临床药师参与大剂量甲氨蝶呤中毒解救治疗的药学实践
大剂量甲氨蝶呤神经毒性的研究进展
甲氨蝶呤（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ，ＭＴＸ）为叶酸类抗代谢 药，在多聚谷氨酸合成酶 （ＦＰＧＳ）的作用下转变为 甲氨蝶呤多聚谷氨酸盐 （ＭＴＸＰＧｓ）。ＭＴＸＰＧｓ作为 ＭＴＸ在细胞内的活性代谢物，可以直接抑制叶酸循 环中酶的活性，从而抑制 ＤＮＡ的从头合成途径，造 成细胞死亡，从而达到抗肿瘤的作用。大剂量甲氨 蝶呤（剂量超过 １ｇ／ｍ２）（ｈｉｇｈｄｏｓｅｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ，ＨＤ ＭＴＸ）是 治 疗 儿 童 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 （ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ，ＡＬＬ）联 合 化 疗 方 案 的 重 要 组成部分，是 预 防 和 治 疗 髓 外 白 血 病 的 重 要 手 段。 自 １９世纪 ８０年代以来，不同剂量的 ＭＴＸ治疗 ＡＬＬ 被广泛应用于临床，患儿化疗后 ５年无事件生存率 及整体生存期均有明显改善，然而 ＨＤＭＴＸ的不良 反应也不能忽视，随着文献的大量报道，人们越来越 重视 ＨＤＭＴＸ的神经毒性。有些患者的神经毒性 成一过性，而有些患儿的神经毒性严重甚至导致死 亡。下面就 ＨＤＭＴＸ的神经毒性做如下综述。 １ ＭＴＸ神经毒性的可能成因及机制 全身应用常 规剂量的 ＭＴＸ不易透过血脑、血睾屏障，脑脊液中 ＭＴＸ的浓度很低，而增加 ＭＴＸ的剂量可以明显地提 高血液和脑脊液的药物浓度。当每次 ＭＴＸ＞１ｇ／ｍ２ 持续滴注时，脑脊液中浓度可以 ＞１０－７ｍｏｌ／Ｌ［１］，此 浓度可抑制白血病细胞 ＤＮＡ合成，但也使某些患儿 出现神经系统毒性反应。
2023年执业药师之西药学专业二强化训练试卷A卷附答案
2023年执业药师之西药学专业二强化训练试卷A卷附答案单选题（共50题）1、通过抑制碳酸酐酶发挥利尿作用的药物是A.乙酰唑胺B.吲达帕胺C.托拉塞米D.氢氯噻嗪E.螺内酯【答案】 A2、在常用剂量下，非那雄胺可使血清前列腺特异抗原(PSA)水平下降的幅度为A.10％B.25％C.50％D.60％E.75％【答案】 C3、癫痫、帕金森病及精神疾病患者慎用的是A.塞来昔布B.对乙酰氨基酚C.布洛芬D.吲哚美辛E.吡罗昔康【答案】 D4、可能导致牙龈增生的药物是A.拉西地平B.依诺肝素C.普伐他汀D.普萘洛尔E.呋塞米【答案】 A5、可引起胃肠道出血的是( )A.螺内酯B.呋塞米C.氨苯蝶啶D.氢氯噻嗪E.乙酰唑胺【答案】 B6、患者男，48岁，查体发现血脂升高来诊。
TC5.85mmol／L，TG2.45mmol／L，LDL3.92mmol／L，HDL0.76mmol／L。
经医师诊断为混合型高脂血症。
A.辛伐他汀B.非诺贝特C.烟酸D.依折麦布E.考来烯胺【答案】 A7、既能增加糖分解和减少糖生成，又能改善对胰岛素的敏感性的药物是A.罗格列酮B.二甲双胍C.胰岛素D.氢氧化镁E.阿卡波糖【答案】 B8、促进子宫颈成熟的是( )A.普拉睾酮B.米非司酮C.戈那瑞林D.达那唑E.溴隐亭【答案】 A9、阻碍体内睾酮转化为二氢睾酮及抑制白三烯、前列腺素合成，用来治疗良性前列腺增生症（BPH）的植物药是A.非那雄胺B.依立雄胺C.度他雄胺D.普适泰E.赛洛多辛【答案】 D10、严重心衰首剂可出现低血压反应的药物是A.地高辛B.卡托普利C.氨氯地平D.硝酸甘油E.拉贝洛尔【答案】 B11、以下所列药物中，能促进小肠对维生素D的吸收是A.矿物油B.雌激素C.硫糖铝D.考来烯胺E.考来替泊【答案】 B12、关于HMG-CoA还原酶抑制剂的描述，错误的是A.降低LDL-C的作用最强B.具有良好的调血脂作用C.主要用于高脂蛋白血症D.促进血小板聚集和减低纤溶活性E.对肾功能有一定的保护和改善作用【答案】 D13、不易导致便秘或腹泻不良反应的药物是A.氢氧化铝B.三硅酸镁C.碳酸钙D.铝碳酸镁E.硫糖铝【答案】 D14、以下属于胰高糖素样肽-1受体激动剂的是A.二甲双胍B.利拉鲁肽C.吡格列酮D.瑞格列奈E.阿卡波糖【答案】 B15、主要降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的调血脂药是A.瑞舒伐他汀B.利血平C.阿昔莫司D.依折麦布E.苯扎贝特【答案】 A16、可引起肌痛、骨关节病损、跟腱炎症和跟腱断裂A.环丙沙星B.克霉唑C.灰黄霉素D.咪康唑E.两性霉素B【答案】 A17、能治疗强心苷中毒引起的窦性心动过缓和房室传导阻滞的药物是A.洋地黄毒苷B.利多卡因C.阿托品D.哌替啶E.考来烯胺【答案】 C18、硝酸酯类、β受体阻断剂、Ca2+通道阻滞药治疗心绞痛的共同作用是A.减慢心率B.扩张冠状动脉C.缩小心室容积D.降低心肌耗氧量E.增强心肌收缩力【答案】 D19、下列哪类药物属于快速杀菌药( )A.氨基糖苷类B.红霉素C.氯霉素类D.多黏菌素BE.四环素类【答案】 A20、患者，男，29岁。
临床药师对大剂量甲氨蝶呤排泄延迟致急性肾损伤伴癫痫发作患者的用药分析和监护
临床药师对大剂量甲氨蝶呤排泄延迟致急性肾损伤伴癫痫发作患者的用药分析和监护作者：汪皖青黄立峰朱建国陈蓉侯幸赟伊佳陈万生来源：《中国药房》2021年第11期摘要目的：探讨临床药师在大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX，>1 g/m2）排泄延迟致急性肾损伤（ARF）伴癫痫发作患者的治疗过程中的作用，为此类患者的合理用药及药学监护提供参考。
