胰岛素样生长因子1受体激活机制及信号转导特异性
控制生长因子的信号转导机制
控制生长因子的信号转导机制生长因子是一类参与细胞增殖、分化和存活的胞外信号分子，它们通过与细胞表面受体结合，触发一系列信号转导机制，从而引起细胞内各种生物学效应。
控制生长因子信号转导的机制非常复杂，涉及多种调控因子和通路。
以下将详细介绍一些常见的控制生长因子信号转导的机制。
1.受体酪氨酸激酶（RTK）嵌合蛋白:RTK是一类跨膜蛋白受体，通过结合生长因子促使其激活，从而启动细胞内信号转导通路。
多种受体激酶串联激活可引发复杂的信号传递网络。
对于一些细胞生长因子，如表皮生长因子（EGF）受体，它的特定激酶结构域的重复插入，导致RTK在缺乏激活配体时产生自聚集。
这种自聚集后会引发激酶的激活从而触发下游信号转导。
2.G蛋白偶联受体（GPCR）:GPCR是一类跨膜蛋白受体，能够与多种生长因子结合，从而激活G蛋白及其下游效应蛋白。
激活的GPCR可以触发多条信号转导通路，例如细胞内钙离子浓度的改变、蛋白激酶C和丝裂原活化蛋白激酶等的激活。
通过这些信号传递通路，GPCR能够调节细胞增殖、分化和存活。
3.细胞外基质与整合素：细胞外基质和整合素是控制生长因子信号传导的重要组分。
细胞外基质能够与多种生长因子相互作用，形成复合物，从而调节生长因子的稳定性和活性。
整合素是一类跨膜蛋白，通过与细胞外基质结合，激活下游信号转导通路。
细胞外基质和整合素在多个生长因子信号转导通路中起到了重要的调控作用。
4.调控蛋白的磷酸化和去磷酸化：磷酸化和去磷酸化是生长因子信号转导中非常重要的调控机制。
磷酸化是指磷酸酯键与蛋白质氨基酸残基之间的连接，通过酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸的磷酸化，可以激活或抑制下游效应蛋白的活性。
磷酸化通常由激酶催化，而去磷酸化是通过磷酸酯酶去除磷酸基团，从而逆转蛋白的激活状态。
通过磷酸化和去磷酸化的调控，生长因子信号传导的开关可以快速开启和关闭，实现细胞内生物学效应的调控。
5.转录因子的激活和抑制：生长因子信号传导可引起转录因子激活或抑制，从而改变基因的表达水平。
受体激活和信号转导通路的调控机制
受体激活和信号转导通路的调控机制生物体内存在着大量的细胞生物学信息传导通路，这些信号通路能够控制细胞的分化、增殖、凋亡以及功能的变化等。
受体激活和信号转导通路是其中最为基本和重要的信号通路，在多种细胞生物学过程中都发挥着重要的调控作用。
在细胞中，受体激活通常是指从细胞外部传递的信息分子与细胞表面的受体结合的过程，而信号转导通路则是指这些信息分子在细胞内部所引发的一系列生化反应和信号转导过程。
受体激活和信号转导通路的调控机制可以通过多种方式来影响这些通路的活性和输出，进而影响细胞的生理和病理过程。
一、蛋白质表达和修饰调节细胞内大量的蛋白质是受体激活和信号转导通路中所涉及的重要分子，包括受体本身、信号传导链路中的蛋白以及转录因子等。
这些蛋白质的表达水平和修饰状态可以影响整个通路的敏感性和信号强度。
例如，去乙酰化酶和甲基转移酶能够通过改变组蛋白的去乙酰化和甲基化状态来调控基因的转录水平，影响细胞响应特定受体激活物质所需的信号刺激的强度。
