常增高。有报道称，正常孕妇血清AFP大于800ug/L时预示胎儿处于危境或已经死亡，大于1075ug/L时多见死胎流出，其死胎的诊断率可达80%。另外，若胎儿有先天性肾病综合症、先天性食管及十二指肠闭锁、性染色体异常、脑积水、无、法乐氏四联症等时，羊水中AFP亦明显升高。
其他肿瘤
有报道指出，68%-92%卵黄囊肿瘤患者血清AFP上升。此外，胃癌、结肠癌等由内胚胎层衍生组织发生的癌，即使未发生肝转移也可合成AFP.血清AFP的升高与癌的原发部位有关。
肝良性病变
某些肝良性病变时，血清AFP也会升高。如病毒性肝炎患者轻度升高，慢性肝炎患者有20%AFP升高，爆发性肝炎患者AFP也明显升高。病理检验发现AFP 升高与肝细胞再生与受损有关。
正常参考值：≤20(ug/L)
(二)癌胚抗原CEA
癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen, CEA）是1965年首先从胎儿及结肠癌组织中发现的。一般情况下，CEA是由胎儿胃肠道上皮组织、胰和肝的细胞所合成。通常在妊娠前6个月内CEA含量增高，出生后血清中含量已很低。健康成年人血清中CEA浓度小于2.5ug/L。
CEA属于非器官特异性肿瘤相关抗原，分泌CEA的肿瘤大多位于空腔脏器，如胃肠道、呼吸道泌尿道等。正常情况下，CEA经胃肠道代谢，而肿瘤状态时的CEA则进入血和淋巴循环，引起血清CEA异常增高，使上述各种肿瘤患者的血清CEA阳性。
临床意义
1.在临床上，CEA大于60ug/L时，常提示结肠癌、直肠癌、胃癌、肺癌、食管癌、肝癌、胰癌、乳腺癌、膀胱癌和卵巢癌等，其中结肠癌有70-90%CEA 高度阳性。确诊肿瘤者CEA值升高，则表明有瘤细胞残存或增殖；如肺癌、乳腺癌、膀胱癌和卵巢癌患者血清CEA量明显升高大多显示为肿瘤浸润，其中约70%为癌转移。目前已知，在某些内胚层来源的恶性肿瘤时CEA也会升高。
但10%的良性肿瘤以及内胚层组织重症疾病也可使CEA浓度升高。因此，CEA 不是一种癌的特异性抗原，而应该认为是一种癌的相关抗原；并可能在肿瘤细胞的转移上发挥一定作用。例如，肺癌患者有肝转移时，血清CEA阳性可达85%。一般无转移灶的早期肿瘤患者，其血清CEA含量升高幅度较低；而有远处转移者其含量急剧升高。
2.测定血液中CEA水平除用作癌症高危人群的早期初筛预警外，
还可用于的检测治疗效果评价和预后分析。一般病情好转时，血清CEA含量下降，病情发展时血清CEA含量升高。如肿瘤术后或放、化疗后，血清中CEA 水平将明显下降；如果治疗成功，血液中CEA水平将持续下降至正常水平；如效
果不佳或癌症复发，则CEA水平将再次回升到不正常水平。持续对血清CEA含量进行动态观察可检测癌症的复发，一般可早于临床表现2
—18个月。
一般来说，手术切除后6周，CEA水平恢复正常，否则提示有残存肿瘤；若CEA浓度持续不断升高，或者数值超过正常5-6倍者均提示预后不良。故连续随访定量检测血清CEA含量，对肿瘤病情判断更具有意义。
3.临床上血清CEA浓度的变化主要有下列原因：
（1）原发性结肠癌，患者CEA升高者占45-90%。
（2）胰腺癌、胆管癌、胃癌、食道癌、肺癌、乳腺癌和泌尿系肿瘤，阳性率50-70%.