方法：对1例中枢弥漫大B细胞淋巴瘤患者，给予HD-MTX进行化疗，于甲氨蝶呤给药后第2天开始发生因甲氨蝶呤排泄延迟导致的ARF。
临床医师予调整亚叶酸钙解救剂量和给药频次进行治疗，效果不明显。
临床药师通过查阅文献资料，结合患者病情分析甲氨蝶呤排泄延迟的原因，建议监测甲氨蝶呤血药浓度，加大碱化和水化力度，将静脉滴注碳酸氢钠液体量由125 mL增加至250 mL的同时，予患者口服碳酸氢钠片，并监测尿液pH值（保证尿液pH 维持在7以上）;嘱患者多饮水，保证每日尿量达到3 000～4 000 mL。
甲氨蝶呤给药后44 h 时，患者血药浓度为16.14 μmol/L，属明显排泄延迟。
甲氨蝶呤给药后第13天，患者出现癫痫大发作，临床医师予丙戊酸钠0.8 g，静脉滴注控制癫痫。
临床药师对患者进行药学监护，发现患者口服碳酸氢钠片和丙戊酸钠片用药依从性不佳，故进行用药教育和药学监护;患者接受并按时服药。
结果：医师采纳药师建议，监测甲氨蝶呤血药浓度，进行对症治疗。
患者尿量增多，水肿减轻，血清肌酐逐渐恢复正常，肾功能逐渐恢复;癫痫症状得以控制。
结论：在治疗HD-MTX排泄延迟致ARF伴癫痫发作的过程中，临床药师协助医师完善治疗方案，对患者进行药学监护和用药教育，保障了患者用药的安全合理。
关键词大剂量甲氨蝶呤;中枢弥漫大B细胞淋巴瘤;急性肾损伤;癫痫大发作;药学监护ABSTRACT OBJECTIVE： To investigate the role of clinical pharmacists in the treatment of delayed excretion of acute renal failure （ARF） with epileptic seizure caused by HD-MTX in a patient， and to provide reference for rational drug use and pharmaceutical care in such type of patients. METHODS： A patient with diffuse large B-cell lymphoma was given HD-MTX for chemotherapy， and ARF caused by delayed methotrexate excretion occurred on the second day after methotrexate administration. Clinical physicians adjusted the rescue dose and frequency of calcium folinate but the effect was poor. Clinical pharmacists analyzed the causes of delayed methotrexate excretion by reviewing literature and combining with the patient’s condition. It was suggested to monitor the blood concentration of methotrexate， strengthen alkalization and hydration， increase the volume of intravenous sodium bicarbonate from 125 mL to 250 mL， take Sodium bicarbonate tablets orally， and monitor the pH value of urine （pH value of urine maintained above 7）. In addition， the pharmacist told the patient to drink water as much as possible to ensure the daily urine output reached 3 000 to 4 000 mL. The blood concentration of methotrexate was 16.14 μmol/L 44 h after administration， which proved to be excretion delay. The patient had epileptic seizure on the 13th day after methotrexate medication. The physician gave sodium valproate 0.8 g intravenously to control epilepsy. The clinical pharmacist conducted pharmaceutical care for the patient， and found that the compliance of the patient taking Sodium bicarbonate tablets and Sodium valproate tablets orally was not good， so medication education and pharmaceutical care were conducted， then the patient