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中西医结合治疗对脑型肝豆状核变性患者记忆力影响的研究
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中国中医急症 ２ ０ ０ ７年 ５月第 １ ６卷 第 ５期 Ｊ Ｔ Ｍ． ａ． ０ ７ Ｖ １１ ， ｏ ５ Ｅ Ｃ Ｍ ｙ２ ０ ， ｏ． ６ Ｎ ．
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临 床 研 究
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中西医结合治疗对脑型肝豆状核变性患者 记忆力影 响 的研究
崔 煜 蔡永亮 徐 磊 徐 国存 ２
积、 图片 、 触觉 、 全量表分、 记忆商数 ） 较治疗前显著提高。结论 铜离子在 Ｈ Ｄ患者脑 内沉积可损害记忆 ； Ｌ 早
期及时的治疗对脑型 Ｈ Ｄ患者记忆 力的恢复是有帮助的。 Ｌ
肝豆状核变性的中医治疗进展
肝豆状核变性的中医治疗进展于露;王艳昕【摘要】肝豆状核变性又称Wilson病,由Wilson于1912年首先描述,是一种由铜代谢障碍引起的少数可治疗的遗传性疾病之一.本病好发于儿童及青少年,首发症状多样,临床治疗主要以排铜为主,常用西药有D-青霉胺、三乙基四胺、二巯基丙醇、硫酸锌等,但这些药物长期应用会产生很多不良反应,而中医中药相对来说不良作用小,可弥补西药的这一缺陷.从中医的角度讨论Wilson病的治疗,为临床中西医结合治疗提供参考.【期刊名称】《光明中医》【年(卷),期】2017(032)014【总页数】3页(P2134-2136)【关键词】积聚;肝豆状核变性;中医药疗法;综述【作者】于露;王艳昕【作者单位】安徽中医药大学研究生部合肥 230038;安徽中医药大学第一附属医院神经内科合肥 230031【正文语种】中文肝豆状核变性(hepatolenticular degeneration, HLD)又称 Wilson 病(Wilson disease, WD)，是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍所致的以肝功能损害和基底节变性为主的脑部变性疾病，临床以进行性加重的锥体外系症状、肝硬化、肾功能损害、精神症状及角膜色素环(K-F环)为主要表现。
其基因克隆定位于13q14.3基因，致病基因为ATP7B的突变[1]，导致铜离子跨膜转运障碍。
国外的流行病学调查资料显示,其患病率为1/30万～1/10万[2]，而国内众多学者的研究结合国外调查表明WD的发病存在人种和地域的差异,我国发病率明显高于欧美国家[3，4]。
目前多数学者认为是基因突变导致铜在体内代谢障碍并沉积在机体不同部位而出现相应的临床症状。
WD是少数可以治疗的神经遗传性疾病之一，但目前西医多采用保肝、排铜等对症治疗，不仅不良作用广泛，多数不良作用无法避免，且易产生耐药性，有时甚至会加重病情[5]，而中医则刚好能弥补这方面的缺陷。
本文将从中医的角度论述Wilson 病的病因病机及治疗,以供临床治疗WD参考。
中西医结合治疗肝豆状核变性肝硬变患儿34例临床观察
中西医结合治疗肝豆状核变性肝硬变患儿34例临床观察华能;罗兰堂
【期刊名称】《中国中医药科技》
【年(卷),期】2002(009)006
【摘要】@@ 1992-10～2001-05肝病中心儿科收治的肝豆状核变性肝硬化患儿35例,采用中西医结合治疗,并与纯西药治疗组进行了对比观察.现将治疗效果报告如下.
【总页数】2页(P365-366)
【作者】华能;罗兰堂
【作者单位】湖北中医学院附院·武汉,430061;湖北中医学院附院·武汉,430061【正文语种】中文
【中图分类】R2
【相关文献】
1.中西医结合治疗活动性肝硬变38例临床观察
2.中西医结合治疗肝豆状核变性临床观察
3.中西医结合治疗肝豆状核变性肝纤维化的临床观察
4.中西医结合治疗肝硬变腹水临床观察
5.中西医结合治疗对肝豆状核变性患者肝硬变及肝脏功能的改善作用
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中西结合治疗78例肝豆状核变性的近期疗效及随访观察
中西结合治疗78例肝豆状核变性的近期疗效及随访观察摘要：目的：探讨中西医结合治疗肝豆状核变性的近期疗效及随访观察。
方法：选取2016年6月至2017年6月期间我院收治的78例肝豆状核变性患者作为临床观察及随访对象，住院期间均静脉滴注二巯基丙磺酸,同时口服肝豆片和葡萄糖酸锌进行强力排铜治疗;出院后予二巯基丁二酸和青霉胺交替服用,并同时服肝豆片和葡萄糖酸锌以维持治疗。
结果：78例患者治疗后尿排铜量明显增加,与治疗前比较有非常显著性差异(P<0.01);血铜含量与治疗前比较明显下降,且有显著性差异(P<0.05);血锌含量治疗前后无明显差异(P>0.05)。
结论：若长期坚持中西医结合治疗肝豆状核变性,可使大多数肝豆状核患者生活质量进一步提高。
