肾癌生物和化学药物治疗的研究进展
铁死亡及其在肾脏疾病中的研究进展
•综述.铁死亡及其在肾脏疾病中的研究进展韩瑞祎(综述)姜红埜(审校)中国医科大学附属第一医院儿科，沈阳110001通信作者:姜红埜,Email:jianghongkun007@【摘要】铁死亡是近年来新发现的一种调节性的细胞死亡方式，主要是由于谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase4,GPX4)缺乏、铁代谢异常、脂质过氧化等原因导致的细胞死亡。
目前认为铁代谢和活性氧代谢是铁死亡的中心环节。
铁死亡涉及多种生理和病理过程，包括癌细胞死亡、神经毒性、缺血再灌注损伤和T细胞免疫等。
研究表明,在多种肾病的发生发展过程中可出现不同程度的铁过载及脂质过氧化等铁死亡特征。
铁死亡可以通过调节细胞内铁离子水平及脂质过氧化程度，影响肾脏疾病的进程。
因此，有效调控铁死亡有望成为治疗肾脏疾病的重要策略。
该文对铁死亡的调控机制及其在肾脏疾病中的研究进展进行综述，为肾脏疾病的治疗提供新的理论和思路。
【关键词】铁死亡；肾脏疾病；脂质过氧化；急性肾损伤；肾癌基金项目：国家自然科学基金(81300130,81373018)；辽宁省科学技术厅重点研发计划(2019JH8/10300017)DOI：10.3760/cma.j.issn.1673-440&2021.03.007Progress of ferroptosis and its role in kidney diseaseHan Ruiyi,Jiang HongkunDepartment of Pediatrics,the First Affiliated Hospital of China Medical University,Shenyang110001,ChinaCorresponding authorJiang Hongkun,Email：jianghongkun007@[Abstract]Ferroptosis is a newly discovered regulatory mode of cell death,which is caused by glutathione peroxidase4deficiency,abnormal iron metabolism and lipid peroxidation.At present,it is consideredthat iron metabolism and active oxygen metabolism are the central link of ferroptosis.Ferroptosis involves a variety of physiological and pathological processes,including cancer cell death,neurotoxicity,ischemia-reperfusion injury,and T-cell immunity.Studies have shown that ferroptosis characteristics such as iron overload andlipid peroxidation may occur in different degrees during the development of a variety of nephropathy.Ferroptosis can affect the progression of renal disease by regulating the level of intracellular iron ions and lipid peroxidation.Therefore,effective regulation of ferroptosis