accepted and took the drugs on time. RESULTS： The physician adopted the suggestions of the pharmacist to monitor the blood concentration of methotrexate and performed symptomatic treatment. The urine volume of the patient increased， the edema was reduced， serum creatininegradually returned to normal， and renal function recovered gradually; the symptoms of epilepsy was controlled. CONCLUSIONS： In the treatment process of ARF complicated with epileptic seizure caused by excretion delay of HD-MTX， the clinical pharmacist assisted physician to improve the treatment plan and conducted pharmaceutical care and medication education for the patient，therefore ensure the safe and rational use of drugs.KEYWORDS HD-MTX; Central diffuse large B-cell lympHoma; Acute renal failure; Epileptic seizure; Pharmaceutical care甲氨蝶呤是经典的叶酸拮抗剂，可竞争性地抑制二氢叶酸还原酶，阻止二氢叶酸还原为具有生理活性的四氢叶酸，从而影响嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸生物合成中一碳单位的转移，抑制DNA合成，最终抑制肿瘤细胞的增殖和复制，其在临床上通常用于治疗急性淋巴细胞白血病[1]。
临床药师参与1例大剂量甲氨蝶呤排泄延迟的案例分析
临床药师参与1例大剂量甲氨蝶呤排泄延迟的案例分析张小丹，孙言才作者单位：安徽省肿瘤医院［中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）西区］药剂科，安徽合肥230031通信作者：孙言才，男，主任药师，硕士生导师，研究方向为医院药学与药事管理，Email：133****************摘要：目的通过临床药师参与救治大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）排泄延迟病人，促进临床HD-MTX的安全、合理使用。
方法安徽省肿瘤医院临床药师对2018年10月收治的1例HD-MTX排泄延迟病人实施全程化药学监护，积极分析甲氨蝶呤排泄延迟发生原因及血药浓度波动原因，提出合理性药学服务建议，协助医师制定个体化用药方案。
结果病人HD-MTX化疗后出现早期排泄延迟，临床药师分析认为其原因可能与尿pH值过低、药物相互作用、肾功能损伤、第三空间存在、低蛋白血症等因素相关；之后，病人甲氨蝶呤血药浓度出现波动现象，临床药师分析可能与利尿药的使用、肾功能进一步恶化及第三空间的存在相关。
通过以上分析，临床药师及时建议充分碱化尿液促进甲氨蝶呤排泄；停用可能导致甲氨蝶呤排泄延迟的药物泮托拉唑，改用雷尼替丁继续治疗；避免使用磺胺类药物以免排泄延迟及肾功能损伤进一步加重等。
在药师的积极参与下，病人成功救治，顺利出院。
结论HD-MTX排泄延迟的发生及血药浓度变化受多种因素影响，临床药师参与临床药物治疗，有助于促进临床合理用药，保障病人用药安全。
关键词：药学服务；药物相关性副作用和不良反应；临床药师；甲氨蝶呤；延迟排泄Clinical pharmacists participating in a case of delayed excretion of high-dose methotrexate:case analysisZHANG Xiaodan，SUN YancaiAuthor Affiliation:Department of Pharmacy,Anhui Provincial Cancer Hospital(West Branch of The First Affiliated Hospital of USTC),Hefei,Anhui230031,ChinaAbstract:Objective To promote safe and rational use of high-dose methotrexate(HD-MTX)in clinical by clinical pharmacists par⁃ticipating in the treatment of patients with delayed excretion of HD-MTX.Methods Clinical pharmacists of Anhui Provincial Cancer Hospital implemented whole-process pharmaceutical care on a patient with delayed excretion of HD-MTX admitted in October2018, analysed