关键词：肝豆状核变性；中西医结合治疗；随访Clinical observation and follow-up observation of 78 cases of Wilson's disease treatedby combination of Chinese and Western MedicineAbstract: Objective: To explore the short-term curative effect and follow-up observation of integrated traditional Chinese and Western medicine in the treatmentof Wilson's disease. Methods: 78 patients with hepatolenticular degeneration admitted to our hospital from June 2016 to June 2017 were selected as the clinical observation and follow-up subjects. During hospitalization, all patients were treated with intravenous drip of DMPS and oral administration of Gandou tablets and zinc gluconate for forceful copper excretion. Zinc and zinc gluconate are used to maintain treatment. Results: Urinary copper excretion of 78 patients increased significantly after treatment, which was significantly different from that before treatment (P < 0.01); blood copper content decreased significantly (P < 0.05); blood zinc content had no significant difference before and after treatment (P > 0.05). Conclusion: The quality of life of most patients with hepatolenticular degeneration can be further improved iflong-term adherence to integrated traditional Chinese and Western medicine treatment.Keyword: hepatolenticular degeneration; integrated traditional Chinese and Western medicine treatment; follow up肝豆状核变性疾病又称Wilson病,是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病[1]。
肝豆状核变性肝纤维化的中西医发病机制及治疗研究进展
丄仍珀九予予综述2020 Vol-21 No.4• “太#每天&是(的”。
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固有的学科WX 有时会成为］难以'掉的有色眼d,请想一想它的局j,再看一看其他学科 的发展，q 意和灵感就产生了。
肝豆状核变性肝纤维化的中西医发病机制及治疗研究进展Advances of traditional Chinese and western medicine research on treating of hepatolenticular degenerationwith hepatic fibrosis马莹1,张娟2,陈宏1,王云宝1(1安徽药大学，安徽合肥230038； 2安徽省中医院，安徽合肥230031)摘要 肝豆状核变性(HLD )又称为Wilson 病,属于全球性罕见疾病，在中国神经系统遗传病中排名第二,该病症状繁杂 多样，可引起肝、胆、脾、肾、脑等多脏器受累，以肝脏为甚，表现有不同程度的肝脏慢性损害，治疗不及时，就会形成肝纤维化，导致HLD 肝纤维化。
HLD 肝纤维化是少数可治疗的疾病,如能早期诊断、早期治疗，对改善患者的生活质量、延长生存期等均有重要意义。
关键词 肝豆状核变性;肝纤维化；中西医结合中图分类号:R259肝"状核变性(Hepatolenticular degeneration , HLD )又称威尔逊病(Wilson disease ,WD )，是一种 基因突变导致的遗传性疾病。
临床表现为神经症状、精神症状、肝肾功能损害及角膜色素环(Kayser-Fleischer ring , K-F )等。