is expected to be an important strategy in the treatment of renal diseases.In this paper,the regulation mechanism of ferroptosis and its research progress in kidney diseaseare reviewed to provide new theories and ideas for the treatment of renal disease.[Key words]Ferroptosis；Kidney disease；Lipid peroxidation；A K I；Renal carcinomaFund program:National Natural Science Foundation of China(81300130,81373018)；Key ResearchPlan of Department of Science and Technology of Liaoning Province(2019JH8/10300017)DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-440&2021.03.007铁死亡是一种不同于细胞凋亡、坏死、自噬的新型的细胞死亡方式。
肿瘤基因治疗的研究进展
表达，阻断了ＮＦＫＢ和ＡＰ—ｌ信号通路的激活，抑制
了骨髓瘤细胞的生长。小鼠体内敲低内源删彤能
观察到骨髓瘤细胞增殖减少，凋亡增加。Ｈｕａｎｇ等９１
通过ＲＮＡｉ特异下调ＨｅＬａ细胞口一ｃａｔｅｎｉｎ的表达后，
Ｓｅｎａｔｕｓ等”２１发现了一种ｐ５３羧基末端肽。可重新恢 复ｐ５３的瘤细胞吞噬作用，而对其他的良性肿瘤及 人外周骨髓瘤细胞的作用较小。ｐ１６基因是另一个 重要的抑癌基因，动物实验发现在消化道肿瘤中导 入ｐ１６基因，肿瘤抑制率达到５９．１４％””。
４３６
鑫耵美ｓＩ蔗术Ｈ通讯”１．２３一．３～２０１２ＢＩＯＴＥＣ
ＬＥＴＴＥＲＳＩＮ
ＨＮＯＬＯＧＹ
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Ｍａｙ，ＬＵＩ
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９－０００２．２０１２．０３．０３０
综
述
肿瘤基因治疗的研究进展
梁迎春，程龙，叶棋浓
军事医学科学院生物工程研究所，北京１００８５０
目前已分离克隆出２０余种抑癌基因。ｐ５３基因 是与人类肿瘤相关性最高的Байду номын сангаас癌基因，因编码一种
相对分子质量为５３ ｋＤ的蛋白质而得名，其表达产
物为基因调节蛋白（ｐ５３蛋白），当ＤＮＡ受到损伤时
ｐ５３蛋白表达急剧增加，可抑制细胞周期进一步运
转。一旦ｐ５３基因发生突变，ｐ５３蛋白失活，细胞分 裂失去节制，就可能发生癌变。Ａｖｅｒｙ—Ｋｉｅｊｄａ等”’发
１基因沉默治疗
１．１
ＲＮＡ干扰的定义和原理
ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ
ｃｏｍｐｌｅｘ，
ＲＩＳＣ）。激活ＲＩＳＣ需要一个ＡＴＰ依赖的将小分子
收稿Ｆｊ期：２０１１－０８—２５ 基金项目：国家自然科学基金《８１０７２１７３）
索拉非尼的药物研究
索拉非尼的药物研究（作者:___________单位: ___________邮编: ___________）【摘要】近年，随着分子靶向药物的研发和临床使用，分子靶向治疗已成为临床肿瘤领域的研究热点。
2005年底,第一个被美国FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌(RCC)的靶向药物—索拉非尼(多吉美)成为业界广泛关注的研究成果。