（3）结肠癌患者手术切除后1-3周内血中CEA可下降到正常水平。如术后CEA持续阳性，说明手术切除不完全或癌肿发生转移，提示病人预后较差或者有复发的可能。
（4）良性周六、炎症和退行性疾病，如结肠息肉、溃疡性结肠炎、胰腺炎和酒精性肝硬变并恩CEA也有部分升高，但远远低于恶性肿瘤，一般小于20ug/L。所以测定CEA可以作为良性与恶性肿瘤的鉴别诊断依据。
4.而其中还有一点吸烟会影响血清中CEA浓度值。
CEA是一种具有人类胚脂抗原的酸性糖蛋白，正常CEA分泌入胃肠道，而失去极性的癌细胞分泌CEA则进入血液和淋巴液，故血中增高。肺癌患者可以血清CEA增高，肺腺癌患者血清CEA增高嘴明显，动态测定CEA对肺腺癌患者病情监测、疗效评价有一定临床意义。现已公认吸烟是肺癌的重要危险因素。有报道吸烟者肺癌死亡率比不吸烟者高10-13倍。从以上结果可以看出，随着吸烟史时间延长，人群血清CEA含量在5ug/L以下范围内所占百分比逐渐减少，从正常对照组的96.4%减少到吸烟史20年以上的72.7%。而含量在5-10ug/L所占百分比逐渐增多，从正常对照组的3.6%增加到吸烟史20年以上的22.3%，有少部分CEA 含量达到10ug/L以上，差异非常明显。由此可以看出，吸烟时间越长，血清CEA 含量升高可能性越大，就增加肺癌发病率，吸烟人群定期检测血清CEA值，如果CEA值升高，建一应该停止吸烟，减少肺癌发生。
由于吸烟会影响血清CEA值，所以，应用CEA作为辅助临床诊断时，要详细询问病史，排除吸烟因素的影响，根据病人的症状、体征、其他检查结果，经过综合分析，最后做出正确的诊断。
正常参考值：≤6ug/L
（三）前列腺癌检测标志物PSA、FPSA
前列腺癌在男性所有癌症中占10%—20%，是男性最常见的肿瘤之一。其病程进展缓慢，男性在大于65岁时发病率猛增，因此前列腺癌是威胁50岁以上男性生命的主要癌症，在西方占男性死亡率的第二位。了流行病学调查表明，随着我国生活水平的改善、环境污染及膳食结构的细化，前列腺癌的发病率也日趋升高，必须引起高度重视。
1.前列腺特异性抗原PSA、游离前列腺特异性抗原FPSA
自前列腺特异性抗原发现的二十多年来，它已经成为最有效的前列腺癌的肿瘤标志物，并在诊治前列腺癌方面扮演者十分重要的较色。美国FDA已经批准将PSA检测作为50岁男性的普查指标。
（1）研究表明，大多数正常男性血清PSA含量均小于4ug/L。当定量测定值大于10ug/L时，此时前列腺癌的诊断特异性高达90%—97%。
（2）在诊断前列腺癌时，测定多种PSA的复合物比单独测定/LPSA有更高的特异性。FPSA/TPSA不受此因素及年龄的影响，通过FPSA/TPSA比值达到鉴别前列腺癌或良性的前列腺增生的目的。前列腺癌患者的FPSA/TPSA比值明显偏低，良性的前列腺增生患者的FPSA/TPSA比值明显增高。FPSA/TPSA界限指定为0.15，低于该值高度怀疑前列腺癌，其诊断敏感性为90.9%，特异性为87.5%，准确性为88.6%，F-PSA和PSA联合检测对诊断前列腺癌更有意义。
（3）血清PSA、FPSA除了早期发现前列腺癌，还可以用于治疗后的监控。一般90%术后患者的血清PSA值可降至不能检50%以上患者在两个月内血清PSA 降至正常。
2.正常参考值:PSA≤4.57ug/l,FPSA≤0.65ug/l
（四）铁蛋白 Ferr
