【WO2019218956A1】作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物【
卡非佐米中文说明书
【药物名】Carfilzomib【商品名】Kyprolis【通用名】卡非佐米【美国初次批准】2012年7月20日多发性骨髓瘤【类别】小分子【靶点】蛋白酶体抑制剂【分子结构】分子式：C40H57N5O7分子量：719.9【生产公司】Onyx Pharmaceuticals，Inc 奥尼克斯制药公司【剂型和规格】单次使用小瓶：60 mg无菌冻干粉【本质】注射用KYPROLIS(Carfilzomib)是一种抗肿瘤药物只供利用静脉使用。
KYPROLIS是一种无菌，白色至灰白色冻干粉和可得到单次使用小瓶。
每小瓶KYPROLIS含60 mg的Carfilzomib，3000 mg 磺丁基醚β-环糊精，57.7 mg 枸橼酸，和氢氧化钠为调整pH(目标pH 3.5)。
Carfilzomib是一种修饰的四肽基环氧化物，分离为游离碱结晶。
Carfilzomib是实际上不溶于水，和在酸性条件非常轻微溶解。
【作用机理】Carfilzomib是一种四肽基环氧骨架蛋白酶体抑制剂不可逆地结合至20S蛋白酶体含苏氨酸N-端活性部位，26S蛋白酶体内蛋白水解核心颗粒。
Carfilzomib有抗增殖和凋亡活性在体外在实体和血液学中粒细胞。
在动物中，Carfilzomib抑制蛋白酶体活性在血液和组织和在多发性骨髓瘤，血液学，和实体瘤模型中延迟肿瘤生长。
【适应症和用途】KYPROLIS是适用为多发性骨髓瘤患者的治疗，患者曾接收至少两种既往治疗包括硼替佐米和一种免疫调节药和已证实疾病进展或末次治疗的完成60天内。
批准是根据反应率。
尚未证明临床获益，例如活存或症状改善。
【用法用量】KYPROLIS静脉历时2至10分钟给药，在两连续天，每周共3周(第1，2，8，9，15,和16天)，接着是12天休息期(第17至28天)。
被考虑一个治疗疗程各28天期(表1)。
在疗程1中，KYPROLIS被给予在剂量20 毫克/平方米。
如在疗程1中耐受，在疗程2开始剂量应被递增至27 毫克/平方米和在随后疗程中继续27 毫克/平方米。
替卡格雷
替卡格雷（Brilique，ticagrelor）属于口服型的选择性P2Y12 受体抑制剂，可预防ADP介导的血小板激活和集聚。
与噻吩并吡啶类药物不同，替卡格雷对P2Y12 受体是可逆抑制剂。
阿斯利康公司从1999年便开始研制替卡格雷，欧洲心脏病协会（ESC）2009年会首次公布替卡格雷的Ⅲ期试验结果，详细叙述比较了其对急性冠状动脉综合征(ACS)患者的疗效。
2009年11月，阿斯利康分别向欧盟和美国FDA提交了替卡格雷的新药上市申请。
一．国外批准适应症：2010年12月获得欧盟批准，用于成年急性冠状动脉综合征（ACS）患者动脉粥样硬化血栓形成事件预防。
2011年1月替卡格雷正式在欧盟所有成员国销售，商品名为Brilique，其规格是90mg/片，60片装。
2011年7月20日，阿斯利康宣布FDA已批准替卡格雷用于减少急性冠脉综合征（ACS）患者的心血管死亡和心脏病发作。
加上这次获得FDA的批准，替卡格雷如今已在41个国家获准上市，并纳入了其中7个国家（如英国）的医疗补偿范围。
二．国外市场情况：替卡格雷在欧洲销售时遇到了阻力，使用广泛的波立维仿制药每天的费用约为17欧分，而使用替卡格雷的费用则为2.25~3.50欧元。
目前波立维仿制药已在许多欧洲国家上市。