临床试验证明索拉非尼能有效治疗有效治疗肾癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤等疾病并具有较好的安全性和有效性,它与其他药物联用显示了良好的耐受性和治疗前景。
本文对索拉非尼的药物研究进行综述，并提出我国今后分子靶向药物研究的发展方向。
【关键词】分子靶向药物;分子靶向治疗;索拉非尼;药物化学索拉非尼(Sorafenib)，又名多吉美(Nexavar)是拜耳与ONYX公司共同研制的一种多靶点的分子靶向药物，2005年经美国FDA批准用于晚期肾细胞癌(RCC)。
2006年,我国临床医师成功地将该药用于晚期RCC患者,从此开创了中国晚期RCC靶向治疗新时代。
1 药物结构和命名索拉非尼是一种新颖的二芳基尿素，临床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸盐[1](图1)，此存在形式可以增加药物的稳定性，从而有效达到作用部位，同时也可以降低药物对作用系统的刺激，从而可以增加药物的摄入途径。
化学名称为4(4{3[4氯3(三氟甲基)苯基]酰脲}苯氧基)吡啶2甲酰胺对甲苯磺酸盐，分子式为C28H24ClF3N4O6S。
2 性状甲苯磺酸盐索拉非尼是无味，介于白色和棕色之间的固体。
热稳定性良好，不吸水。
在水溶液中溶解度低，在强酸条件下溶解度稍增加，略溶于酒精，溶于聚乙烯甘油400[1]。
索拉非尼片为一种红色、薄膜衣片剂，规格为每片200mg。
图1 索拉非尼化学结构3 药物代谢索拉非尼主要通过肝脏代谢酶CYP3A4进行氧化代谢，以及通过UGT1A9进行葡萄糖苷酸化代谢。
主要以原形物(占总剂量51%)和代谢物方式随粪便排泄，有部分葡萄糖苷酸化代谢产物(占总剂量19%)随尿液排泄。
转移性肾细胞癌的靶向治疗
要 的生 长 因 子 ＿ １ 。针 对 Ｖ Ｅ ＧＦ及 其 受 体 的 酪 氨 酸 激 酶 抑 制
剂（ ｔ ｙ ｒ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ｓ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｏ ｒ ｓ ， Ｔ ＫＩ ） 已成为 ｃ ｃ Ｒ Ｃ Ｃ最 重 要 的 靶 向治 疗 药 物 。 由 于 有关 这 方 面 的 研 究 开 始 较 早 ， 目前 已 有 ４ 种 此类药物被 Ｆ Ｄ Ａ 批 准 用 于 ｍＲ Ｃ Ｃ的 靶 １ ３ 年２
５ 卷笫 １ 期 Ｊ Ｃ ｏ ｎ ｔ ｅ ｍｐ Ｕｒ ｏ ｌ Ｒ ｅ ｐ ｒ ｏ ｄ Ｏ ｎ ｃ ｏ ｌ ， Ｆ ｅ ｂ ｒ ｕ ａ ｒ ｙ ２ ０ １ ３ ， Ｖ ｏ ｌ ５ ， Ｎ ｏ ． １
．５ ７．
・
继 续 教 育 园 地
一
不 良反 应 主 要 包 括 手 足 皮 肤 反 应 （ １ １ ． ３ ） 、 腹泻 （ ６ ． ２ ） 、 皮 疹／ 脱 屑（ ６ ． ２ ） 。 Ⅱ期 治 疗 中 出 现 的 不 良 反 应 与 Ｉ期 相 似 ，
多 为 １或 ２级 ， 索 拉 非 尼 加 量 后 ３级 以 上 的不 良反 应 并 没 有 增 加 。周 爱 萍 等 ＿ １ ４ ］ 进 行 了索 拉 非 尼 在 中 国 治 疗 晚 期 肾 癌 的
就 已 经 是 转 移性 肾 癌 （ ｍｅ ｔ ａ ｓ ｔ ａ ｔ ｉ ｃ ｒ ｅ ｎ ａ ｌ ｃ ｅ ｌ ｌ ｃ ａ ｒ ｃ ｉ ｎ ｏ ｍａ ， ｍＲ Ｃ Ｃ ） ， 约有 ３ Ｏ ～４ Ｏ 的局 限性 Ｒ Ｃ Ｃ患 者 行 根 治 性 肾 切 除 术 后 仍 将 发 展 为 ｍＲＣ Ｃ Ｅ 。 ｍＲ Ｃ Ｃ预 后 极 差 ， 中 位 生 存 时
开放 、 多中心 、 非对 照临床研究 ， 评 价 了 索 拉 非 尼 在 中 国 人 群
肿瘤的化学治疗与综合治疗肿瘤化疗概述化学药物治疗是恶性
