缺血性脑卒中与侧支循环

综述缺血性脑卒中与侧支循环王雁,孙晓明,张晨中图分类号 R 743.3 文献标识码 A 文章编号 1004-1648(2011)02-0158-02作者单位:266003青岛大学医学院附属医院神经内科(王雁,张晨);山东省寿光市人民医院神经内科(孙晓明)通讯作者:王雁脑卒中是当今世界上发病率和死亡率最高的三大疾病之一,是首位致残因素。

其中,缺血性脑卒中占全部卒中的70%以上。

颈动脉狭窄与脑梗死的关系密切,其狭窄程度越重脑梗死发病的风险就越大[1]。

侧支循环不仅可以降低脑梗死的发生率,甚至可以减轻脑梗死后的缺血再灌注损伤,挽救缺血半暗带,有效防止溶栓并发症的发生[2]。

软脑膜动脉开放与否甚至可以作为预测溶栓效果的指标,此外神经保护剂是否能发挥作用也与侧支循环密切相关[3]。

因此,侧支代偿是减少缺血性脑卒中的重要途径。

现就有关侧支循环代偿的研究综述如下。

1 侧支循环代偿的途径机体存在强大的内源性抗脑缺血的功能 脑储备能力[4],指在生理或病理状态下,脑血管通过小动脉和毛细血管的代偿性扩张或收缩、脑血流量的调节、脑血管侧支循环开放等维持稳定的脑血流能力,包括脑结构储备、脑血流储备、脑功能储备以及脑代谢储备。

其中,脑结构储备即侧支储备,主要包含了3个层次的代偿途径。

1.1 初级侧支代偿 W illi s 环是脑部血液循环主要的潜在侧支循环代偿装置,使左右大脑半球及前后循环的血流能相互沟通。

正常情况下,前交通动脉(A Co A )和后交通动脉(PCoA )不开放,一旦某侧颈内动脉严重狭窄(>70%)或闭塞,血流量明显减少导致灌注压下降时,ACoA 和(或)PCoA 开放,向病变侧提供代偿血流,可以减轻或避免狭窄血管供血区的缺血或梗死。

这一代偿途径在缺血早期发挥作用并作为主要的代偿途径,成为初级侧支代偿。

1.2 次级侧支代偿 当W illis 环的代偿不能满足供血需求时,次级代偿通路开始发挥作用。

眼动脉是次级侧支代偿的重要通路,沟通了颈内动脉与颈外动脉,如果颈内动脉在眼动脉发出之前出现慢性的严重狭窄或闭塞,颈外动脉血流就会经眼动脉逆流供应颈内动脉。

大脑血管皮质支的末梢在软脑膜内形成弥漫的血管网,彼此沟通,即构成了次级侧支代偿另一通路 软脑膜吻合支,特别是大脑前动脉(ACA )与大脑中动脉(M CA )间的吻合血管数量最多。

M CA 严重狭窄或闭塞后,ACA 与M CA 之间软脑膜吻合血管的直径增大,来自颈内动脉终末端的血流从ACA 通过软脑膜吻合血管进入M CA 供血区。

吕达平等[5,6]提出软脑膜支吻合是最常见的侧支代偿途径。

另外还有其他一些侧支代偿途径如枕动脉沟通椎动脉与颈外动脉、脉络膜前动脉与脉络膜后动脉间的吻合、颈内动脉系统的鼓支和颈外动脉系统的上颌动脉间的吻合等[7-9]。

1.3 最后的侧支代偿 新生血管 当次级代偿仍不能满足供血需求时,新生血管就成为最终的侧支代偿。

这也是目前侧支代偿研究的热点。

W e i 等[10]发现,在大鼠大脑中动脉闭塞急性期,侧支动脉急性扩张30d 之后,血管的内径可扩展至原来的2倍,长度增加,而且可以看到大量的新生血管。

新生血管有助于血流的恢复,从而保证了神经功能的恢复。

K rup i nski 等[11]研究证明,梗死区脑组织的血管比对侧正常脑组织明显增加,且缺血半暗带的微血管密度与患者的生存率密切相关。

因此,新生血管可以改善患者的预后,提高患者的生存率。

动物实验[12]证据表明,动脉狭窄或闭塞使得血流动力学发生了变化,血管剪切力改变及缺氧是血管再生主要的触发因素。

血管再生的过程包括内皮细胞的活化,血管通透性增加,白细胞浸润,细胞外基质降解,内皮细胞迁移、增殖,管腔形成及平滑肌细胞分裂、增殖等众多复杂的过程[13]。

以下介绍几种重要的调节血管再生的分子。

(1)血管内皮生长因子(V EGF ):是多功能的细胞生长因子,是血管再生的关键因素。

低氧是诱导V EGF 表达的最重要因素,其生物学活性主要有两种,即促进血管生成和诱导血管通透性增加。

研究[14]还发现,其对血管平滑肌细胞也起一定的作用。

此外,VEGF 可诱导趋化的巨噬细胞释放血管生长因子,间接促进血管生成。

VEGF 低表达大鼠在围产期出现侧支血管的退化,成年后侧支代偿功能差,结扎大脑中动脉其梗死面积是VEG F 高表达大鼠的2倍;这就说明VEG F 可促进先天的侧支血管形成[15]。