此外，涉及特定受体激活和信号传导通路中的蛋白质在翻译后的修饰状态也能够直接或间接影响它们的激活状态和信号传导效率。
例如，无氧酵解产物乳酸（Lactate）能够促进磷酸化酪氨酸蛋白酶（PTP）的氧化还原状态从而改变其磷酸化的敏感性，对于细胞内信号传导过程中涉及PTP的通路，这种氧化还原状态的变化就将会影响这些通路的活性。
二、信号调控蛋白与匹配配体的结合细胞内的信号调控蛋白与匹配配体的结合也是在调控受体激活和信号转导通路中常见的调节机制。
这些调节蛋白可能是由细胞内自身产生，也可能是外源性的药物物质。
例如，或能够特异性地结合妊娠糖蛋白（Pregnancy-Associated Plasma Protein，PAPP-A），从而影响PAPP-A在受体激活和信号转导通路中的效率和生物学功能。
而外源性的药物物质如一些分子靶向药物（Molecular Targeted Therapy）也能够通过靶向这些调节蛋白的结合来进行选择性地调节特定受体激活和信号转导通路的活性，从而达到治疗某些疾病的目的。
控制生长因子的信号转导机制
控制生长因子的信号转导机制生长因子是指促进分裂、生长或分化的分子，包括许多类型，如细胞因子、神经递质等。
在细胞的发育、分化以及组织的修复和再生过程中都发挥着重要的作用。
然而，生长因子过度活跃或信号转导机制异常也会导致不良后果，例如癌症的发生。
因此，对生长因子的信号转导机制的控制是非常重要的。
信号转导是指生物体细胞之间或细胞内部的信息传递。
在生长因子的信号转导中，这些分子会与其相应受体结合，从而激活某些酶，以及各种信号分子的级联反应和转导通路。
这些信号通路包括PI3K/AKT、RAS/RAF/MAPK、JAK/STAT等。
下面将简单地介绍这些信号通路的调控机制。
1. PI3K/AKT信号通路PI3K/AKT信号通路主要通过调节PI3K-AKT-mTOR的级联反应，促进生长和减少细胞凋亡。
PI3K是一种开关型的酶，其激活状态会转化ATP的磷酸基，从而生成PIP3，并收集到膜上，然后结合AKT，激活AKT等下游酶，包括mTOR、FOXO1等。
FOXO1主要是通过促进细胞凋亡和减少细胞信号转导，起到抗癌的作用。
2. RAS/RAF/MAPK信号通路RAS/RAF/MAPK信号通路主要通过激发RAS、RAF、MEK、ERK等级联反应，促进生长和增强细胞增殖。
其中，RAS是一个重要的信号转发器，它可激活RAF，在细胞质区域激活MEK并自身化合物含有一个引物AKT。
在激活ERK后，它可以促进细胞增殖，吸氧，还能将某些基因转录为转录物，而不会抑制基因转录。
3. JAK/STAT信号通路JAK/STAT信号通路主要通过调节JAK-STAT的级联反应，促进细胞增殖和分化。
JAK是细胞分裂素的唯一受体，可激发STAT级联反应，从而产生各种细胞因子，包括IL-6、IL-12等。
STAT可以自身激活，进而转录ISG15等基因，促进生长，维持细胞信号转导。
综上所述，生长因子的信号转导通路在细胞分化、增殖，组织修复等方面起着至关重要的作用。
简述生长素信号转导的过程
简述生长素信号转导的过程生长素信号转导是指细胞内外的生长素信号通过一系列分子事件传递和转导，最终导致细胞的生物学效应发生变化的过程。
生长素是一种植物激素，能够调控植物的生长和发育。