铁蛋白（Ferritin）是一种高分子的铁结合蛋白，它主要分布于肝、脾、骨髓组织中，也广泛存在于其他组织细胞中。铁蛋白是体内含铁最丰富的一种蛋白，在铁的代谢方面起着重要作用，主要生理功能是储存细胞或组织内过剩的铁，避免铁中毒及适当地释放一定的铁量以补充细胞内缺铁现象。血清铁蛋白能反映体内铁存储量及肌体的营养状态，是判定体内铁缺乏及铁负荷过大的有效指标。近年来还发现，许多实体恶性肿瘤可以合成和分泌铁蛋白，使血清铁蛋白的浓度增高，因此血清铁蛋白可作为恶性肿瘤的辅助诊断标准。
临床意义
血清铁蛋白异常与多种疾病相关，常见有以下几方面疾病。
1.缺铁性贫血
缺铁性贫血时临床上较为常见的贫血，而铁的缺乏是贫血的主要原因。铁缺乏的早期并不引起血红蛋白的显著减少，而是体内储存铁的减少，这个时期称为隐性缺铁性贫血。因此，在缺铁性贫血的临床诊断中，血清铁蛋白的测定时缺铁性贫血诊断的最有效地指标。按WHO标准，铁蛋白低于15ng/ml诊断为缺铁性贫血，其准确率可达98%。然而，血清铁蛋白高于15ng/ml时，并不能完全排除缺铁性贫血，因为各种感染性疾病如感冒、肠炎、结核等病理情况，血清铁蛋白可
作为应激反应物而升高。
2.肝硬化、肝癌
AIF被认为是一种肿瘤标志物。恶性肿瘤时患者的肿瘤组织中及血清中AIF 明显增多，尤其是原发性肝癌，这种增多与体内铁贮存量无关。肝硬化、肝癌（尤其是原发性肝癌）血清铁蛋白明显升高，其机理虽未肯定，但较为一致的观点是：①肝细胞损害降低可铁蛋白的储存量并减慢了铁蛋白的转移速度；②肿瘤细胞合成铁蛋白异构体增多，释放速度加快。一般认为，血清AFP作为原发性肝癌诊断的第一指标，铁蛋白可作为原发性肝癌诊断的第二指标，尤其在血清AFP呈阴性的疑诊者，铁蛋白测定是一不可缺少的补充检查项目。
3.白血病
1973年Jone首先报道了35例急性粒细胞性白血病患者血清铁蛋白值较正常对照组明显升高。
4.其他肿瘤
据文献报道，淋巴瘤、霍奇金病、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌等患者的血清日铁蛋白均有明显升高，且与病变程度有关。血清铁蛋白值与恶性肿瘤的严重程度呈正相关。
5.糖尿病
糖尿病患者有一体内胰岛素相对或绝对不足从而引起糖、蛋白质、脂肪的代谢紊乱，由于蛋白质分解代谢增加及酶活力降低，引起肌红蛋白及酶中的铁蛋白释放入血，使血中铁蛋白水平增加。
6.铁蛋白与早产、胎膜早破
宫内感染与早产、胎膜早破的关系十分密切，其机制不完全清楚，目前认为与前列腺素的大量合成密切相关。同时与感染时大量细胞因子的异常分泌、基质金属蛋白酶活性增加、一氧化氮及促肾上腺皮质激素释放激素合成增多有关。感染发生后体内铁蛋白水平可能提高，有研究表明，体内铁蛋白含量升高可通过促进氧化代谢使机体对病原微生物产生抵御作用。
铁蛋白与早产、胎膜早破关系密切。早产及胎膜早破患者铁蛋白升高的原因可能为体内铁负荷过高或有潜在感染。铁蛋白升高的原因很可能为机体对亚临床感染的“应激反应”。铁蛋白有望成为临床早产诊断的预测性指标，对于临床无症状而血清铁蛋白升高的孕妇可能预测早产的发生。
正常参考值：范围男性32-501，女性3.5-223.5（ng/ml）
(五)神经元特异性烯醇化酶 NSE
烯醇化酶是催化糖原酵解途径中甘油分解的最后的酶，由3个独立的基因片段编码3种免疫学性质不同的亚基α、β、γ，组成包括5种形式的同工酶αα、ββ、γγ、αγ、βγ。二聚体是该酶分子的活性形式。γ亚基同工酶存在于神经原和神经内分泌组织，称为神经元特异性烯醇化酶，即NSE。