在美国市场，阿斯利康为替卡格雷设定的价格约为每日7.24美元，比波立维高出20%。
替卡格雷的美国处方标签还背负着黑框警告信息：该药只能与低剂量阿司匹林一起使用，这一制约因素对波立维来说是不存在的。
分析师预计到2015年之前替卡格雷的总销售额将在大约10亿美元。
三．国外临床情况：替卡格雷获得美国FDA批准是基于PLATO临床研究结果，该试验结果也于2010年发表在著名的《The Lancet》柳叶刀杂志上。
PLATO是一项包括43个国家、862个中心的随机、双盲、多中心研究，共纳入18,624例因急性冠脉症状而住院的患者。
所有患者随机给予阿司匹林联合替卡格雷或阿司匹林联合氯吡格雷两种抗血小板治疗方案。
P2Y12受体拮抗剂
P2Y12受体拮抗剂是一类作用于血小板P2Y12受体, 对二磷酸腺苷引起的血小板聚集起抑制作用的药物, 临床上主要用于预防和治疗心血管疾病的血栓事件.P2Y12受体拮抗剂与阿司匹林联用的双重抗血小板治疗方案, 是各种指南推荐、临床上经常使用的心血管病抗栓治疗方案.目前, 临床上可供选用的P2Y12受体拮抗剂有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛, 这些药物各自有哪些作用特点, 疗效和平安性又有何不同？氯吡格雷氯吡格雷是第二代P2Y12受体拮抗剂（注：第一代P2Y12受体拮抗剂为1979年上市的噻氯匹定, 其副作用较多, 在临床应用中逐渐被氯吡格雷所取代）, 其在化学结构上属噻吩并吡啶类化合物, 是前体药物, 需要在肝脏中通过细胞色素 P450（CYP 450）酶代谢成为活性代谢物后, 才会不成逆地抑制P2Y12受体, 抑制血小板的聚集反应.因此, 氯吡格雷抗血小板活性的发挥存在延迟现象, 即起效时间比力长.氯吡格雷在临床应用中存在一些缺陷, 包括：消除半衰期较长, 个体不同较年夜, 部份患者服用该药后未发生抗血小板效果即“氯吡格雷抵当”, 与质子泵抑制剂（PPI）合用时可能会升高不良反应的发生率.目前, 已经明确CYP 2C19是与氯吡格雷抵当相关的代谢酶之一, 美国食品与药物管理局（FDA ）已增加了氯吡格雷的黑框警告, 建议临床医生选用氯吡格雷前对患者进行基因检测, 对弱代谢患者应增加剂量.普拉格雷普拉格雷是第三代P2Y12受体拮抗剂, 同氯吡格雷相同, 此药也是噻吩并吡啶类化合物和前体药物, 需要在体内转化为其活性代谢产物后, 才会不成逆地抑制P2Y12受体从而发挥作用.研究显示, 与氯吡格雷的标准剂量或更年夜剂量相比, 普拉格雷对血小板的抑制作用更快、更继续、更强.同时, 由于普拉格雷的强抑制血小板聚集的作用, 也增加了其出血风险.替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物（氯吡格雷和普拉格雷）的化学结构分类分歧, 替格瑞洛是一种环戊烷三唑并吡啶类的新型抗血小板药物, 故之前的中文名“替卡格雷”现已更换为“替格瑞洛”.与氯吡格雷和普拉格雷相比, 替格瑞洛是第一个可以口服却不需要生物转化就可直接发挥药效且可与P2Y12受体可逆结合的抗血小板药物.因其与受体的结合是可逆性的, 故一天须服药2 次.替格瑞洛具有快速起效、非前体药物可直接作用、不受个体基因不同影响等优势, 且与血小板可逆结合, 停药后血小板功能迅速恢复.与普拉格雷类似, 替格瑞洛对P2Y12受体的抑制效果也要强于氯吡格雷.