肝纤维化不是传 统意义上的独立疾病，而是涉及多种肝脏细胞、细 胞因子、信号通路等参与的复杂病理生理过程,是 指由各种致病因素引起的肝内纤维生成与降解失衡，如果不能消 致病因素，纤维化过程 变，导致肝化 肝 。
肝豆状核变性肝纤维化的中西医研究进展
between leptin and nitric oxide in metabolism[J].Nutrients,2019, 11(9):2129.[26]KONECNY T,KARA T,SOMERS V K.Obstructive sleep apneaand hypertension:an update[J].Hypertension,2014,63:203-209.[27]SIM JOHN J,YAN ERIC H,LIU IN LU A,et al.Positive relationshipof sleep apnea to hyperaldosteronism in an ethnically diverse population[J].Journal of Hypertension,2011,29(8):1553-1559.[28]AHMAD M,MAKATI D,AKBAR S.Review of and updates onhypertension in obstructive sleep apnea[J].Int J Hypertens,2017, 2017:1-13.[29]BRADLEY T D,FLORAS J S.Obstructive sleep apnoea and itscardiovascular consequences[J].Lancet,2009,373:82-93. [30]DE VRIES G E,WIJKSTRA P J,HOUWERZIJL E J,et al.Cardiovascular effects of oral appliance therapy in obstructive sleep apnea:a systematic review and meta-analysis[J].Sleep Med Rev,2018,40:55-68.[31]KARTALI N,DASKALOPOULOU E,GELERIS P,et al.The effect ofcontinuous positive airway pressure therapy on blood pressure and arterial stiffness in hypertensive patients with obstructivesleep apnea[J].Sleep Breath,2014,18:635-640.[32]YANG M C,HUANG Y C,LAN C C,et al.Beneficial effects of long-termCPAP treatment on sleep quality and blood pressure in adherentsubjects with obstructive sleep apnea[J].Respir Care,2015,60:1810-1818.[33]IFTIKHAR I H,HAYS E R,IVERSON M A,et al.Effect of oralappliances on blood pressure in obstructive sleep apnea:asystematic review and meta-analysis[J].J Clin Sleep Med,2013,9:165-174.[34]DI MURRO A,PETRAMALA L,COTESTA D,et al.Renin-angiotensin-aldosterone system in patients with sleep apnoea:prevalence of primary aldosteronism[J].J Renin AngiotensinAldosterone 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202204295107020001);安徽省青年领军后备人才支持项目,编号:中发展 2022 4号;中国中医科学院科技创新工程项目(No. C12021A01302);2023年度安徽省高校科研项目(重点项目)(No. 2023AH050765,2023AH050798)作者单位 1.安徽中医药大学第一附属医院(合肥230031);2.中国中医科学院西苑医院;3.安徽中医药大学研究生院通讯作者汪美霞,E-mail:*********************引用信息陶庄,孙林娟,王飞,等.肝豆状核变性肝纤维化的中西医研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志,2023,21(18):3380-3383.