the reasons for delayed excretion of MTX and plasma concentration fluctuations,put forward reasonable pharmaceutical care advice,assisted physicians to make individualized medication.Results The patient had early delayed excretion after HD-MTX che⁃motherapy,clinical pharmacist analyzed that the cause might be related to factors such as low urine pH,drug interactions,renal dam⁃age,the existence of the third space,and hypoproteinemia.After that,the blood concentration of MTX fluctuated,clinical pharmacists analyzed that it might be related to the use of diuretics,further deterioration of renal function and the existence of the third space.Based on the above analyses,clinical pharmacists promptly suggested the following:fully alkalize urine to promote MTX excretion;discontinu⁃ation of pantoprazole,which may cause delayed excretion of MTX,and switch to ranitidine to continue treatment;avoid using sulfon⁃amides to avoid further delayed excretion and renal injury.With the active participation of pharmacists,the patient was rescued suc⁃cessfully and discharged smoothly.Conclusion The occurrence of delayed excretion of HD-MTX and the change of plasma concentra⁃tion are affected by many factors,clinical pharmacists participate in clinical drug therapy is helpful to promote rational clinical drug use and ensure the medication safety of patients.Key words:Pharmaceutical services;Drug-related side effects and adverse reactions;Clinical pharmacists;Methotrexate; Delayed excretion甲氨蝶呤是一种抗代谢类抗肿瘤药物，为二氢叶酸还原酶抑制剂，可与二氢叶酸还原酶形成不可逆的结合，阻止该酶将体内二氢叶酸还原成四氢叶酸，造成DNA合成障碍，从而阻止肿瘤细胞的生长和增殖［1］。
甲氨蝶呤药物致患者中毒救治方法及要点
甲氨蝶吟药物致患者中毒救治方法及要点【药理和毒理】1本品口服后胃肠道迅速吸收，0.5〜2h血浆浓度达峰值。
约50%与血浆蛋白结合。
吸收的药物约90%以原型由尿排出，其中大部分在12〜48h内排出，少量经由胆汁经粪便排出。
肾功能不全病人可有蓄积中毒。
2,本品与叶酸还原酶进行竞争性结合而阻碍叶酸转变为四氢叶酸，而四氢叶酸对嚼吟类核甘酸及胸腺喀唳核甘酸的合成起辅酶作用。
这两类核甘酸是组成核酸特别是脱氧核糖核酸所必不可少的物质。
3.本品属细胞周期特异性药物，选择性的作用于去氧核糖核酸合成期（即S期），对合成前期（即G1期）、G,/S转换期也有作用。
4.由于血细胞及胃肠黏膜细胞代谢都需要叶酸，本品阻碍叶酸的代谢，故可导致骨髓造血功能抑制及胃肠道黏膜上皮细胞的损害。
白细胞减少最低值在用药后8〜14d。
5.长期用药可致肾功能损害及肾小管的集合管上皮坏死。
6•大剂量应用时，可引起慢性白质脑病。
7.长期小剂量应用可发生肺部间质性病变及非特异性肉芽肿。
【中毒症状】1消化道黏膜或溃疡多发生在用药的4-7d o口腔炎、颊黏膜红肿，严重者口腔黏膜广泛溃疡；肠炎则表现腹部疼痛、腹泻，严重者可有血便。
2.骨髓抑制可见白细胞及血小板减少，严重者发生全血细胞下降，可伴出血、贫血、发热等。
3,肝、肾损害可见病人转氨酶升高及其他肝功能异常，严重者偶可发生坏死性肝硬化的有关症状。
肾功能损害时，多表现为肾功能障碍及血尿。
4.少数病人在应用本品过程中，可有生殖功能减退，女性有月经延迟，妊娠早期应用本品可致胎儿畸形。
5.有脱发、红斑、风团、瘙痒、色素沉着、剥脱性皮炎、毛囊炎等。
6,鞘内注射或头颈部动脉注射量过大时，可引起意识模糊、抽搐、假性脑膜炎、截瘫或各种轻瘫症状。
亦可于数月或数年后发生脑坏死性病变，表现为痴呆、精神紊乱，共济失调、癫痛发作、昏迷等。