然而，生长素信号转导不仅存在于植物中，在动物和人类细胞中也起着重要的调控作用。
生长素信号转导的过程可以分为四个主要步骤：生长素受体识别和结合、信号传导、转录因子激活和基因表达。
首先，生长素受体位于细胞膜上，当生长素分子与受体结合时，激活受体，从而触发下一步的信号传导。
在信号传导阶段，生长素受体与细胞内的信号分子进行相互作用，激活一系列的蛋白激酶。
这些激酶会磷酸化细胞内的一些底物蛋白，从而改变它们的活性。
这些磷酸化的蛋白质可以进一步激活下游的信号通路分子，形成信号级联。
这个级联过程可以将生长素信号从细胞膜传递到细胞核。
接下来，转录因子激活是生长素信号传导的关键步骤之一。
在信号级联的过程中，一些蛋白质被激活并进入细胞核，结合到特定的DNA序列上，从而激活或抑制特定基因的转录。
这些基因的表达变化会引起一系列的生物学效应，如细胞分化、增殖和发育。
基因表达是生长素信号转导的最终结果。
通过改变特定基因的表达，生长素信号可以调控细胞的生长、分化和发育过程。
这些变化可能包括细胞壁合成、蛋白质合成、离子通道的打开或关闭等等。
总的来说，生长素信号转导是一个复杂的过程，涉及多个分子事件的相互作用和调控。
通过这个过程，生长素能够在细胞和组织层面上调控生长和发育。
对于植物来说，生长素信号转导是植物体内各种生长和发育过程的重要调节机制。
对于动物和人类来说，生长素信号转导也参与了细胞增殖、分化和癌症等疾病的发生发展。
因此，深入理解生长素信号转导的机制对于揭示生物体的生长和发育规律以及疾病的发生机制具有重要意义。
生长因子受体介导的常见信号通路
生长因子受体介导的常见信号通路
特约细胞生长因子受体(TGF-R)介导的常见信号通路属于受体型信号通路类型，是下
游响应信号促进细胞内信号转导过程的关键步骤。
特约细胞生长因子(TGF)是一类普遍存
在于真核细胞中的多功能蛋白质，能够发挥多种功能，其主要功能有促进细胞增殖、分化
和凋亡、促进细胞流变和凝血、以及引发炎症反应等。
TGF-R的穿膜区具有乙烯腺苷酶家族的巨型催化区(GI)，这使其能够与头部或脊柱蛋
白结合并激活活性细胞膜上的受体。
受体激活后，如果遇到有效促素，例如TGF-β，则会产生一系列的酶反应。
这些反应可以使细胞信号传递受介导，最终促进细胞多种生物学和
细胞过程。
TGF-R对多种蛋白质和核糖体调控拥有重要作用。
其中，SMADs蛋白质是TGF-R最重
要的信号转导者，可以激活细胞过程，包括凋亡和细胞周期的调控。
另外，在特约细胞生长因子受体信号通路中，X选择性蛋白结合家族也具有重要作用，这些蛋白对细胞凋亡的调控具有重要作用。
此外，TGF-R信号通路还向肿瘤抑制激素/转录因子家族发出信号，以及其他传感器家族等，这些调控因子可以将TGF-R信号转变为细胞特异性信号，进而影响细胞表型和细胞
行为。
最后，特约细胞生长因子受体激活过程还能够促进细胞因子信号表达，调节细胞膜透性，以及发挥其他重要作用。
因此，TGF-R信号通路可以在多个信号穿膜、细胞因子和调控因子的反应之间形成一
个完整的信号转导网络，可以调节和控制细胞过程，以及进行细胞内生物学过程的调控，
因此TGF-R信号通路对于细胞过程调控具有重要作用。
受体介导的细胞信号转导机制
受体介导的细胞信号转导机制是细胞内信息传递及调节的重要途径。