替格瑞洛的疗效已经PLATO研究证实, 被国内外多部指南列于一线推荐位置, 欧洲指南更是在2011年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前, 在替格瑞洛或普拉格雷不能使用的患者中才推荐使用氯吡格雷.上述三种药物主要药理学性质和药代动力学参数比力见表.小结氯吡格雷临床适应证较广泛, 禁忌证相对较少, 是目前临床上双重抗血小板治疗的首选药物, 但其疗效受到基因多态性的限制, 存在起效缓慢、可能与PPI 发生药物间相互作用等缺陷, 限制了其在临床中的应用.与氯吡格雷相比, 普拉格雷和替格瑞洛起效更迅速、个体不同小、对血小板抑制活性更高, 但出血风险亦增加, 也在一定水平上限制了其临床应用.分歧的P2Y12受体拮抗剂具有分歧的作用特点, 在疗效和平安性方面各具优势, 孰优孰劣不能一概而论.临床医生在选用P2Y12受体拮抗剂前, 应首先对患者进行评估, 可根据分歧的患者情况选择分歧的药物.临床医生在考虑药物作用特点和个体差此外同时, 亦应权衡药物的疗效和平安风险, 从而提高药物的临床治疗效果、减少不良事件的发生, 使患者最年夜水平受益.氯吡格雷的局限性氯吡格雷上市至今已有二十年时间, 期间各国学者进行了年夜量的临床研究, 极年夜的推动了ACS患者抗栓的进展, 增进了以氯吡格雷为基础的抗栓战略不竭优化及演变.尽管氯吡格雷非常优秀, 但自身仍存在一定局限性, 因此有学者检验考试研发能够克服氯吡格雷缺陷的新型药物.首先是氯吡格雷拮抗血小板的力度偏弱, 平均IPA在55%左右；其次氯吡格雷的前体药无效, 需经过肝脏代谢（两个步伐）后才华发挥作用, 这一过程中氯吡格雷代谢产物易与其他药物发生相互作用, 招致药效的个体间不同较年夜；再者是氯吡格雷起效较慢, 75 mg/天需要4~5天才华到达满意效果, 300 mg/天需4~6小时起效, 600 mg/天需要2小时, 但仍无法满足急诊PCI需求；最后是氯吡格雷作用不成逆, 患者停药后5~7天才华恢复血小板活性, 难以应对年夜出血事件或需紧急手术的情况.新型P2Y12受体抑制剂目前已经做到二期、三期临床或上市使用的四种新型药物包括普拉格雷、替格瑞洛、坎格瑞洛和依诺格雷.普拉格雷是最早呈现的有望取代氯吡格雷的药物, 与氯吡格雷相比, 普拉格雷有两个优点：一是起效时间稍快, 1个多小时即可发挥作用；虽然普拉格雷也需要经过肝脏代谢（一步代谢）,但减少了个体不同；二是比氯吡格雷更有效的抑制血小板活性,对血小板活性的压制可达60%~70%.基础研究显示普拉格雷较氯吡格雷略有进步, TRITON-TIMI 38研究就验证了这一观点, 但其结果其实不理想, 因为普拉格雷在减少患者事件的同时也增加了年夜出血风险, 尤其是在≥75岁及有卒中史患者中, 该药在急诊PCI患者中有一定用武之地.替格瑞洛与氯吡格雷相比, 替格瑞洛是非前体药, 不需要经肝脏代谢, 进入人体后快速起效, 半小时对血小板的抑制作用即可达40%, 2小时可达80%, 而且个体不同比普拉格雷更小；第二是效果可逆, 当患者发生年夜出血或需紧急手术时可及时处置.PLATO研究在43个国家的862家中心纳入了18624例患者, 结果发现受试者终点事件下降, 且出血事件无显著性增加, 因此近期的年夜量指南都予以了优势推荐.坎格瑞洛坎格瑞洛是一种静脉用ADP受体拮抗剂, 注射5分钟内即可到达满意的血小板抑制效果, 防止了口服药经吸收、代谢才华发挥作用的过程, 可用于急诊患者的快速抗血小板治疗.早期研究包括CHAMPION-PCI与CHAMPION-PLATFORM, 各入选5000余例冠心病患者进行治疗, 结果其实不理想, 但给出了一定希望；另一项是CHAMPION PHOENIX研究, 其设计方案较以往有所改进, 更贴合临床实践, 结果坎格瑞洛组患者死亡、心梗及血栓事件明显减少, 可是部份年夜出血事件增加.针对坎格瑞洛的荟萃分析显示, 坎格瑞洛治疗对总体死亡事件无明显影响, 但支架内血栓明显减少, 心梗事件有下降趋势, 但无统计学不同；小出血及中等水平出血有所增加.因此该药的临床应用仍存在很多困惑, 静脉用药与口服用药的切换过程也存在问题.。