7.少数病人长期应用本品，尤其合用双喀达莫和阿司匹林后，可出现急性的间质肉芽肿性肺疾病及低氧血症。
大剂量甲氨蝶呤在淋巴瘤中的应用及其解救方式的研究
大剂量甲氨蝶呤在淋巴瘤中的应用及其解救方式的研究目的观察大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）及亚叶酸钙（CF）不同应用方式在淋巴瘤患者中的疗效和毒副作用。
方法回顾性分析2010年1月～2014年12月于我院应用HD-MTX化疗的淋巴瘤患者83例，根据用药方式不同分为两组，一组为甲氨蝶呤静脉点滴4h，结束6h后开始解救，简称短期早解救组，二组为甲氨蝶呤持续静脉滴注24h，结束12h后开始解救，简称长期晚解救组，对比两组患者的疗效及毒副作用。
结果两组患者化疗有效率分别为85.0%（34/40）和65.1%（28/43），差异有统计学意义（P=0.037），短期早解救组Ⅲ～Ⅳ级消化道反应发生率、白细胞下降率、血红蛋白下降率、血小板下降率、粒缺并感染发生率均较长期晚解救组低，差异具有统计学意义（P＜0.05）。
结论大剂量甲氨蝶呤短期早解救在淋巴瘤患者应用中疗效好，且毒副作用较长期晚解救组少，值得临床推广。
[Abstract] Objective To observe the curative effects and toxic side effects of different application methods of high-dose methotrexate （HD-MTX）and calcium folinate （CF）in the treatment of lymphoma. Methods 83 patients with lymphoma who were received HD-MTX chemotherapy in our hospital from January 2010 to December 2014 were retrospectively analyzed and they were allocated to two groups according to medication methods. The first group as short-term early rescue group was received methotrexate intravenous drip for 4 hours and started to rescue after 6 hours. The second group as the long-term late rescue group was received methotrexate by continuous intravenous drip for 24 hours and started to rescue after 1 hour. The curative effects and toxic side effects of two groups were compared. Results Chemotherapeutic effective rates of two groups were 85.0% （34/40）and 65.1% （28/43）respectively，and the difference was statistically significant（P=0.037）. Level ⅢtoⅣdigestive tract reaction rate，the decreasing rate of white blood cells，the decreasing rate of hemoglobin，the decreasing rate of platelet，agranulocytosis and infection incidence rate were all lower than those in the long-term late rescue group，the differences were statistically significant（P＜0.05）. Conclusion Short-term early rescue of high-dose methotrexate in treatment of patients with lymphoma has a good curative effect and less toxic side effects which are lower than those in the long-term late rescue group. It is worthy of clinical promotion.[Key words] Methotrexate；Calcium folinate；Malignant tumor；Chemotherapy甲氨蝶呤（MTX）属于抗代谢类抗肿瘤药物，通过抑制二氢叶酸还原酶起抗肿瘤作用，可以透过血脑屏障进入中枢，因此，大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）是治疗淋巴瘤及预防淋巴瘤中枢转移的主要药物之一[1]。
临床药师参与危重症患者的药学监护
临床药师参与危重症患者的药学监护探索临床药师参与危重症患者抢救的药学实践切入点，通过参与危重症患者诊疗全过程，结合肾功能情况，关注药物相互作用，及时干预调整药物治疗方案，使临床药师在药物治疗上发挥自身专业优势，协助医生优化治疗方案，在临床治疗团队中发挥重要作用，实现住院患者药物治疗全程个体化。