在细胞内，各种各样的外部刺激会与表面上的特定受体结合，从而引发一系列生化反应，最终导致细胞行为的改变，如细胞增殖、分化、凋亡、代谢等。
这个过程从受体到内部事件的转换通过信号转导机制实现。
主要包括三个阶段：感受器、信号转导与响应。
一、感受器感受器一般是由膜蛋白构成的，广泛分布于生物体内，可以是离子通道、酶、G蛋白偶联受体等。
其中，G蛋白偶联受体是最重要的一类感受器，其代表了细胞膜上约40%受体蛋白。
G蛋白偶联受体的结构由七个跨膜结构域组成，其中第三个和第六个是较长的肽链，这两个肽链相互交叉形成跨膜的α螺旋。
当特定的化学物质（如神经递质、荷尔蒙等）或物理刺激（如光、声、机械等）与G蛋白偶联受体结合时，会激活其对应的G蛋白。
G蛋白是一类酶的调节蛋白，其分为Gs、Gi/o、Gq/11等子类型。
G蛋白的激活依靠其α亚基内的GTP结合，在活化后与蛋白质相互作用，最终促进或抑制成簇效应器（如腺苷酸酰化酶、腺嘌呤酸环化酶、磷脂酶C等），进而引发整个信号转导过程。
二、信号转导信号转导是指受体识别到外部刺激后，通过一系列分子事件使信号从受体向细胞内传递的过程。
1. 第一信使产生受体与激活后的G蛋白结合，使其α亚基上的GTP替换掉GDP，同时也与酶类偶联受体结合。
受体激活后酶类会产生第一信使，如环磷酸腺苷（cAMP）、鸟嘌呤二磷酸（cGMP）、内源性脂质介导的第一信使（如肾上腺素对磷脂酸的分解）等。
2. 次级信使第一信使并不是直接作用于靶分子的（如酶类），因此需要次级信使转导信号进一步的传递。
常见的次级信使有cAMP、cGMP、鸟苷酸、磷脂酸等。
它们作用于多种酶、离子通道等效应分子，引起它们的激活或抑制，最终导致细胞功能的改变。
3. 激酶级联反应另外一种常见的信号转导方式是激酶级联反应。
在这种情况下，每个激酶都激活它下游的激酶，并形成一条激酶级联反应的链条。
生长素信号传递通路的分子机制
生长素信号传递通路的分子机制生长素是一种重要的植物激素，参与调控植物生长发育的各个方面。
它们通过生长素信号传递通路传递信息，进而影响植物细胞的生长和分化，以及整个植株的生长和发育。
生长素信号传递通路的分子机制是一个十分复杂的过程，包括感受生长素的受体、转录因子、细胞膜通道等多个复杂的组分。
这一机制的研究有助于我们更好地理解植物生长发育的本质，为植物育种和农业生产提供更多的支持。
一、生长素信号传递通路的基本结构生长素的信号传递通路包括两个主要的部分：一是感受生长素信号的受体，另一个是生长素信号的转导，其中包括信号的放大和转录因子的激活。
1. 受体生长素受体分为细胞壁型和胞浆型两种。
其中，胞外受体主要包括LRR-RLK和LRR-RLP超家族。
胞内受体主要包括TIR1、AFB以及AXR1等。
这些受体主要通过生长素结合蛋白（Aux/IAA）来感受和传递生长素信号。
2. 信号转导在生长素结合蛋白和生长素受体结合后，受体中的蛋白开始激活信号通路，信号向下传递。
这个过程中，生长素结合蛋白和生长素受体之间的结合被解除，生长素结合蛋白通过自我泛素化与TIR1结合，从而促进生长素响应基因转录的激活。
响应基因的转录通常涉及到转录因子ARF/IAA家族的激活和下游目标基因的表达，这些基因通过调控细胞分裂、细胞扩大和分化等过程影响细胞的生长和发育。