阿替普酶
绝对禁忌症
(1)既往脑出血史或不明原因的卒中； (2)已知脑血管结构异常； (3)颅内恶性肿瘤； (4)3个月内缺血性卒中(不包括4.5 h内急性缺血性卒中)； (5)可疑主动脉夹层； (6)活动性出血或出血素质(不包括月经来潮)； (7)3个月内严重头部闭合伤或面部创伤； (8)2个月内颅内或脊柱内外科手术； (9)严重未控制的高血压[收缩压>180 mmHg和(或)舒张 压>110 mmHg，对紧急治疗无反应]。
TEST): a phase 3, randomised, open-label, blinded endpoint trial • 3.Alteplase for treating acute ischaemic stroke. NICE Technology Appraisal 264.
September 2012. • 4.2015 急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南 • 中华心血管病杂志,2015,43(05):380-393 • 5.Robinson TG, Wang X, et al.Low- Versus Standard-Dose Alteplase in Patients on
➢ 大部分发生出血的患者可通过停药、抗凝治疗、 扩容和控制血压进行处理。如果出血4小时内用 过肝素，可使用鱼精蛋白进行处理
➢ 极少部分患者对上述治疗没有反应，应适时输 血
药物相互作用
• 在应用本品治疗前、治疗同时或治疗后24小时内 使用香豆素类衍生物、口服抗凝剂、血小板聚集 抑制剂、普通肝素、低分子肝素和其它影响凝血 的药物可增加出血危险(参见禁忌症)。
• 同时使用血管紧张素转换酶抑制剂可能增加过敏 样反应的危险。在出现如此反应的患者中，有大 部分患者正在同时使用血管紧张素转换酶抑制剂 的治疗。常见药物有卡托普利、依那普利、培哚 普利、福辛普利等
替卡格雷的合成路线综述
2017年01月替卡格雷的合成路线综述赵晶晶王芹芳刘魏彭冲李亚楠（华北制药集团新药研究开发有限责任公司，微生物药物国家工程中心，河北省工业微生物代谢工程技术研究中心，河北石家庄050015）摘要：替卡格雷是一种新型抗血小板聚集药，本文对替卡格雷的合成路线和制备方法进行了总结关键词：抗血栓药物;替卡格雷;P2Y12受体全球抗血栓药物市场庞大，针对影响血栓形成的因素，可以把西药抗血栓药分为抗凝血药，抗血小板药和溶血栓药物。
目前估计抗血小板药约占抗血栓药物市场2/3份额。
目前以P2Y12受体为作用靶点的药物有噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、替卡格雷等[1]。
替卡格雷作为新型抗血小板聚集药，本身就是药物活性成分，是不需肝脏激活的活性药物，作用起始快，口服后无需经过肝脏代谢即可发挥药理作用，与血小板ADP受体之间的作用具有可逆性，在停药后血液中的血小板功能也随之快速恢复。