肿瘤的化学治疗与综合治疗一、肿瘤化疗概述化学药物治疗是恶性肿瘤治疗中的重要手段。
在我国，三千多年以前的《黄帝内经》中就有类似的药物治疗恶性肿瘤的记载。
在西方医药记录中，对于肿瘤的化学治疗的记录则首推在1865年，Lissauer应用含有亚砷酸成分的砷制剂治疗慢性白血病。
但是，现代肿瘤学认为，使用化学药物治疗肿瘤开始于1946年，Gilman 和Philips 应用氮芥治疗恶性淋巴瘤成为化学治疗肿瘤以及近代肿瘤化疗的开端。
此后，1957年，Arnold合成环磷酰胺，Duschinshy 合成5-氟脲嘧啶等药物并应用于临床肿瘤的治疗，均取得明显的临床疗效，肿瘤化疗也逐渐被人们所重视。
进入到70年代，顺铂和阿霉素等新药进入临床，肿瘤内科在睾丸肿瘤、滋养细胞肿瘤和儿童白血病已取得根治性效果，使得肿瘤内科追求的目标由姑息治疗转到了争取获得根治。
进入到上个世纪的90年代以后，肿瘤内科学发展迅速，以众多作用机制新颖的新药进入临床为代表，其中包括：抑制微管蛋白的解聚的紫杉类(紫杉醇、泰素帝)药物；拓扑异构酶Ⅰ抑制剂：喜树碱类（伊立替康、拓扑替康）；分子靶点药物：EGFR酪氨酸激酶受体抑制剂（STI-571、Iressa），单克隆抗体：抗CD20单抗（美罗华），抗HER2单抗（Herceptin）等。
此外，随着肿瘤学基础研究的不断深入以及临床诊疗观念、方法、以及临床多学科协作的开展，很多新的肿瘤内科新技术也不断的应用于临床诊疗之中，包括：高剂量化疗和自体造血干细胞移植在实体瘤恶性淋巴瘤治疗中的应用；多药耐药基因的发现、生物和基因治疗的临床应用；对肿瘤宿主的认识逐渐深入：肿瘤细胞免疫和抑癌基因的应用；造血刺激因子（rhG-CSF、rhGM-CSF、EPO）；5-HT3受体拮抗剂的使用时的临床肿瘤内科治理发生了巨大的改变。
到目前，依赖于内科化疗已经可以使得部分肿瘤成为“可根治的肿瘤（治愈率>30%）”，包括：滋养细胞肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、霍奇金病、Burkitt淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、儿童急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤、Wilms瘤；通过化疗手段还可以使得少数病人的肿瘤可能获得根治（治愈率<30%)，包括：急性粒细胞白血病、乳腺癌、成人急性淋巴细胞白血病、骨肉瘤、小细胞肺癌、肝癌（动脉化疗）；部分肿瘤可以获得姑息性的疗效，包括：肾癌、黑色素瘤、子宫内膜癌、前列腺癌、慢性白血病、多发性骨髓瘤、头颈部肿瘤、胃肠道癌；此外，尚有部分肿瘤通过配合手术和（或）放疗可提高治愈率，包括：乳腺癌、大肠癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、部分卵巢癌、非小细胞肺癌、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤等。
抗肿瘤化学药物
抗肿瘤化学药物
第38页
环已亚硝酸 CCNU
护理办法 低温保留, 取出后马上用凉开水服用 宜先服镇静剂, 止吐剂或于睡前服用, 可防
呕吐 宜空腹服药 注意观察血象改变
抗肿瘤化学药物
第39页
化疗药品应用注意点(一）
• 药液必须新鲜配制 • 尽可能不和其它药品配伍 • 静脉注射时, 先用生理盐水注入, 确定在静脉
有充血性心力衰竭早期症状及心律失常 • 静滴速度 • 本药为强烈发泡剂, 勿外漏。
抗肿瘤化学药物
第25页
丝裂霉素 MMC
• 路径: 静冲、腔内 • 适应症: 胃肠道癌（FM）、非小细胞肺
癌（MVP）、乳腺癌（CMF）、肝癌介 入治疗 • 骨髓抑制: 4－6周最显著
抗肿瘤化学药物
第26页