临床意义
NSE是神经母细胞瘤和小细胞肺癌的标记物。
神经母细胞瘤是常见的儿童肿瘤，占1-14岁儿童肿瘤的8%-10%。NSE作为神经母细胞瘤的标志物，对该病的早期诊断具有较高的临床应用价值。神经母细胞瘤患者的尿中NSE水平也有一定升高，治疗后血清NSE水平降至正常。血清NSE水平的测定对于监测疗效和预报复发均具有重要参考价值，比测定尿液中儿
茶酚胺的代谢物更有意义。
小细胞肺癌（SCLC）是一种恶性程度高的神经内分泌系统肿瘤，占肺癌的25%-30%。小细胞肺癌可表现神经内分泌细胞的特性，患者血清中有过量NSE表达，比其它肺癌和正常对照高5-10倍以上。小细胞肺癌对复合化疗及放疗敏感，且有相关治愈报道，因此正确诊断癌症的类型，特别是确定小细胞肺癌的诊断十分重要。SCLC患者血清NSE检出的阳性率可高达65%-100%，是目前公认的SCLC 高特异性、高灵敏性的肿瘤标志物。NSE水平与SCLC转移程度相关，，但与转移的部位无关。NSE水平与其对治疗的反应性之间具有良好的相关性，因此对患者进行跟踪监测科判断癌肿病情进展和治疗效果。化疗24小时后NSE下降是治疗效果良好的标志。NSE高于11.8μg/L预示SCLC患者生存率较短。术后，NSE 升高时癌症复发的早期标志，复发患者中有86%者NSE升高，有65%的复发患者提前12周出现升高。
总之，检测血清NSE水平对小细胞肺癌的鉴别诊断、病情判断及疗效均有重要意义。而且NSE对小细胞肺癌既有很高的灵敏度又有很好的特异性，在小细胞肺癌诊疗方面的应用明显优于其它肿瘤标志物。
正常参考值：≤15.2（μg/）
影响因素：良性肺病，病人炎症时也会增高；需要立即分离血清，红细胞中的NSE含量较高。
（六）人绒毛膜促性腺激素 HCG
人绒毛膜促性腺激素（HCG）大量存在于孕妇的血浆和尿中，是胎盘中最早发现的一种激素。HCG是一种糖蛋白，分子量为36-40kDa，由α、β两个亚基组成，两个亚基由二硫键连接。
HCG由滋养层细胞产生，在受精后8天左右就可在母体血浆中测出，妊娠9-11周达到峰值，妊娠3个月后HCG显著下降，近20周时降至最低点，直至分娩，一般于产后4天血中消失。不同孕妇的HCG浓度不同，多胎妊娠的妇女及葡萄胎和绒毛膜癌患者血中HCG的浓度均较正常妊娠妇女高。
HCG最重要的功能是在早期妊娠支持黄体。HCG可与LH受体结合，从而替代了垂体LH的作用，使月经黄体转变为妊娠黄体而继续产生孕酮。在妊娠早期（2-3周）黄体对维持妊娠时必不可少的。除了维持黄体功能外，实验证明，HCG具有刺激胎儿的肾上腺产生可的松、脱氢表雄酮，还可刺激胚胎睾丸间质细胞分泌睾酮，从而使生殖管道及外生殖器向男性方向发育。此外，研究显示，HCG具有甲状腺刺激作用，在孕期甲状腺的功能增加与HCG有关。
由于HCG分子中含有大量的糖分子，并能吸附于细胞表面，故被认为可防止胎儿滋养层被母体血液中的抗体及免疫活性细胞识别而被排斥，对胎儿有免疫保护作用。体外培养研究发现，HCG年抑制植物凝集素对淋巴细胞的刺激作用，从而推测具有抑制母体免疫细胞活性的功能，参与抑制母体对胎儿及胎盘组织的免疫排斥作用。
HCG在临床上有广泛用途，如诱发排卵、治疗某些不育症、作为妊娠及妊娠相关疾病及滋养层或滋养层肿瘤的诊断指标等。
临床意义
正常妊娠的胚泡着床时，即排卵后5-6天产生HCG，约1天以后能测到血浆HCG；以后以每1.7-2天上升1倍的速率增加，在排卵后14天约达100IU/L，妊娠8-10周达峰值（50000-100000IU/L）；以后迅速下降，在妊娠中期和晚期，HCG 仅为高峰时的10%（10000-20000IU/L）。