(kayser-fleischer ring,K-F环)是其特征性临床表现[1]㊂该病属疑难罕见疾病,流行病学资料显示该病不同人群的发病率为(15~30)/100万,患病率大致为1/3万,携带者的频率为1/90;研究表明该病在我国的发病率约为1.96/10万,患病率约为5.87/10万[2]㊂ATP7B基因突变是该病的主要原因,其表达产物P型铜转运ATP酶功能受限,不能将机体内过量的铜离子(Cu2+)从肝细胞内转运出去,致使Cu2+过多地沉积于肝脏㊁颅脑㊁肾脏等部位,因沉积部位的不同而表现各异,该病临床表现复杂多变,常有误诊及漏诊的情况发生㊂肝脏是HLD最常累及的器官之一,80%左右的HLD病人表现出不同程度的肝脏损害,临床上大多数表现为纳差㊁乏力㊁困倦㊁右胁肋部不适等非特异性慢性肝病症状群;10%~30%的病人存在慢性活动性肝炎,少数病人在查体时发现无症状性肝㊁脾肿大,或仅呈现出肝脏转氨酶升高表现[3-4]㊂随着病情发展,该病肝脏损害可逐渐进展至肝纤维化,最终导致肝硬化发生,临床上常出现上消化道出血㊁肝性脑病㊁感染以及门静脉血栓形成或海绵样变等并发症㊂研究表明,不论是以肝脏损害为主要表现者还是以神经精神症状为主要表现者或者是无症状病人,35%~45%病人在诊断HLD时已存在肝硬化[5-8]㊂2主要发生机制肝纤维化是HLD肝脏损害发展至肝硬化的必经病理阶段㊂在正常肝组织中,各种细胞及细胞外基质有较为精确的相对比例和相对特定的空间位置,通过细胞之间㊁细胞与细胞外基质之间的信号传递精确地调控着各自结构㊁功能和代谢状态,细胞外基质的生成与降解维持在一个动态的相对稳定的状态;目前认为肝纤维化是肝脏对于损伤后的修复反应,即肝脏损伤部位被细胞外基质或者瘢痕包裹的过程㊂在HLD疾病中,Cu2+在肝脏细胞中的过度沉积,导致细胞外基质的生成与降解平衡状态被打破,出现的细胞外基质异常沉积㊁肝星状细胞活化㊁肝窦毛细血管化发生及诸多细胞因子活性表达等改变被认为是肝纤维化发生的主要发生机制[9-10]㊂详见图1㊂图1HLD肝纤维化主要发生机制图[文献来源:Dawood R M,EI-meguid M A,Salum G M,et al.Journal of Interferon&Cytokine Research:the official Journal of the International Society for Interferon and Cytokine Research,2020,40(10):472-489㊂TNF-α为肿瘤坏死因子-α;IL-1β为白细胞介素-1β;TGF-B为转化生长因子;PDGF为血小板密度因子]3诊断技术目前,肝穿刺活体组织学检查(肝活检)是诊断肝纤维化的 金标准 ,在明确疾病诊断㊁判定病理阶段以及治疗方案制定等方面具有重要意义㊂然而,肝活检在临床上具有局限性,该检查本身是一项有创性检查,常易导致疼痛㊁出血等并发症发生,存在的取材或判读误差影响其诊断准确性,不能及时观察病人病理演变的动态过程[11]㊂近年来,肝纤维化血清生物志物建立和无创肝纤维化诊断技术已成为国内外研究的热点㊂透明质酸(hyaluronic acid,HA)㊁Ⅳ型胶原(typeⅣcollagen,CⅣ)㊁层粘连蛋白(laminin,LN)及Ⅲ型前胶原N端肽(typeⅢprocollagen peptide,PⅢNP)检测是肝纤维化的直接生物标志物;其间接生物标志物包括Sheth指数,即丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)/天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST),AST/血小板(platelet,PLT)比值(APRI),纤维化指数(FIB-4)即(年龄ˑAST)/(PLTˑALT1/2),GPR模型即γ-谷氨酰转移酶(gamma-Glutamyltransferase, GGT)/PLT,PGA指数即凝血酶原时间(prothrombin time,PT)㊁GGT㊁载脂蛋白A1(apolipoprotein A1, ApoA1);瞬时弹性成像技术(transient elastography, TE)和消化系统超声检查是目前应用较多的无创肝纤维化诊断技术㊂4西医治疗近年来,肝纤维化的西医治疗有了很大的进展,但目前仍没有具有明确抗肝纤维化的有效药物,大多停留在对因治疗的阶段㊂梁晨等[12]采用回顾性研究方法,研究Sheth㊁APRI㊁FIB-4与HLD肝纤维化程度的关系,发现仅有Sheth指数(ALT/AST)与肝纤维化程度存在相关性(r=0.711,P<0.001),提示无创肝纤维化评分在不同种群HLD病人中诊断价值可能存在差异㊂在张娟等[13]开展的GPR模型㊁FIB-4和APRI与中医证型的相关性研究中,APRI评估痰瘀互结证的诊断价值优于FIB-4和GPR模型;APRI和FIB-4在评估HLD病人湿热内蕴证时的诊断价值高于GPR模型;FIB-4评估HLD病人脾肾阳虚证诊断价值高于APRI㊂前期研究发现,基于TE所得到的肝硬度值(liver stiffness