Y ano 等[16]也证明连续低剂量的释放V EGF 有神经保护作用和促进血管生成作用。

(2)N otch 家族受体及其配体:如果所有的内皮细胞对刺激血管再生的因素都起反应,那么血管网就成为杂乱无章的一团,对组织的血供就发生了混乱。

为阻止这一现象的发生,只有某些特定的内皮细胞会启动血管的再生,这些细胞就叫做 端细胞 。

在鼠胚胎发育过程中,端细胞的选择主要依赖于N otch 家族受体和其跨膜配体DLL4[17]。

DLL 4激活N otch 受体,后者通过限制内皮细胞的活化程度从而限制了端细胞的数量[18,19]。

在大鼠早期胚胎发育过程中敲除D LL 4基因就会导致严重的血管发育障碍,从而引起胚胎的死亡[20]。

N otch/DLL4选择端细胞的作用与血管内皮细胞生长因子A (VEGFA )的作用密切相关[21],在众多与血管新生有关的研究中,因基因的缺乏导致血管系统发育障碍引起胚胎死亡的只有DLL 4和VEGFA 。

(3)血小板源性生长因子(PDGF )家族:血管新生过程中管壁的生成是重要的一步。

血管壁主要由周细胞和平滑肌细胞组成,其生成障碍会导致血管膨胀及通透性增加,使组织水肿。

而在管壁形成过程中PDGFB 起了重要的作用。

在血管再生过程中,内皮158 J C li n Neu ro,l Ap ril 2011,V o.l 24,No .2细胞表达PDG FB,在端细胞中表达尤为明显,PDGFB 与受体结合后招募周细胞和平滑肌细胞,促进两者的增殖,确定其迁移的方向,形成新血管的血管壁[22,23]。

(4)血管生成素(Ang):Ang -1和Ang -2,是这个家族中最重要的两个成员,其受体均为血管生成素受体(T ie -2)。

A ng -1可稳定静止期的内皮细胞,A ng -2是A ng -1的天然抗体,缺氧时A ng -2的表达上调,解除了内皮细胞的增殖抑制作用,参与了血管生成的启动[24]。

(5)其他调节血管再生的因子:还有许多的因子如转化生长因子 1(TGF- 1)、一氧化氮、碱性成纤维细胞生长因子、促红细胞生成素等在血管再生过程都发挥了重要的作用。

Busch 等[25]发现,给予慢性低灌注动物模型造血因子粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子治疗,可引起颅内侧支动脉增生。

2 侧支循环开放的诊断方法随着血管影像学技术的进步,关于侧支代偿的诊断和评估的研究日益深入。

目前认为,DSA 能准确地发现脑动脉狭窄的部位或闭塞的范围,可以清楚地显示各种侧支循环的形态以及代偿供血范围[26]。

与其他检查相对比发现,D S A 判断软脑膜侧支的开放程度具有明显的优势,是目前公认的评价侧支循环的 金标准[27]。

但DSA 为一种有创检查,其侵袭性及多种并发症是目前无法克服的难题。

其检查费用也较高,且造影剂的剂量、血管压力的变化都会对远端血管的形态产生影响,以至于对造影剂所显示的侧支代偿能力的评估有相当的主观性。

经颅多普勒(TCD )是一种无创、经济、简便的检查方法,可以提供血流速度、血流方向等血流动力学信息,尤其是对W illis 环的侧支循环有较高的敏感性和特异性。

对于一、二级侧支的开放,TCD 已有专门的诊断标准。

既往认为,TCD 对颅内细小动脉的血流参数不能探及,但近几年发现TCD 可以监测到DSA 、M RA 、CTA 难以发现的低流速血流信号,有作者[28]认为,这些信号为细小的新生动脉中血流信号。

利用T CD 测试血管舒缩反应还可以获取侧支循环血流及血管自动调节能力方面的信息。

但由于骨窗的存在及操作人员的技术水平对监测结果有较大的影响。

在近20年中磁共振血管成像(M RA )作为一种无创性的检查手段有了快速的发展,其能清楚地显示W illi s 环的交通动脉,但其假阳性率较高,分辨率有限,不能显示血管充盈的动态过程,而这正是判断侧支血流的重要信息。