丝裂霉素 MMC
抗肿瘤化学药物
抗肿瘤化学药物
第1页
恶性肿瘤化疗历史
• 殷墟甲骨文-----瘤
• 古埃及: 砷化物油膏治疗皮肤癌
• 1865年Lissauer亚砷酸溶液治疗慢性白血病
• 1939年激素用于乳腺癌、前列腺癌治疗
• 1942年“巴里灾难”，氮芥成功治疗淋巴肉 瘤
•
----开创了恶性肿瘤近代化疗时代
抗肿瘤化学药物
细胞周期非特异性药品
• 细胞对药品敏感性与细胞增殖状态无关， 可杀伤细胞增殖周期中各期细胞，烷化剂 及抗生素类药品大多属于这类。
• 作用特点: 剂量依赖性 • 给药方式: 大剂量间歇给药
抗肿瘤化学药物
第12页
细胞周期特异性药品
• 细胞对药品敏感性与细胞增殖状态相关，主 要作用于细胞周期某一时相。
肾癌术前单纯性肾动脉栓塞与化疗性栓塞对手术影响的对比研究
・
２８ ・ ２
中 国药 物 与临床 ２ １ 年 ２月 第 １ 卷 第 ２ Ｃ ｉｅｅＲ ｍｅｉｓ＆ ＣｉｉｓＦ ｂｕｒ ００Ｖｏ．１ ｏ ０ １ １ 期 ｈｎ ｓ ｅ ｄｅ ｌ ｔ ｅｒａｙ２ １ ， １ Ｎ ． ｎ １， ２
反 应 发 生 ， 恶 心 、 吐 等 。２组 均 有 不 同 程 度 的 短 暂性 血 压 如 呕 升 高 ， 为 一 个 肾 脏 被 栓 塞 ， 血 流 量 约 ６０ｍ／ ｎ 相 当于 因 其 ０ ｌ ， ｍｉ 心 输 出量 的 １１ ～ ／ 阻 断 ，这 样 就 增 加 了有 效 循 环 血 容 ／０ １ ８被
易于剥离 。术 中出血量均减少 ， 单纯性栓塞组为 ２ ０ ３０ｍ ， ０—０ ｌ
平 均 （６ － ８ ｍ ： 疗 性 栓 塞 组 为 １０ ２ ０ ｍ ， 均 （ ５ ２ １ ２ ） ｌ化 ＋ ９ ～ ８ ｌ平 ２ １－ ４ ３）ｌ ０ ｍ ，均较 单 纯 手 术 切 除 的 平 均 出血 量 约 ７ ０ｍ 明显 减 少 ５ ｌ （ ． ４ Ｐ Ｏ ５ 。术 野 清 晰 ． 术 时 间单 纯 性 栓 塞 组 为 ０９ 拄０９ ，＜ ． ） ４ ０ 手 ． ～ ２５ｈ ． ，平 均 （ ．± ．） ，化 疗 性 栓 塞组 为 ０８ ２ ５ｈ １ ０４ ｈ ４ ．～ ． ，平 均 ５ （．４ ０５ ） ，手 术 时 问 均 缩 短 ， 平 均 缩 短 １ ～ ０ｍｉ （＝ １ ＿． ｈ ４＋ ５ ５ ２ ｎ
膜 ， 着 屏 障 作 用 ， 般 药 物 很 难 作 用 到病 变 部 位 ， 单 用 中 起 一 而
［ ］ 黄健 ， 天歆 ， ２ 林 陈文勋 ， 腹 腔镜在真两性 畸性诊疗 中的应用 等．
（ ４例 报 告 ） 华 泌 尿 外科 杂 志 ，０ ２，３ ６ ：６ — ６ ． 附 中 ２ ０ ２ （ ）３ １ ３３
药物立项及进展汇报模板-以PD-L1小分子抑制剂为例
国内外制药公司纷纷布局PD-L1小分子抑制剂,目前开展临床研究的包括BMS, Incyte，和吉利德； Incyte小分子PD-L1抑制剂INCB86550于2018年12月进入临床1期，2019年的AACR会议上展示了临床
前研究结果，INCB86550在人源化MC38-hPD-L1小鼠体内药效模型中展示显著的抗肿瘤效果。
达伯舒（信达）
2018.12.24
三线霍奇金淋 巴瘤
艾瑞卡（恒瑞）
2019.5.29
三线霍奇金淋 巴瘤
小分子项目适应症的选择：参照罗氏的Tecentriq获批地适应症，以非小细胞肺癌/小细胞肺癌以及三阴性乳腺癌为 主要的方向，同时参照默沙东和施贵宝的PD-1抑制剂适应症进行拓展；
5
PD-1/PD-L1单抗市场前景巨大
重调节剂，但是这个化合物无论是机制还是评价手段都比价特殊，不是主要的参照； ➢ 国内的竞争对手包括广州再极，深圳微芯等。
2
PD1/PD-L1抑制剂的抗肿瘤机制及市场
免疫检查点通路： 激活免疫检查点通路抑制免疫反应是肿瘤细胞实现免疫