二、生长素信号传递通路的作用机制和调控生长素信号传递通路参与了植物生长发育的各个方面，包括根、干和叶等组织的生长和分裂等。
信号网络的灵活性和复杂性使它很容易被调控。
环境因素、植物生长发育过程中的内部因素以及其他激素等因素都可以影响生长素信号的传递和调节，从而影响植物的生长和发育。
植物生长发育过程中的内部因素，如植物的生长素含量和位置、组织特异性和生.phon.tt/ty/zbdt.asp?type=192 的基础上，在细胞层和分子层面上对生长素信号传递通路进行研究，为植物生长发育机理的深入理解提供了丰富的信息。
胰岛素信号通路的分子机制
胰岛素信号通路的分子机制胰岛素是一种重要的激素，能够在动物体内调节血糖水平和脂质代谢。
胰岛素的主要作用是促进葡萄糖通过细胞膜进入细胞，然后在细胞内被利用为能量或合成糖原和脂肪。
胰岛素的作用通过胰岛素信号通路实现，这是一条复杂的分子机制。
本文将介绍胰岛素信号通路的分子机制。
1. 胰岛素受体的作用胰岛素受体是胰岛素信号通路的重要组成部分，它位于细胞膜上。
胰岛素受体的主要作用是将胰岛素引入到细胞内，启动胰岛素信号通路。
胰岛素受体分为α亚单位和β亚单位两部分。
α亚单位位于胰岛素受体的外侧，主要作用是结合胰岛素。
β亚单位位于胰岛素受体的内侧，它有激酶活性，能够对胰岛素受体自身进行磷酸化。
2. 下游磷酸化反应在β亚单位磷酸化的过程中，一系列下游反应被启动。
β亚单位磷酸化后，它能够结合到一种叫做IRS的蛋白质上。
IRS又被磷酸化，形成更高层次的蛋白质结构。
然后，IRS与PI3K结合，开启PI3K通路。
PI3K通路是胰岛素信号通路的重要组成部分，它能够诱导细胞内钙离子增加、AKT活性升高和血糖降低。
3. AKT通路的作用AKT通路是一个关键的胰岛素信号通路，能够调节蛋白质磷酸化、糖代谢、葡萄糖转运和脂质合成。
AKT通路中的蛋白质主要有AKT和GSK-3β。
AKT是一个激酶，它能够对许多蛋白质进行磷酸化，包括FOXO1、AS160、BAD和NOS等。
AKT的活性升高能够促进葡萄糖摄取、抑制胰岛素分泌和增加肌肉蛋白质合成。
4. 脂肪代谢和胰岛素胰岛素通路对脂肪代谢也有着重要的作用。
胰岛素能够在脂肪细胞中启动GLUT4转运通路，促进葡萄糖摄取和脂肪储存。
除此之外，胰岛素还能够激活糖原合成酶和脂肪酶，增加糖原和脂肪的合成和储存。
5. 反式活性酶反式活性酶是另一种在胰岛素信号通路中起重要作用的酶。
反式活性酶是一种酰基转移酶，能够将磷脂酰肌醇合成为PtdIns(3,4,5)P3，从而激活AKT信号通路。
反式活性酶还能够参与调节细胞生长、分化和凋亡等重要的生命过程。
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￡Ｆｙ ２ ２ 胰岛素样生长因子１ 受体激活机制 及信号转导特异性
圭茎 竺堡（北京基础医学研究所·北京１００８５０） Ｑ
ｆ 摘要胰岛素样生长因子ｌ受体（ＩＧＦＩＲ）与胰岛素受体（ＩＲ）结构司源，它们信号转 导的细胞内底物 日似，但二者舟导的生物学效应扫存在一定的差异。本文集中介绍 了两种受体的激活机制及信号转导特异性方面的研究进展。 关键词胰岛素样生长固子 篮至丝生；生墨生 １（、ＣＦ ｆ