measurement,LSM)联合HA㊁PⅢNP㊁CⅣ㊁LN及无创血清学模型(APRI㊁FIB-4)可有效反映HLD肝纤维化程度,通过联合模型的诊断方式能够提高对HLD病人肝纤维化疾病严重程度判断的准确性[14]㊂HLD肝纤维化具有可逆性,针对肝纤维化实施有效的干预措施,在一定程度上争取延缓甚至逆转该病肝脏损害发展至肝硬化阶段,以此来改善病人的临床预后[9]㊂5中医治疗中医药治疗HLD经过30余年的研究有了长足的进步,尤其是证实中医药疗法可有效逆转肝纤维化和部分肝硬化进程,体现了中医药抗肝纤维化本身具有的内在优势和广阔前景㊂HLD学属中医 颤证 肝风 痉病 等病症范畴㊂杨任民教授根据大多数病人具备口中臭秽㊁口苦口腻㊁舌质红㊁苔黄或黄腻㊁脉弦数或弦滑的临床特点,认为 铜毒内聚㊁肝胆湿热内蕴 为其主要病机,故主张采用清热解毒㊁通腑利湿法治疗本病[15]㊂杨文明等[16]根据该病临床特征性表现,提出HLD的 先天不足,铜毒从见,湿浊毒邪,久郁化热,热甚动风,夹痰夹瘀,积聚而生 的病机演变规律㊂王共强等[17]从络病理论角度探讨该病的发病机制,认为虚㊁瘀㊁痰㊁毒夹杂是该病毒损脉络的基本病机,将该病分为毒邪伏络期㊁毒扰肝络期㊁瘀血阻络期和瘀毒转变期4个分期㊂韩辉等[18]应用数理统计方法对348例HLD病人的证候要素进行分析发现,出现次数居多的证型为湿热内蕴证及痰瘀互结证,湿㊁热㊁痰㊁瘀是该病最为基础本质的病理因素㊂李宗亮[19]通过对1043例HLD病人的大样本临床前瞻性研究得出,HLD病人中医证型分布中居于前6位的证型为湿热蕴结证㊁肝肾阴虚证㊁血亏气少证㊁肝风内动证㊁肝气乘脾证㊁痰浊湿阻证㊂先天禀赋不足㊁铜毒湿热内蕴是HLD的基本疾病原因,湿㊁热㊁痰㊁瘀是其基本病理因素,病理性质病初以正虚为本,病至中后期则虚中夹实㊁虚实夹杂为主,临床辨证分型则以湿热内蕴证㊁痰瘀互结证为主,亦有肝肾阴虚证㊁肝郁气滞证㊁火不暖土证等不同临床分型[20]㊂在中医药治疗HLD的探索与实践过程中,逐渐总结形成了肝豆汤[21]㊁肝豆灵片[22]㊁肝豆扶木汤[23]㊁清热利胆解毒方[24]㊁补肾化痰祛瘀方[25]等行之有效的中医方药,倡导分型论治该病的个体化治疗方案㊂详见表1㊂表1HLD的中医方药一览表研究文献方药名组方功效主治杨任民等[26]1983肝豆汤大黄㊁黄连㊁黄芩㊁穿心莲㊁半枝莲㊁萆薢清热解毒㊁通腑利尿辨证属湿热内蕴证者胡文彬等[27]1997肝豆片Ⅰ号大黄㊁黄连㊁姜黄㊁鱼腥草㊁泽泻㊁莪术清热解毒㊁利胆燥湿㊁通腑利尿辨证属湿热内蕴证兼血瘀者陈怀珍等[28]2007肝豆灵片大黄㊁黄连㊁姜黄㊁丹参㊁鸡血藤㊁莪术㊁金钱草㊁泽泻清热解毒㊁化瘀软坚㊁利胆排铜辨证属湿热内蕴㊁痰瘀互结证者杨文明等[29]2010肝豆扶木汤何首乌㊁枸杞㊁土茯苓㊁三七㊁郁金㊁白芍㊁柴胡补益肝肾㊁豁痰化瘀辨证属肝肾亏虚㊁血瘀湿阻证的HLD肝脏损害者方向[30]2013清热利胆解毒方大黄㊁黄连㊁姜黄㊁金钱草㊁三七清热解毒㊁利胆燥湿㊁通腑利尿辨证属湿热内蕴证者韩辉等[31]2015补肾化痰祛瘀方大黄㊁黄连㊁姜黄㊁郁金㊁丹参㊁鸡血藤㊁石菖蒲㊁莪术㊁杜仲㊁枸杞子㊁熟地黄㊁菟丝子㊁淫羊藿㊁益母草㊁当归化痰祛瘀㊁活血散结㊁疏肝利胆HLD少弱精子症或月经不调者黄应铜等[32]2022益气健脾活血方党参㊁黄芪㊁茯苓㊁白术㊁当归㊁熟地黄㊁川芎㊁白芍㊁桃仁㊁红花益气健脾㊁补血活血HLD合并脾亢㊁脾切除术后者HLD肝纤维化是铜毒内蕴肝胆所致, 铜毒内蕴,肝失疏泄 ,病程中呈现出 以虚为主,可因虚致实,虚实并见 的特点,治疗上当以疏肝利胆㊁通腑利尿为先[33-34]㊂肝络瘀滞㊁湿热蕴久是该病肝纤维化的主要病理基础,与毒㊁虚㊁瘀㊁痰㊁积有关,湿热邪毒由气累血,因虚致瘀,痰瘀毒互结,蕴久留恋于络中;扶正驱毒通络是其治疗基本原则,佐以化瘀㊁祛痰之法以解毒通络[17]㊂HLD肝纤维化的病理性质总属本虚标实,疾病初期,以本虚为主,本虚主要表现为肝肾阴虚,后期以标实为主,标实表现为铜毒湿热㊁痰瘀互结,肝气郁结,而痰瘀又是本病的关键,贯穿疾病之始终,故痰瘀互结为标实之关键;创制出以补益肝肾㊁豁痰化瘀为治法的肝豆扶木汤论治该病证[35]㊂通过开展大样本前瞻性研究发现,在247例HLD肝纤维化病人中,不同发病年龄的中医证型分布构成差异有统计学意义(P< 0.05),儿童病人常见湿热内蕴证㊁肝肾不足证,痰瘀互结证和湿热内蕴证是青少年病人的主要证候表现,中老年病人大多为辨证属脾肾阳虚证㊁湿热内蕴证和肝肾不足证;HLD肝纤维化病人大多具有肝肾不足㊁湿热内蕴㊁痰瘀互结的病机表现,随着病程不断进展,呈现出实证突出ң虚实夹杂的病机演变规律[36]㊂基于上述理论认识,本研究团队通过开展肝豆汤加减治疗湿热内蕴型HLD的临床疗效研究,发现在进行西医综合保肝驱铜治疗的同时,临床辨证使用肝豆汤加减治疗可以改善病人的临床症状,调节血清肝纤维化标志物和血清同型半胱氨酸水平,改善肝功能;其作用机制为通过通腑利尿法竞争性抑制铜离子在胃肠道的吸收,增加体内多余铜的排泄,从而减轻铜毒导致的脏器功能损伤[21]㊂与常规西医治疗相比,联合肝豆灵治疗方案能够有效降低病人的LSM㊁FIB-4㊁APRI㊁HA㊁PⅢNP水平(P<0.05),其发挥作用的机制可能与抑制p38丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路下游因子表达㊁上调miRNA-122水平有关[14,37-38]㊂研究发现,肝豆扶木汤可以改善HLD肝纤维化病人的临床症状㊁肝功能以及相关纤维化指标,具有抗肝纤维化的作用;相关实验结果表明,肝豆扶木汤通过调控相关因子的基因与蛋白表达以改善模型小鼠肝纤维化程度,亦可抑制细胞自噬,减轻氧化损伤[39-42]㊂6结语综上所述,肝纤维化是HLD肝脏损害发展至肝硬化的必经病理阶段,针对肝纤维化实施积极有效的干预措施,在一定程度上争取延缓甚至逆转该病肝脏损害发展至肝硬化阶段;中医药疗法可有效逆转HLD肝纤维化和部分肝硬化进程,在改善病人的临床预后方面具有重要的意义,但对于HLD肝纤维化风险因素和生存分析等方面的研究,仍需进一步加强㊂参考文献:[1]王维治.