逃逸的重要机制； CTLA-4以及PD1/PD-L1抑制剂是目前获批的免疫检查
PD-1/PD-L1小分子抑制剂用于肿瘤治疗
1
PD-L1 小分子抑制剂简介
项目适应症： ➢ 实体瘤，包括非小细胞肺癌，乳腺癌，肝癌等； 靶标背景介绍： ➢ 肿瘤细胞存在不同的机制实现免疫逃逸，激活免疫检查点通路抑制免疫反应是其中重要的机制； ➢ PD-1/PD-L1以及CTLA-4生物大分子抑制剂是目前获批的免疫检查点抑制剂； PD-L1小分子抑制剂作用机制： ➢ 肿瘤细胞可以表达PD-L1实现免疫反应的抑制：通过这些PD-L1分子与效应T细胞上的PD-1的结合逃避机体免疫
恶性肿瘤生物治疗-李玉生
细胞因子—造血生长因子
• 目前美国FDA批准正式用于临床的只有GCSF,GM-CSF,EPO三种; • G-CSF和GM-CSF的适应征:预防化疗引起骨髓 抑制的感染,治疗严重粒细胞减少症,动员外周 血祖细胞,促进自体骨髓移植的恢复; • EPO主要用于治疗癌症或艾滋病的贫血; • TPO主要用于化疗引起的血小板减少症； • SCF用于动员外周血祖细胞。
生物反应调节剂(BRMs)的概念
一种物质要具备以下条件之一就可称为BRMs: 1.直接增加机体抗肿瘤作用;如细胞因子等 2.通过减少抑制性机制间接增强机体对肿瘤的免 疫反应; 3.增强机体对细胞毒物质造成损伤的耐受性; 4.增强肿瘤细胞的免疫原性,使之对免疫杀伤或细 胞毒药物更敏感; 5.预防或逆转细胞转化等.(Mitchell.1998)
与肿瘤免疫有关的细胞--1
• 胸腺来源的淋巴细胞或称T淋巴细胞，都是CD3+细胞，通过T 细胞受体（TCR）识别抗原，与免疫球蛋白相似，受体也具有特 异性。T细胞又可以分为两大类：能够直接进行细胞杀伤的 CD8+ 细胞毒性T细胞（CTL），与产生细胞因子的CD4+T辅助淋巴细 胞（Th）。 • CD8+T细胞与在细胞表面表达人白细胞抗原（HLA）I类分子 的靶细胞相互作用。所有细胞都普遍表达HLA I类分子，是一种 由8~10个氨基酸构成的短肽，由自身蛋白或病毒蛋白降解而来。 CD8+T细胞的TCR/CD3复合物特异地识别单肽/HLA复合物，并 与一系列复杂的辅助分子祥和作用有关的二级信号一起，通过颗 粒胞吐现象激发对细胞的破坏过程，这个过程涉及溶细胞素 （cytolyin）即穿孔素（perforin）和颗粒酶（grazmes）（含有 丝氨酸-蛋白酶的颗粒）的释放，导致靶细胞调亡。
紫杉醇药物作用机制、协同作用与耐药性、不良反应和泌尿系肿瘤化疗研究进展思考
紫杉醇药物作用机制、协同作用与耐药性、不良反应和泌尿系肿瘤化疗研究进展思考紫杉醇属于目前已发现的最佳的天然抗癌药物，临床上已经应用于卵巢癌、乳腺癌以及部分肺癌和头颈癌患者的治疗。
紫杉醇属于二萜生物碱类化合物，具有一定的抗癌活性，特点是广泛显著的生物活性、创新复杂的化学结构、奇缺的自然资源以及全新独特的作用机制，受到多个学科专家的青睐。
紫杉醇是从被称为太平洋杉的树皮以及木材中分离提取出来的一种粗提物。
紫杉醇的分子式为C47H54NO14，其作用靶位点在微管系统或者微管蛋白系统，有助于微管的聚合，对其降解进行抑制，将细胞分裂周期抑制在G2/M期，最后造成细胞凋亡。
作用机制紫杉醇导致细胞凋亡与Bcl-2磷酸化、与P53、与C-Mos 基因表达、具有浓度依赖性以及细胞周期有关。
Bcl-2磷酸化在细胞微管损伤引起死亡中属于重要步骤，紫杉醇可诱导Bcl-2磷酸化并将Raf1活化，进一步造成癌细胞凋亡。
这表示紫杉醇对肿瘤的治疗具有潜在可能性。
P53属于基因组的守护者，当DNA抗肿瘤药物作用于细胞时，其含量会急剧上升，并对一系列的基因表达进行有效激活进而使细胞凋亡。
紫杉醇可对P53进行诱导并进一步使其表达，但是P53不属于紫杉醇诱导癌细胞凋亡的决定性因素，这表示P53在细胞对抗癌细胞药物起反应的才有可能是决定性的因素。