最近发展起来的动脉自旋标记(ASL )MR I 灌注成像技术可以弥补这一缺陷,已有研究[29]表明,ASL 联合MRA 诊断侧支循环与DSA 的诊断符合率较高,可以作为D S A 的非创伤性替代手段。

CTA 也是一种无创性的检查手段,可从不同角度显示两侧颈总动脉、颈内动脉的颅内及颅外段、椎-基底动脉全程,能显示血管和骨性结构的关系。

但CTA 同D S A 一样需要注射造影剂,并且不能显示血流速度和血流量等动态过程,对脑膜动脉等小血管的显示也不理想。

3 侧支循环的临床意义侧支循环是减少缺血性脑卒中发生、改善预后的重要因素。

初级侧支代偿W illis 环是先天生成的,目前的科学水平尚不能对之进行干预,故在临床缺乏治疗意义。

如何有效的打开次级侧支循环,促进三级侧支代偿即新生血管的发生,应成为下一步临床治疗的研究方向。

目前各种生长因子及其基因促进血管再生的治疗日益受到重视,并进行了大量的实验研究,但尚未达成一致意见。

[参考文献][1]刘水平,张茁.临床神经病学杂志,2009,22:353.[2]Re i nhard M ,M u ll er T,Gusch l bau er B,et a.l U ltras ound M ed B -io,l 2003,29:1105.[3]Liebes k i nd DS .I n ternati onal J S troke ,2007,2:118.[4]陈雪梅,徐运.中国卒中杂志,2007,2:675.[5]吕达平,韩咏竹,李慎茂,等.临床神经病学杂志,2007,20:238.[6]吕达平,孙石磊,韩咏竹,等.临床神经病学杂志,2007,20:252.[7]林雪群,曾司鲁,袁龙庆,等.解剖学杂志,1994,17:373.[8]Ich i ro Y ,Tsuneak i N,Y osh i har u M,et a.l S trok e ,2001,32:1825.[9]焦力群,凌锋,张鸿祺,等.医学影像学杂志,2004,14:879.[10]W e iL ,Eri n jeri JP ,Rovai nen CM,et a.l Stroke ,2001,32:2179.[11]K rupins k i J ,Kaluza J ,Kum ar P ,et a.l Stroke ,1994,25:1794.[12]H eilM ,Schap erW.Cu rrent Phar m aceu tical B i otechno l ogy ,2007,8:35.[13]C aiW,SchaperW.A cta B i och i m B iophys S in (Shangha i ),2008,40:681.[14]C l ayton J A ,Chalothorn D,Fab er J E.C i rc Res ,2008,103:1027.[15]W illia m M.C i rc Res ,2008,103:905.[16]Yan o A ,Sh i ngo T ,Tak euch iA ,et a.l J Neu ros u rg ,2005,103:104.[17]Sai n s on RC,A ot o J ,N akats u M N,et a.l FASEB J ,2005,19:1027.[18]Such ti ng S,Freitas C,Nob l e F,l et a.l PNAS,2007,104:3225.[19]S i ekm ann AF ,L a w s on ND .Nat u re ,2007,445:781.[20]G al e N,Do m i ngu ez MG,Noguera L,et a.l Proc Natl A ced SeiUSA,2004,101:15949.[21]L i u ZJ ,Sh iraka w a T,LiY,et a.l M ol CellB io,l 2003,23:14.[22]Bergers G ,Song S .Neu ro -Onco l ogy ,2005,7:452.[23]A r mu li k A,Abra m ss on A,B et sholtz C.C irc Res ,2005,97:512.[24]Beck H,P l ate KH.A cta N europ atho,l 2009,117:481.[25]Busch H J ,Bu sch m ann I ,Schneel och E,et a.l Nerven arzt ,2006,77:215.[26]李美英,夏峰,丁绍青,等.临床神经病学杂志,2008,21:419.[27]L evi ne RL ,Iaf eez F ,Khasru MA,et a.l J N euro i m agi ng ,2001,11:189.[28]高山,黄家星.经颅多普勒超声(TCD)的诊断技术与临床应用[M ].北京:中国协和医科大学出版社,2004.56~57.[29]C hng S M,Peters en ET,Zi m i ne I ,et a.l S troke ,2008,39:3248.(收稿日期2009-12-29 修回日期2010-02-21) 更正本刊2010年第23卷第6期466~468页 左乙拉西坦治疗儿童癫疒间的疗效观察 一文的作者之一郑帼为该文的通讯作者。