神经病学[M].2版.北京:人民卫生出版社,2013:1-5.[2]CHENG N,WANG K,HU W,et al.Wilson disease in the Southchinese han population[J].Can J Neurol Sci,2014,41(3):363-367.[3]中华医学会神经病学分会神经遗传学组.中国肝豆状核变性诊治指南2021[J].中华神经科杂志,2021,54(4):310-319.[4]AGGARWAL A,BHATT M.Wilson disease[J].Curr Opin Neurol,2020,33(4):534-542.[5]中华医学会肝病学分会遗传代谢性肝病协作组.肝豆状核变性诊疗指南(2022年版)[J].中华肝脏病杂志,2022,30(1):9-20. 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肝豆状核变性中西医治疗概况
络脉畅通 、 气血调畅 ， 有利于铜浊毒邪代谢排 出体外。
１３ 专病 专 方 杨 任 民 等 ｌ 早 期 采 用 中 药 大 黄 、 连 、 ． ＿ ８ ］ 黄 黄 芩 、 泻 、 枝 莲 、 腥 草 等 组 成肝 豆汤 、 豆 片治 疗 本 病 ， 泽 半 鱼 肝 取
得 较 好 的临 床 疗 效 。 汤 其 强 等 ＿ 用 含 肝 豆 汤 兔 血 清 实 验 研 ｇ ］ 究 证 实 ， 豆 汤 （ 黄 ８ｇ 黄 连 、 芩 各 １ ， 枝 莲 、 泻 、 肝 大 ， 黄 ０ｇ 半 泽 鱼 腥 草 各 １ ） 有 显 著 的细 胞 内排 铜 和 使 细胞 内锌 含 量 增 ５ｇ 具
７ ８
安徽 中医学 院学报 第 ２ 卷 第 １ ２１ ２ Ｊ Ｕ ＮＡ ＦＡ ＨＵ Ｃ Ｃ Ｌ Ｅ Ｅ ｏ Ｎ ． Ｆｂ２１ ９ 期 ００年 月 Ｏ Ｒ ＬＯ Ｎ Ｉ Ｍ Ｄ Ｌ Ｇ Ｖ ｋ ９ ｏ１ ‘．００ Ｔ Ａ ２ ｅ
・
综
述 ・
肝 豆状 核 变性 中西 医治疗 概 况
进 胆 汁 铜 排泄 的作 用 ， 而且 对 铜 生 化 及 外 周 血 常规 无 明显 影 响 ， 良反 应 发 生 率 低 ， 适 宜 长 期 口服 。 不 更
２ 西 医治 疗
邪 毒 内结 而 生痰 湿 、 热毒 。王 殿 华 等 认 为该 病 是 毒 邪 人 化 络 之 病 ， 排 出障 碍 蓄 积 于 体 内 成 为 毒 邪 ， 期 可 引 起 络 毒 铜 初 蕴 结 ， 脉 瘀 阻 ， 终 导 致 络 脉损 伤 。 络 最
肝 利 胆排 毒 法 、 清热 泻火 解 毒 法 ， 可选 三黄 汤 、 胆 泻 肝 汤 加 龙 减 治疗 ； 脾 助 运 、 清 降 浊 排毒 法 健 脾 助 运 ， 选 补 中益 气 健 升 方 汤加 减 ； 络 活 血排 毒法 ， 通 重视 通 络 方 法 的 应 用 ， 通 络 要 结 而 合 行气 活血 之 法 ， 临床 可 据 症 状 加 减 配 合 以上 诸 法 应 用 ， 使
中西医结合治疗肝豆状核变性的临床研究
Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ｓ ： Ｏｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｔ ｏ ｓ ｔ ｕ ｄ ｙ ｔ ｈ ｅ ｂ ｒ ａ ｉ ｎ ｔ ｙ ｐ ｅ Ｈ Ｌ Ｄ（ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ ｌ ｅ ｎ ｔ ｉ ｅ ｕ ｌ ａ ｒ ｄ ｅ ｇ ｅ ｎ ｅ ｒ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ）ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｉ ｎ ｇ ｗ ｉ ｔ ｈ Ｇ ａ ｎ ｄ ｏ ｕ ｄ ｅ ｃ ｏ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｃ ｏ ｍ ｂ ｉ ｎ ｅ ｄ ｗ ｉ ｔ ｈ
中 西医结合治疗肝豆状核变性的临床研究
徐 国存 ， 陈 怀珍 ， 张静 ， 吴云虎 ， 方 向
（ 安 徽省 中医院脑 病 一科 ， 安徽 合肥 ２ ３ ０ ０ ３ １ ）