C-Mos 基因属于重要的一个细胞抑制因子，可对成熟因子进行稳定，使其分裂抑制在分裂2期。
紫杉醇的高浓度性可使细胞形成稳定的微管束，并有大量的微管聚合物生成，对纺锤体的运动进行有效抑制，进而使细胞分裂停止在G2/M期，而低浓度的紫杉醇只是对细胞周期和生长进行抑制，没有表现出细胞的凋亡，表示细胞凋亡依赖于高浓度的紫杉醇。
典型的细胞周期包括G1、S、G2、M这4个阶段，细胞周期的正常完成取决于是否可以通过若干个关卡，其中G1/S转换和G2/M转换最为重要。
紫杉醇对细胞进行作用，使其停止在G2/M时期，出现在细胞凋亡之前。
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Ｌ ｐ ｔ ｉ、 ｒ ｔ ｉ 是 通 过 可 逆 性 抑 制 表 皮 生 长 因 子 受 ａ ａｉ ｂ Ｅ ｌ ｉ ｂ等 ｎ ｏｎ
体 （ Ｇ Ｒ 的 酪 氨 酸 激 酶 ， 而 阻 断 下 游 信 号 传 导 与 细 胞 增 Ｅ Ｆ ） 从
殖 ， 步 研 究 显 示 有 抗 Ｒ Ｃ作 用 ， 初 Ｃ 目前 正 在 Ｉ 期 临 床 试 验 以 Ｉ Ｉ
Ａｘｔ ｉ ＡＧ ０ ３ ３ ）是 一 种 强 效 选 择 性 ＶＥ Ｒ １ ｉ ｎｂ（ － １ ７ ６ ｉ ＧＦ － 、
ＶＥ Ｆ ＿ 、 Ｅ Ｒ ３酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 ， 床 可 用 于 实 体 瘤 Ｇ Ｒ ２ Ｖ ＧＦ － 临 的治疗 ， ｘ Ｒｉ ｅ等 ［ 报 道 Ａｘｔ ｉ 疗 ５ ６ ］ ｉｎ ｉ ｂ治 ２例 细 胞 因 子 类 药 物 治 疗 无 效 的 ＭＲ Ｃ， Ｒ 为 ４ ． ， Ｃ Ｏ Ｒ ４ ２ ２例 完 全 反 应 （ｏ ｌｔ ｒ— ｃｍｐｅｅ ｅ ｓｏ ｓ ， Ｒ） ２ ｐ ｎｅＣ ，１例 部 分 反 应 （ａｔ ｌ ｅｐ ｎｅ Ｐ ， ２ 无 疾 ｐ ｒａ ｓｏ ｓ ， Ｒ） ２ 例 ｉ ｒ
证 实 其 有 效 性 及 安 全性 。
１ １ ２ 哺乳 类 动 物 雷 帕 霉 素 靶 蛋 白 （ ｍｍａａ ｒｅ ｏ ｆ ．． ｍａ ｌｎ ｔ ｇ ｔ ｆｒ— ｉ ａ ｌ ｐ ｍｙｉ， Ｔ０ 抑 制 剂 ｍＴＯ ａ ｃ ｍ Ｒ） ｎ Ｒ是 调 节 细胞 生 长 和 血 管 形 成
检验医学与Ｉ ２０ 临床 ０ ９年 ５月 第 ６卷 第 ９期
Ｌ ｂＭｅ ｌ Ｍａ ０ ９ Ｖｏ． ， ． ａ ｄＣｉ ｎ， ｙ２ ０ ， １６ Ｎｏ ９
・
７０ ・ ７
肾癌 生物 和 化 学药 物 治 疗 的研 究 进 展
邝永龙 综述 ， 王德 林 审校 （ 重庆 医科 大 学附属 第一 医院泌尿 外科
４ ０ １） ０ ０ ６
肾癌 （ｅ ａ ｃｌ ｃｒｉｏ ， Ｃ 是 泌 尿 系 统 常 见 的 恶 性 ｒｎ ｌ ｅｌ ａｃ ｍａ Ｒ Ｃ） ｎ 肿瘤 ， 其发 病率 和死 亡 率 在 我 国仅 次 于 膀 胱 癌 ， 第 ２位 。全 居
世 界 Ｒ Ｃ 的发 病 率 、 亡 率 均 有 上 升 趋 势 ， 年 死 于 Ｒ Ｃ的 Ｃ 死 每 Ｃ 患 者 近 ｉ００ ０例 。而 Ｒ Ｃ对 传 统 的 化 学 药 物 和放 射 治 疗 不 ０ ０ Ｃ
并可对raf1的丝氨酸苏氨酸激酶活性产生很强的抑制作用从而抑制肿瘤细胞增殖2005年被美国食品药品管理局federaldrugfoodadministrationfda批准用于临床治疗晚期rcctargetinvestigatorstreatmentapproachesrenalcancerglobalevaluationtrial报道mrcc多中心随机双盲安慰剂对照sorafenib治疗客观有效率objectiveresponserateorr为10临床获益率高达84与安慰剂比较sorafenib可显著延长mrcc患者中位无疾病进展生存期progressionfreesurvivalpfs分别为24周12000001并显著延长总生存期overallsurvivalos17asco会议上孙燕院士报告sorafenib在中国人群中治疗晚期rcc的疗效优于targetorr到21临床获益率达到8421pfs长达47os大于100舒尼替尼sunitinib中文商品名为索坦是一种口服的小分子羟基吲哚类酪氨酸激酶抑制剂抑制靶点有pdgfrpdgfrvegfr1vegfr2vegfr3ckitflt3csf1r和ret有很强的抗血管生成和抑制肿瘤细胞增殖作用于2006年通过pda报道sunitinibsunitinib显著延长患者的中位pfs分别为11001orr也显著高于ifn组分别为39ptk787zk222584是一种vegfr酪氨酸激酶抑制剂能抑制鼠rcc生长转移和血管形成临床研究发现ptk787zk222584能减少mrcc患者肿瘤的其有效性和安全性仍需进一步临床研究
敏 感 ， 后 相 对 较 差 。随 着 对 Ｒ Ｃ发 生机 制认 识 的 不 断 深 入 、 预 Ｃ 新药的研发 ，Ｃ Ｒ Ｃ治 疗 已 取 得 了很 大 的进 展 。现 就 近 年 Ｒ Ｃ Ｃ
生物和化学药物治疗的研究进展综述如下 。 １ 肾癌 的 生 物 治 疗
临 床 研 究 发 现 Ｐ Ｋ７ ７ Ｚ ２ ５ ４能 减 少 ＭＲＣ Ｔ ８／ Ｋ ２２８ Ｃ患 者 肿 瘤 的 血供 ， 其有 效 性 和 安 全 性 仍 需 进 一 步 临 床 研 究 。
的信 号 蛋 白 ， ｅ ｉ ｌ ｓ 过 特 异 性 抑 制 ｍＴＯ 从 而 抑 制 Ｔ ｍｓ ｏｉ ｒ ｍｕ 通 Ｒ，
肿瘤细胞生长及血管形 成 ， ２０ 于 ０ ７年 通 过 Ｆ Ａ。 Ｈｕ ｅ 等 ［ Ｄ ｄｓ ，
报 道 Ｔ ｍｓ ｏｉ ｓ 疗 ６ ６ 晚期 Ｒ Ｃ患 者 的 Ⅲ期 临床 试 验 ｅ ｉｌ ｒ ｍｕ 治 ２例 Ｃ 结 果 ， ｍｓｒｌ ｓ 中位 ＯＳ 分 别 为 １ ． Ｔｅ ｉ ｉ ｏ ｍｕ 组 （ ０ ９个 月 、 ． ７ ３个 月 ， Ｐ
步 刺 激 、 强 机 体 抗 肿 瘤 的 免 疫 能 力 ｌ 。经 ２ 增 ＿ １ ］ 扰 素 （ ｔｒ ｒｎ ＩＮ） 白 细 胞 介 素 － （ ｔｒ ｕ ｉ ２ 干 ｉ ｅｆ ｏ ，Ｆ 或 ｎ ｅ ２ ｉ ｅｌ ｋｎ ， ｎ ｅ － Ｉ＿） Ｌ２ 已成 为 治 疗 晚期 Ｒ Ｃ 的 临 床 一 线 免 疫 治 疗 药 物 ， 其 有 Ｃ 但 效 率 低 ， 副反 应发 生 率 高 ， 种 新 的 治 疗 方 案 仍 在 不 断 探 索 毒 各 之 中 。单 克 隆 抗 体 、 瘤 疫 苗 、 血 干 细 胞 移 植 、 肿 造 过继 细 胞 免 疫 治 疗 和 基 因免 疫 治 疗 等 已进 人 临 床 试 验 阶 段 ， 年来 随 着 分 子 近 靶 向药 物 不 断 问 世 ， Ｃ Ｒ Ｃ治 疗 随之 进 入 了分 子靶 向 时 代 。 １ １ 分 子 靶 向治 疗 ． １ １ １ 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 索 拉 非 尼 （ｏ ａｅｉ， 文 商 品 名 ．． Ｓ ｒｆｎｂ 中 多 吉 美 ） 一 种 口服 小 分 子 多 激 酶 抑 制 剂 抑 制 血 管 内皮 生 是 可 长 因 子受 体 （ ＧＦ －、 Ｇ Ｒ ３ 血小 板 源 性 生 长 因 子 受 体 ＶＥ Ｒ）２ ＶＥ Ｆ － 、
病 进 展 （ ｔｂｅｄｓ ａ ｅ Ｓ ） ｓａ ｌ ｉ ｓ ， Ｄ 。 ｅ
转 移 性 Ｒ Ｃ ｍｅａｔｔ ｅａ ｃｌｃｒｉｏ ， Ｃ ） Ｃ （ ｔｓａｉ ｒｎｌ ｅ ａｃ ｍａ ＭＲ Ｃ 免疫 ｃ ｌ ｎ 治疗 的理 论 基 础 是 机 体 免疫 系 统 有 监 控 肿 瘤 的 作 用 ， 以进 一 可