这些显著优势使得替卡格雷成为一个非常有前景的药物，具有良好的临床有效性和合理的安全性，对ACS的抗血小板治疗将产生很大的影响。
图1替卡格雷替卡格雷的合成路线和制备方法已有很多报道，分析已公开的合成路线及制备方法，尽管路线不同，但其过程大多通过以下三个中间体A、B、C的不同化学反应，不同反应次序及不同连接方式来制备得到的。
合成路线一是以中间体A为母环，先与五元环中间体C缩合，再与手性环丙胺中间体B链接制得替卡格雷，即（A+C)+B法[2]。
图2合成路线一合成路线二以中间体A为母环，先与N-PG保护中间体B链接，得到中间体D，中间体D再与中间体C缩合，经过一系列转换最终制得替卡格雷，即(A+B)+C法[3]。
图3合成路线二通过对两条路线进行分析，(A+B)+C法相对于（A+C)+B法来说，中间体B比较稳定，在后续反应中，副反应少，从而有利于提高终产品收率及质量。
但需要先保护中间体B的氨基，路线稍长，两条路线各有利弊。
我国心脑血管疾病患者超过2亿，据datamonitor预计到2018年替卡格雷的市场份额将增长到28.15%，销售额将达到12亿美元，市场销售情况应该比较乐观。
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(12)按照公布的国际申请
(19)世界知识产权组织
圓___關圆1111關II關H圍訓1關關1
国际局
(10)国际公布号
(43)国际公布日
2019年11月21日(21.11.2019
WO
2019/218956
A1
(51)
国际专利分类号：
R，LS,LU,LY,MA,MD,ME,MG,MK,MN,MW,MX,
C07D513/04(2006.01)A61K3
Y,MZ,NA,NG，NI,NO,NZ,OM,PA,PE,PG,PH,PL
，
C07D519/00(2006.01)
A61K3
T，QA,RO,RS,RU,RW,SA,SC,SD,SE,SG,SK,SL
，
A61K31/429(2006.01)A61K3
M,ST,SV,SY,TH,TJ,TM,TN,TR,TT,TZ,UA,UG,
A61K31/4439(2006.01)A61P7/
S,UZ,VC,VN,ZA，ZM,ZW
。
(21)国际申请号:
PCT/CN2019/086557(84)指定国(除另有指明，
要求每一种可提供的地区
(22)国际申请日:
2019年5月13日(13.05.2019)保护)：ARIP0(BW，GH,GM,KE，LR，LS，MW,MZ
，
、NA，RW,SD,SL,ST,SZ,TZ，UG,ZM，ZW)，欧亚
(AM,
(25)
申请语言：
中文AZ，BY，KG,KZ，RU，TJ，TM)，欧洲(AL，AT，BE，BG
，
(26)
公布语言：中文
CH，CY，CZ，DE，DK，EE，ES，FI，FR，GB，GR，HR,HU,
IE，IS，IT，LT，LU,LV，MC，MK,MT,NL,NO,PL,PT
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(30)
优先权：
RO,RS,SE,SI,SK,SM,TR),OAPI(BF，BJ，CF，CG,Cl,
201810468375.9Ml8年5月I6日(16.05.2018)CN
CM，GA，GN，GQ，GW,KM,ML,MR,NE，SN，TD，TG)
。
(71)
申请人：深圳信立泰药业股份有限公司
(SHENZHENSALUBRISPHARMACEUTICALSCO.