胰岛素样生长因子ｌ（ＩＧＦ１）是一种多功能细胞调控因子。它的大部分生物学效应是通过 它的Ｉ型受体，即ＩＧＦＩＲ介导的。传统的观念认为：ＩＲ主要介导细胞代谢信号，而ＩＧＦ１主要 是在细胞生长分化、胚胎发育过程中起重要的调控作用。ＩＲ与ＩＧＦＩＲ结构同源，都属于Ⅱ型 Ｔｙｒ激酶受体家族的成员…，不仅如此，它们信号转导的细胞内底物，如胰岛素受体底物ｌ （ＩＲＳ－１）、丝裂原激活的蛋白激酶（ＭＡＰＫ）、磷酯酰肌醇３一激酶（ＰＩ一３Ｋ）等也是相同的，那么究 竟是通过怎样的机制导致二者信号转导通路的分离呢？本文对ＩＧＦＩＲ激活及信号转导特异 性方面的研究进展作一回顾。
ＩＧＦｌＲ 人ＩＧＦ１Ｒ基因位于染色体ｌ５ｑ２５—２６。ＩＧＦ１Ｒ的前体是一条单链，移走３０个氨基酸的信 号肽以后，前体被糖基化并在７０６—７０７氨基酸处断裂产生７０６个氨基酸的细胞外 亚单位和 ６２６个氨基酸的穿膜口亚单位。 和口亚单位通过二硫键形成 半受体，然后又与另一个邙 半受体形成成熟的啦＆全受体＿２Ｊ。配体结合的特异性取决于ｎ亚单位的富含Ｃｙｓ（半胱氨酸） 区域，酪氨酸（Ｔｙｒ）激酶活性区位于口亚单位。ＩＧＦ１Ｒ与ＩＲ都是Ｉ１２＆异四聚体，亚单位长度 相近。结构同源。 （一）细胞外区域虽然ＩＧＦ１与胰岛素结构相似，但它们与各自受体的结合却是相对特 异的。ＩＧＦＩＲ与ＩＧＦ１的亲和力最高，其次是【ＧＦ２与胰岛素的亲和力最低，亲和力分别是 ＩＧＦ１与其受体亲和力的１／１５～ｌ／２和ｌ／１０００～１／１００。用针对 亚单位的单克隆抗体来 研究受体细胞外区域的结构和功能关系，人们发现常用的针对Ｃｙｓ富含区的抗体 ＩＲ－３，可 抑制ＩＧＦＩＲ与ＩＧＦ１的结合，这说明Ｃｙｓ富含区对ＩＧＦＩＲ识别ＩＧＦ１很必要。由于ＩＧＦ１Ｒ基 因第ｌ４外显子５’末端拼接位点的差异，使受体Ｂ链的胞外部分或者是苏氨酸．甘氨酸，或者是 精氨酸，两种类型的Ｂ链在多种组织和细胞类型均有表达，而且发现带有苏氨酸 甘氨酸的异 构体在中国仓鼠卵巢细胞（ｃＨＯ）过度表达后，配体诱导的内化减少，自身磷酸化和ＩＲＳ－１的磷 酸化程度增加。 （二）受体胞内区Ｂ链的胞质部分包括高度保守的Ｔｙｒ激酶催化亚单位和激酶作用的靶 Ｔｙｒ残基，ＩＧＦ１的结合引起体内Ｔｙｒ残基和丝氨酸残基的磷酸化，ＩＧＦＩＲ和ＩＲ Ｔｙｒ残基的 自身磷酸化都是交叉反应，即一个ｐ亚单位的Ｔｙｒ激酶磷酸化另一个 链的Ｔｙｒ残基。对
维普资讯 http://www.cqvip.com ＩＧＦ１Ｒ和ＩＲ而言，Ｔｙｒ激酶活性和自身磷酸化对受体信号转导都很关键，而且ＩＲ ８链催化区 的突变是胰岛素抗性的主要原因。附表总结了ＩＧＦ１Ｒ￣链不同区域的生物学效应。 （三）杂合胰岛素／ＩＧＦ１受体 附表ＩＧＦ１Ｒ￣］链不同区域的生物学效应 ＩＧＦ１Ｒ和ＩＲ高度同源的结果之一是 形成了胰岛素／ＩＧＦ１杂合受体，即ＩＲ 的 半受体与ＩＧＦ１Ｒａ￣半受体二聚 化。等浓度的ＩＧＦ１和胰岛素ａ８半受 体混合时，５０％形成杂合受体，说明 ＩＧＦ１Ｒ的ｎＤ半受体之间与它们和胰 岛素半受体的聚合速度一样快。 Ｙ：ＴｙｒｉＫ：赖氮酸；ＧＡＰ：ＧＴＰ辩祷｝活蛋白
胰岛素／ＩＧＦ１杂合受体对配体