诊断早期妊娠
一般正常人β-HCG放免测定值小于3.1 IU/L，如果超过5 IU/L就可以考虑受孕可能，如果超过10基本可以确定怀孕。匀后35-50天HCG可升至大于2500IU/L。多胎妊娠者的尿-HCG常多于一胎妊娠者。产后9天或人工流产术后25天，血清HCG应恢复正常。如不符合这一情况，则应考虑有异常可能。
估计先兆流产的预后
临床上发现孕妇有先兆流产的症状时，通过动态检测，观察HCG 的变化，对HCG浓度下降不明显而仍接近正常者，可积极保胎，经治疗HCG浓度渐上升，并与妊娠月份相符，易人工流产以终止妊娠。当尿HCG降至625 IU/L或每隔2-3天测定HCG浓度，如果无成倍上升，则流产难免，可不必保胎治疗。
流产4周后HCG应转为正常，而不全流产者HCG仍会高于正常；若宫腔感染或产后子宫复旧不全，其HCG在正常范围。
异位妊娠的诊断
异位妊娠时HCG值比正常值低，如果β-HCG值不是成倍上升，超声检查又无宫内妊娠征象，应高度怀疑异位妊娠。如果血β-HCG值＜100 IU/L，很少发生异位妊娠破裂。
宫外孕的早期诊断主要是检测血HCG（绒毛膜促性腺激素）。因HCG时妊娠时所分泌的特异性激素，所以β-HCG可用于协助宫外孕早期未破裂的诊断。正常发育的绒毛所分泌的HCG量很大，每天的滴度不断的快速上升，每48小时上升66%以上。既如果β-HCG每两天增加的量大于66%，可以诊断为宫内妊娠；而如果增加的量小于66%，则宫外孕或宫内孕发育不良的可能性很大。对于宫外孕，由于输卵管肌层菲薄，血供不良，HCG分泌量很低。每天升值较少。48小时上升不到50%。（但有一部分人的HCG上升正常）如果用HCG难以确认，还可用血孕酮来做辅助性诊断。宫外孕患者的血孕酮水平低，这是公认的。故可作为早期诊断方法之一。进一步还可以进行B超检查，尤其是“阴超”检查对诊断宫外孕很有帮助。妇女受孕后，从9-11天起即可测出血中β-HCG升高，以后每两天β-HCG 的量可升高2倍（就算有先兆流产，HCG的增加比率不会变）。如果连续两次增加速度缓慢，表明宫外孕或者胚胎不正常发育迟缓。如果HCG值持续而明显的下降，就算B超测到胎心也最好做清宫手术，表明胎儿其实已经脑死亡。很多人为了确定是否怀孕而去做B超，其实做B超一般需要血HCG达到6000以上或正常宫内孕6周左右，“阴超”才可显示宫内妊娠囊的“双环征”图像，而早期看不到孕囊就以为是宫外孕是错误的。因有的是时间太短或胚胎流失，也可能发育迟缓。即使看到也要必须注意真孕囊与假孕囊的区别。超声检查如果发现子宫增大、宫腔内未见妊娠囊、子宫外附件区见囊性肿块且边界不清，可“怀疑”为宫外孕。还可以进行诊断性刮宫，见绒毛则能证实是宫内妊娠，如果未见绒毛或病理报告内膜呈A-S反应，应怀疑为宫外孕。
如果HCG增加速度非常快，表明有葡萄胎的可能，必须紧密监测。当然也有可能是双胞胎。
滋养细胞肿瘤的诊断和病情监测
葡萄胎时HCG血浓度经常超过100,000 IU/L，如果怀孕三个月后HCG维持高浓度不降提示葡萄胎；在葡萄胎块清除术后，HCG应呈大幅度下降，且在清除后的16周下降到阴性水平。若下降缓慢或下降后上升，或16周未转阴为侵蚀性葡萄胎的征象。HCG的下降与侵蚀性葡萄胎的治疗效果一致。绒毛膜癌时HCG水平很高，常用于诊断和检测病情及治疗效果。