本国际公布：
LTD)[CN/CN]:中国广东省深圳市福田区
-包括国际检索报告(条约第21条
(3))。
__深南大道6009号车公庙绿景广场主楼37
=层，Guangdong518040(CN
)。
=(72)发明人:吴俊军(WU，Junjun);中国广东省深圳市
_福田区深南大道6009号车公庙绿景广场主楼
37M,Guangdong518040(CN)。李硕(LI,Shuo);
S
中国广东省深圳市福田区深南大道6009号车公
庙绿景广场主楼37层,Guangdong518(H0(CN
)。
妄温晓明(WEN，Xiaoming);中国广东省深圳市福
_田区深南大道6009号车公庙绿景广场主楼37
层，Guangdong518040(CN)。阳华(YANG，Hua);
_中国北京市北京经济术开发区泰河路
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=号1幢八层,Beijing100176(CN)。魏国平(WEI,
Guoping);中国北京市北京经济技术开发区泰
=河路6号1幢八层,Beijing100176(CN
)。胡允金
(HU,Yunjin):中国北京市北京经济技术开发区
胃泰河路6号1幢八层,Beijing100176(CN
)。钱苏
囊g(QIAN,Su);中国北京市北京经济技术开发区泰
河路6号1幢八层，Beijing100176(CN
)。
S(81)指定国(除另有指明，要求每一种可提供的国家
保护)：
AE,AG,AL,AM,AO,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,
=BH,BN,BR,BW,BY,BZ,CA,CH,CL,CN,CO,CR,CU,
—CZ,DE,DJ,DK,DM,DO,DZ,EC,EE,EG,ES,FI,GB,
GD,GE,GH,GM,GT,HN,HR,HU,ID,IL,IN,IR，IS
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JO,JP,KE,KG,KH,KN,KP,KR,KW,KZ,LA,LC，LK
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(54)Title：COMPOUNDACTINGASPROTEASE-ACTIVATEDRECEPTOR4(PAR4)INHIBITORFORTREATING
PLATELETAGGREGATION
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(54)发明名称：作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物
(57)Abstract:Theinventionfallswithinthetechnicalfieldofchemicalmedicine.Specificallyprovidedareaseriesofcompounds
actingasproteaseactivatedreceptor4(PAR4)inhibitorsfortreatingplateletaggregation,andamedicalusethereof.
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(57)摘要：属于化学药物技术领域，特别提供了一系列作为用于治疗血小板聚集的蛋白
酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物及其医药用途。
作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物
技术领域
本发明属于化学药物技术领域，特别提供了一系列作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体
4(PAR4)抑制剂的化合物及其医药用途。
背景技术
血栓栓塞性疾病仍是目前死亡的主要原因之一，尽管有可利用的抗凝血剂如华法林，肝素，和
抗血小板剂如阿司匹林和氯吡格雷，替格瑞洛，利伐沙班等等。
血小板的主要生理功能是参与血栓与止血，任何凝血过程都涉及血小板的活化，这是一个复杂
的信号级过程，凝血酶在其中占有核心地位。凝血酶活化血小板主要通过一族G蛋白偶连的
白酶活化受体PARs(protease-activatedreceptors)介导。人类血小板表面表达PAR1与PAR4两种受
体，凝血酶能连接并切割PAR1或PAR4,暴露新的N-末端，后者作为一个固定配基与受体进行分
子内结合，从而激发跨膜信号传导，引起血小板聚集、释放以及膜糖蛋白的一系列改变。
PAR1抑制剂已得到广泛研究，包括vorapaxar
(沃拉帕沙)和atopaxar(阿托帕沙)的数种化合物已
进入后期临床试验。近来，在ACS患者的示踪III期试验中，vorapaxar没有显著减少心血管事件，
而是显著增加严重出血的风险(Tricoci,P.等人，N.Eng.J.Med.,366(1)：20-33(2012)。因此，仍然
需要发现新的具有增加功效和减少出血副作用的抗血小板药。
另外，有一些PAR4抑制剂专利申请公开，如CN104640869A和CN104583218A分别公开了
下式I和II的一系列作为蛋白酶活化受体4(PAR4)抑制剂，用于抑制或防止血小板聚集的药物中的
用途。
式
II
所述化合物的研究还处于临床研究阶段，据专利申请公开资料显示，其五元母核中应当含有氧
原子才有相应的PAR4活性。
发明内容
为了寻找具有增加功效和减少出血副作用的抗血小板药，并且本发明提供了一系列作为用于治
疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的化合物，本发明的化合物结构母核不同于已公开
的PAR4抑制剂。
本发明首先提供了一系列的作为用于治疗血小板聚集的蛋白酶激活受体4(PAR4)抑制剂的
化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于，所述化合物的母核如下：