的亲和力相当于传统的ＩＧＦ１Ｒ，与胰岛素的亲和力是ＩＧＦ１的１／５０－－１／１５。ＩＧＦ１半受体本 身能结合ＩＧＦ１，但自身磷酸化和受体Ｔｙｒ激酶的活性则需要与其它半受体二聚化。 二、ＩＧＦＩＲ信号转导通路 （一） ＩＧＦ１激活的ＩＧＦ１Ｒ信号转导 ＩＧＦ１与其受体结合以后激活１８５ｋＤ的底物ＩＲＳ－ １，ＩＲＳ－１包括２１个可被磷酸化的Ｔｙｒ位点，其中６个以ＹＭＸＭ序列存在，是含有ＳＨ２区蛋白 的识别位点＿３］。ＩＲＳ－１被认为是ＩＲ和ＩＧＦ１Ｒ胞内信号转导的停泊蛋白，它可结合多个带有 ＳＨ２区的蛋白。其多位点磷酸化至少能启动两种信号转导通路，一是它能结合ＰＩ一３ Ｋ的ｐ８５ 亚单位，产生ＰＩＰ３，从而启动ＰＩＰ３中介的信号转导通路。另一条通路涉及到ＭＡＰＫ。最近有 文献报道了联系胰岛素和ＧＴＰ结合蛋白Ｒａｓ通路的一些成分。Ｒａｓ的激活在某些实验中需 要１００ｎｍｏｌ／Ｌ－－ｌ￣ｍｏｌ／Ｌ的胰岛素，因此胰岛素有可能是通过作用于ＩＧＦ１Ｒ激活Ｒａｓ通路，胰 岛素刺激后，ＩＲＳ－１Ｔｙｒ磷酸化，形成了一个由ＩＲＳ＿ｌ、生长因子受体结合蛋白２（Ｇｒｂ２）和鸟苷 酸交换因子（又称Ｒａｓ激活因子）Ｓｏｓ组成的复合物，这个复合物的形成对Ｒａｓ的激活很必要， Ｒａｓ激活后，激活Ｒａｆ，然后又激活ＭＡＰＫ，最后将信号传导至细胞核。 有证据表明ＩＧＦ１Ｒ中介的信号转导也可能不通过Ｔｙｒ磷酸化途径，在表达胰岛素受体激 酶缺陷的Ｒａｔ一１细胞，ＩＧＦ１／胰岛素受体Ｔｙｒ磷酸化和刺激ＤＮＡ合成均被抑制，但是ＩＧＦ１Ｒ 中介的糖代谢功能仍正常，这说明ＩＧＦ１中介的糖代谢至少部分不依赖于Ｔｙｒ磷酸化，但具体 机制还不清楚。 （二）其它生长激素、原癌基因激活的ＩＧＦ１Ｒ信号转导表皮生长因子（ＥＧＦ）、血小板源 性生长因子（ＰＤＧＦ）的部分生物学功能也需要完整的ＩＧＦ１Ｒ，在ＩＧＦ１Ｒ缺陷的鼠成纤维细胞， ＥＧＦ、ＰＤＧＦ不能刺激ＤＮＡ合成、细胞增殖和软琼脂集落形成。这些缺陷可以通过高表达 ＩＧＦ１Ｒ加 纠正［ 、 。
至少有两个原癌基因在转化成纤维细胞的过程中需要ＩＧＦ１Ｒ，ＳＶ４０ Ｔ抗原能有效地转 化表达ＩＧＦ１Ｒ的细胞。激活的Ｒａｓ基因能刺激细胞增殖、集落形成和生长，但在ＩＧＦ１Ｒ缺陷 的成纤维细胞效应则减弱。ＩＧＦ１Ｒ在调控瘤性转化过程中所起的作用还不清楚。 三、ＩＲ和ＩＧＦＩＲ信号转导特异性 ＩＲ和ＩＧＦ１Ｒ结构相似，而且一系列已知的内源性底物在两种受体中均被应用。那么从 受体与特异性配体结合以后，经过一系列共同通路，最后是怎样导致终末效应的不同呢？我们 主要从以下几方面加 概括：
维普资讯 http://www.cqvip.com ２５１ （一）配体与受体的特异性结合 ＩＲ和ＩＧＦＩＲ的 亚单位氨基酸同源性大约为４７％～ ６７％，Ｃｖｓ残基和“Ｎ”端糖基化位点高度保守。但配体与各自受体的作用位点不同。ＩＧＦ１Ｒ 的Ｃｙｓ富含区对ＩＧＦ１的高亲和力结合是很关键的。而ＩＲ的“Ｎ”、“Ｃ”端对与胰岛素的高亲和 力结合很重要，其中的３６～６８氨基酸是ＩＲ高亲和力结合位点。特别是Ｐｈｅ３９、Ａｒｇ４１和 Ｐｒｏ４２，可以说，特异的配体一受体相互作用是这两种受体信号转导特异性的基础。 （二）ＩＧＦ１与ＩＧＦＢＰ的结合ＩＧＦ１与其受体的相互作用被ＩＧＦＢＰ紧密控制。目前共有 六种ＩＧＦ结合蛋白，它们与ＩＧＦ１以高亲和力结合，与胰岛素不结合，因此，血清中游离的ｐｍｏｌ 浓度的胰岛素能与其受体相互作用，而ｎｍｏｌ浓度的ＩＧＦ１因大部分被ＩＧＦＢＰ结合，真正起作 用的很少，循环的ＩＧＦ１主要存在于１５０ｋＤ的三元复合物中（ＩＧＦ１、ＩＧＦＢＰ３和酸不稳定亚单 位）。还有少量的ＩＧＦ１与其它ＢＰ结合存在于５０ｋＤ的复合物中，小分子量的复合物对于运输 ＩＧＦ１至血管外和定位ＩＧＦ１至靶组织很重要。组织和细胞表达的ＩＧＦＢＰ对ＩＧＦ１与其受体 的结合有很大作用，由于ＩＧＦ与结合蛋白的亲和力要大于ＩＧＦ１与其受体的亲和力，大部分 ＩＧＦＢＰ能抑制ＩＧＦ１Ｒ与ＩＧＦ１的结合，但是ＩＧＦＢＰ也可以通过与质膜结合或被蛋白酶裂解， 导致与ＩＧＦ１的亲和力降低，因此ＩＧＦＢＰ可作为ＩＧＦ１的储存库。总之，ＩＧＦＢＰ的修饰导致 ＩＧＦ１的慢释放，扩大了ＩＧＦ１的生物学效应。因而，ＩＧＦＩ 是ＩＧＦ１与其受体作用的主要调控 子，很可能代表ＩＲ和ＩＧＦ１Ｒ特异性作用的一种机制。 （三）受体的细胞内区域 ＩＲ和ＩＧＦ１Ｒ的近膜端和Ｃ末端同源性分别是６１％和４４％，Ｂ 亚单位的明显不同导致人们认为ＩＲ和ＩＧＦ１Ｒ信号转导的分离来自此区。通过将０亚单位互 换形成嵌合受体，发现受体包括ＩＧＦ１Ｒ８亚单位时，促有丝分裂活性在较低的配体浓度下就能 发生。ＩＲ和ＩＧＦ１ＲＴｙｒ激酶远端区结构差异引起人们关注，ＩＲ包含两个远端的Ｔｙｒ残基 （１３１６、１３２２），ＩＧＦ１Ｒ包含三个Ｔｙｒ残基（１２５０、１２５１和１３１６）。移走ＩＲ“Ｃ”端４３个氨基酸或 将远端的两个Ｔｙｒ替代，促代谢功能丢失，受体的有丝分裂作用仍旧保留。同样，ＩＧＦ１Ｒ的 １２５０和１２５１Ｔｙｒ残基被替代以后，ＩＧＦ１Ｒ的成瘤性消失。因此可以说受体的Ｔｙｒ残基在区分 这两个受体的信号转导方面起着重要的作用。 （四）受体作用底物的差异由于ＩＲ和ＩＧＦ１Ｒ的…Ｃ末端不同，有人提出口亚单位能够与 特定的底物相互作用。实际上，对ＩＲ重要的底物对ＩＧＦ１Ｒ也同样重要，如ＩＲＳ－１。直到最近， 才发现一个ＩＧＦ１Ｒ特异性作用底物ＣｒｋｌＩ＿６Ｊ，它是一种与Ｇｒｂ２和Ｎｃｋ相关的含ＳＦＩ２和ＳＨ３ 区的调控蛋白。ＩＧＦ１处理细胞后，ＣｒｋｌＩ Ｔｙｒ磷酸化。而只有高浓度的胰岛素作用胰岛素受 体，才能使ＣｒｋｌＩ Ｔｙｒ磷酸化。ＣｒｋＩＩ与ＩＲｓ１和ＩＲｓ２相连，也可以通过ＳＦＩ２区直接与 ＩＧＦ１Ｒ相互作用，它与ＩＲ的“Ｃ”末端作用能力约为ＩＧＦ１Ｒ的１／５Ｏ，很可能ＩＧＦ１反应的特异 性与之有关。ＩＲ特异的下游底物也被发现，ＩＲ能引起ＦＡＫ激酶Ｔｙｒ磷酸化，ＦＡＫ激酶是与 肌动蛋白多聚化和细胞运动相关的蛋白，而ＩＧＦ１作用于等量的ＩＧＦ１Ｒ则不能产生类似效应。 信号转导特异性的另一个可能机制是发现ＩＲ和ＩＧＦ１Ｒ的Ｔｙｒ激酶对底物Ｔｙｒ磷酸化 有不同的偏爱．ＩＲ优先磷酸化ＩＲＳ－１的Ｔｙｒ ９８７和Ｔｙｒ ７２７，而ＩＧＦ１Ｒ主要结合Ｔｙｒ ８９５位 点＿７】。以前一直认为ＩＲ和ＩＧＦ１Ｒ激活ＩＲＳ－１磷酸化水平相似，现在认识到ＩＲＳ－１的不同磷 酸化位点启动了不同的信号转导通路。 （五）ＩＲ和ＩＧＦ１Ｒ激活动力学信号转导事件存在一个“开关”的问题，即配体与特异性 受体结合以后开启信号，还存在一个“计时器”（ｔｉｍｅｒ），也就是受体激活的动力学，即这种信号 能维持多久Ｉｓ］。“开关”的特异性元素包括：配体和受体在相互作用之初的结构和功能关系，