摘要 ： 目的 研 究脑 型肝 豆状 核 变 性 （ Ｈ Ｌ Ｄ） 患 者 应 用 脑 蛋 白 水 解 物 治 疗 的 临床 效 果 。 方 法 回顾分析 ２ ０ １ １年 ９
ｘｕ Ｇｕ ｃｕ ｏ ｎ，Ｃ ＨＥ Ｎ Ｈｕ ａ ｉ ｚ ｈ ｅ ｎ，Ｚ ＨＡＮＧ Ｊ ｉ ｎ ｇ ，Ｗ Ｕ Ｙｕ ｎ ｈ ｕ，Ｆ ＡＮＧ Ｘｉ ａ ｎ ｇ
（ Ｅ ｎ ｃ ｅ ｐ ｈ ａ ｌ ｏ ｐ ａ ｔ ｈ ｙ Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ａ ｎ ｈ ｕ ｉ Ｐ ｒ ｏ ｖ ｉ ｎ ｃ ｉ ｌ ａ Ｔ Ｃ Ｍ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ， Ｈ ｅ ｆ ｅ ｉ ２ ３ ０ ０ ３ １ ）
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７ Ｏ・
湖北 中医药大学学 报
Ｊ ｏ ｕ ｎａ ｒ ｌ ｏ ｆ Ｈｕ ｂ ｅ ｉ Ｕｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ｏ ｆ Ｃ ｈ ｉ ｎ ｅ ｓ ｅ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ｉ ｎ ｅ
２ ０ １ ４年 ８月第 ｌ ６卷第 ４期
Ａｕ ｇ ｕ ｓ ｔ ２ ０１ ４，Ｖｏ １ ．１ ６， Ｎ ｏ ． ４
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Ⅱb期(急性肝损伤期) 少数患儿肝脏铜已达超饱和状态,但却铜向血液释 放困难,造成肝细胞大块坏死 临床呈现急性肝功能衰竭,称腹型肝豆状核变性 大多数被误诊为暴发性肝炎而死亡,极少数幸存者 直接进入Ⅳ期或Ⅴ期。
19
Ⅲ期(脑铜蓄积期)
多见于10岁以上患儿。
肝脏释放的游离铜向肝以外脏器主要为脑、肾脏、 角膜等组织缓慢蓄积。
脑
神经元显著减少\脱失, 轴突变性, 星形胶质细胞增生 壳核病变明显, 苍白球&尾状核次之, 皮质 亦可受侵
缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜 角膜 颗粒沉积
17
病理分期
WD患者体内铜沉积复杂多样, Deiss、Sternlieb 等的分期法较合理。Deiss分期(杨任民改良）:
Ⅰ期(肝铜蓄积期)
12
游离铜经溶酶体大部排入胆汁,少部由尿排出。
2-5mg 0.1-0.3mg 0.6-1.6mg Feces 2-5mg
8.0mg
2.8mg
0.5-1.3mg 0.6mg 10-60ug
13
66 mg
图1. 铜在体内的代谢途径(引自Lutsenko S, et al. 2007)
WD异常铜代谢
肝豆状核变性
（Wilson’s disease）
-中西医结合治疗研究
安徽中医学院神经病学研究所
王训
杨任民
内
二、发展史
容
一、WD概述 三、病因与发病机制
四、临床表现
五、辅助检查 六、诊断标准 七、治疗进展 八、WD的中西医结合研究
2
一、概述
早 自 Frerichs (1861) 、 Westphal (1883)和Strumpel (1898) 先后发现一组病例， 临床酷似MS，而尸检却缺 乏CNS的硬化斑，命名为假 性硬化症。 1912年Wilson证实青少年 发病的假性硬化症，其病理 特征是肝硬化和大脑基底节 In 1912, S.A. Kinnier Wilson 区的豆状核变性，命名为进 (1877-1937) described the condition 行性肝豆状核变性。
三、病因与发病机制
正常铜代谢
成人体内总铜为100～200mg,肝和脑各占10%。 健康成人铜摄入约2～4mg/d,其中约30%吸收入 血的Cu2＋与白蛋白疏松结合, 运送至肝脏。 在肝内90%～98%与α-球蛋白牢固地结合成铜 蓝蛋白(ceruloplasm,CP);其余与白蛋白、氨基 酸(如组氨酸、苏氨酸等)、酶类(如COX)等疏松 结合成游离铜。
3.眼部K-F环
本病特征性体征(95.6%) 角膜色素(Kayser-Fleischer ring, KF)环
24
4. 其他
肾功损害(30%)→肾性糖尿\蛋白尿\肾小管性酸 中毒 骨关节症状→骨质关节痛(20.05%)\足下垂、足 内翻、关节挛缩(21.25%) 钙\磷代谢障碍→骨质疏松\骨&软骨变性 皮肤色素沉着(30%): 面部&双小腿伸侧
肝细胞中 白蛋白
P 型 铜 转 运 ATP 酶
铜作为辅基参与 多种生物酶合成
Cu＋＋
Cu＋＋
α-2球蛋白
P型铜, 结合疏松 容易沉积在组织中 临 床 症 状
肝脏 肾脏 角膜 脑
14
铜蓝蛋白, 结合紧密 氧化酶活性, 呈蓝色
Cu2＋ Cu2＋
WD蛋白 缺陷
WD基因 13q14-21突变
图1. 引自Prohaska JR, Gybina AA (2004, Intracellular Copper Transport in Mammals). Copper transport in hepatocytes,neurons, and astrocytes.
除肝脏已不同程度损伤和角膜K-F环外, 无明显的 肝外临床症状,故称症状前期或潜伏期。
Ⅳ期(脑症状期)
部分WD肝脏呈小叶性坏死后肝硬化(肝型)。
另部分WD脑内铜沉积增多, 出现缓慢进行性、以 锥体外系统为主的各种神经精神症状(脑型)。
20
Ⅴa期(治疗后缓解期)
通过较早期正确、系统的驱铜治疗,临床症状 不同程度缓解,多数能恢复病前工作、学习, 或自理生活。
我国WD的研究史
1932年程玉麐、林文秉在我国首次报道WD。 1957年张沅昌等报道 24 例 WD患者的临床资料， 首次采用BAL治疗。 1958年秦九芝系统研究了多种疾病血清铜氧化 酶活力,发现 WD血清铜氧化酶活力显著降低. 1958年陈增思等测定了 WD 患者组织铜含量。 1976年杨任民等首次报道中西医结合治疗肝豆 状核变性的初步临床观察 （新医学1976.8.28） 1980年汪梅先等报道用青霉胺治疗 WD 。 1982年吴在德等采用肝移植治疗WD。 1983 年李乃忠等探讨国产D-青霉胺治疗 WD。
25
2001-2005年1634例临床外显型WD的首发症状 -杨任民，程楠
首发症状 锥体外系症状起病 肝症状起病 骨关节疼痛起病 精神障碍起病 血尿等泌尿系症状起病 皮肤紫癜起病 癫痫发作为首发症状 皮肤损害 月经紊乱起病
26
例(n) 996 400 49 32 26 8 5 3 1
% 60.95％ 24.48％ 2.99% 1.95％ 1.59％ 0.49％ 0.31％ 0.30％ 0.06%
7
二、发展史
1912年由Wilson首先详细描述 1921年Hall通过家系调查提出为AR 1948年Cuming提出本病与铜代谢有关 1948年Mandelbrote和1950年Denny-Brown报 告BAL治疗WD,药物首次 1952 年Scheinberg H, Gitlin D 发现WD患者血 清铜蓝蛋白降低; 1955 年 Bush 等通过放射性研究，WD 患者胆 汁排泄铜显著降低。 1956年Walshe首次应用青霉胺治疗WD至今。
23
叶维法，杨任民. 中国人肝豆状核变性537例临床探讨。 安徽医学, 1983, 1:61)。
2. 肝脏异常
肝 硬 化 → 肝 肿 大 (53.44%)\ 黄 疸 (15.66%)\ 腹 水 (14.93%)\鼻衄&齿衄(25.32%)\突发肝衰竭 可伴脾肿大(40.9%)→溶血性贫血&血小板减少 可伴食道静脉曲张→呕血&黑便(13.25%)
5
安徽中医学院神经病学研究所 WD住院病人地理分布图
黑龙江 61
吉林
辽宁
63
新 疆 21
89
内蒙古 37
北京68
天津 河北
22
西藏 1
青海 5
宁夏
山西42 125 山东 河南
8
甘肃 13 陕西
301
江苏559 安徽 上海 22
四川 27 重庆 29
35
399
湖北199
885 浙江
贵州
湖南
云南 6
临床分型
27
临床分型
无症状型(或症状前期) 占2.02％。又称无症状型、症状前期型。 一般为先证者的一级亲属，在进行铜代谢筛 选检查时发现。 外显型(临床表现型) 本组494例中484例属此型,按不同临床表现 又可分为下列各型。
28
杨任民主编. 肝豆状核变性. 第一版，合肥，安徽 科技出版社, 1995∶9-28
18
自出生至5岁左右。 游离铜在肝脏内渐渐蓄积,散在地分布于肝细胞 的溶酶体内,不易排出。 在出生后的数年内, 逐渐引起肝细胞脂肪浸润 和单小叶纤维增生; 少数病人可发生隐袭性肝硬化,但绝大多数患儿 不会出现临床症状。
Ⅱa期(铜饱和释放期) 通常在5～10岁左右。 铜在肝内蓄积饱和,致肝细胞坏死,并大量释入血。 少数可因铜对RBC损伤,导致急性溶血性贫血。 大多数患儿在此期游离铜转移至肝外各组织(尤其 是脑组织)沉着。同时向Ⅲ期过渡。
发病率仅0.5/10 万～3/10 万，据欧美流行病 学资料,年发病率0.2/10万人口, 患病率为 1/10万人口;人群中携带者频率约为0.011,基 因频率为0.0056。
本病属少数可治性的神经遗传病(1151单)之 一,早期(尤其是症状前)诊断和及时、确切 的治疗可获与健康人一样的生活和寿命。
15
Wilson病(WD) 13ATP7B酶异常 铜转运障碍 低铜蓝蛋白症 3-
Menkes综合征 (MNK) X-
Copper metabolism
ATP7A酶异常铜 吸收障碍
病 理
病变累及肝\脑\肾&角膜等 细胞脂肪变性\含铜颗粒增加\线粒体破坏 肝脏 肝细胞灶性坏死\纤维增生→结节性肝硬变
其他: 肾功能损害, 骨&皮肤改变
22
1. 神经&精神症状
尾状核\壳核受损征: 静止性或姿势性震颤(80.89%)\肌强直(69.53%)\ 扭转痉挛(72.59%)\舞蹈-手足徐动(24.12%)\运动 迟缓\步态障碍(72.59%)\吞咽困难(50.12%)\ 大脑皮层受损征: 精神异常:情感\行为\人格异常(56.59%), 幻觉少 见；痴呆\反应迟钝\记忆力减退(34.26%), 可癫 痫发作(15.44%) 小脑受损：共济失调&构音障碍(76.72%) 其他：视力减退(5.77%)、头痛(7.26%)
8
9
1961年，荷兰Schouwink 采用锌治疗 WD 。 1969 年 Walshe 发现曲恩汀（trientine ）。 1985 年 Sokol 等采用原位肝移植治疗WD 。 1985年Frydman 等WD基因定位于13q 1987 年 Starosta-Rubinstein 等将 WD表型与脑部 MRI 的相关 1988年 Bowcock 等进一步缩小WD座位的范围， 定位于13q14-q21 。1991年进一步定位于13q14.3 1993年底，美国及加拿大三个研究小组分别克隆 到WD基因，测出全序列 1994年Brewer等采用四硫钼酸盐治疗WD 。 1995年Thomas 等采用 PCR 和序列分析方法诊断 WD 。