[Abstract] To explore the breakthrough point of pharmacy practice of clinical pharmacists participating in the rescue of critically ill patients，by participating in the diagnosis and treatment process of critically ill patients，combining the conditions of kidney function，paying attention to drug interactions，timely adjusting the drug treatment interventions，the clinical pharmacists in drug therapy play their own professional advantages，assist doctors to optimize the treatment plan，play an important role in the clinical treatment team，realize the hospitalized patients through individualized drug treatment.[Key words] Clinical pharmacists；Critically ill patients；Pharmaceutical care；Multiple organ dysfunction syndrome；Severe pancreatitis随着社会老龄问题的日益突出，近年来医院收治危重症患者明显增加，危重症患者的救治能力是医院的技术水平和综合实力的体现。
《大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识》(2019)要点汇总
269.《大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救疗法治疗恶性肿瘤专家共识》（2019）要点甲氨蝶呤（MTX）为一种干扰叶酸代谢的抗肿瘤药，其结构与叶酸类似，通过竞争性抑制细胞中二氢叶酸还原酶（DHFR）的活性，阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，使胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷酸合成中的一碳单位转移受阻，抑制肿瘤细胞DNA和RNA的合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖和复制。
大剂量MTX（HD-MTX）血药浓度明显增加，既可以透过血脑屏障，又可以达到血运不佳的实体肿瘤，通过被动扩散进入细胞质内。
目前，HD-MTX广泛应用于急性淋巴细胞白血病（ALL）、骨肿瘤、淋巴瘤等。
对于提高原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）无病生存率，降低患儿ALL髓外白血病的发生，降低伯基特淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤中枢侵犯，提高总体生存率均起到关键作用。
大剂量甲氨蝶呤亚叶酸钙解救（HD-MTX-CFR）疗法中应用的MTX剂量属于致死量，在增加细胞毒作用提高抗肿瘤疗效的同时，也会出现极为严重的骨髓抑制及多脏器功能衰竭等损伤，合理的甲酰四氢叶酸钙（CF）解救和水化碱化显得尤为关键。
1HD-MTX-CFR治疗恶性肿瘤的作用机制1.1HD-MTX的定义及作用机制MTX多数剂量达到20mg/kg或500mg/m2，比常规剂量大10倍以上；也有剂量40mg/kg或1000mg/m2，比常规剂量大20倍以上为HD-MTX。
HD-MTX静脉滴注维持在4～24h，滴注结束时MTX血清峰浓度至少达到100µmol/L。
值得注意的是，即使应用20mg/kg或500mg/m2对于患者也是致死性剂量，必须使用合适剂量的CF进行解救。
HD-MTX的基本原理为利用长时间连续滴注高浓度的MTX，使血液中MTX峰浓度达到100～1000µmol/L以上，血液中高浓度的MTX进入肿瘤组织后，顺浓度梯度被动扩散穿透肿瘤细胞膜进入细胞内，使细胞内MTX浓度提高数倍或数十倍，从而克服肿瘤细胞对MTX的耐药性，达到治疗的目的。
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临床药师参与大剂量甲氨蝶呤中毒解救治疗的药学实践黄琳于芝颖李玉珍北京大学人民医院药剂科，北京，100044摘要目的：临床药师通过参与急性白血病患儿大剂量甲氨蝶呤化疗中毒解救治疗的药学实践，优化选择有利于患儿药物治疗的方案。
方法：临床药师根据患儿的病情变化，提供咨询意见，与临床医师协商，制定针对性的治疗方案并随时调整。
结果：经过反复的亚叶酸钙和血液净化治疗，有效降低患儿体内甲氨蝶呤血药浓度，减轻严重的不良反应，挽救患儿生命。
结论：临床药师参与临床治疗实践，有利于及时发现和有效处理患儿的不良反应，并提高药物治疗水平。
关键词甲氨蝶呤；中毒；解救；临床药师Pharmaceutical practice conduct by clinical pharmacist involved in treatment ofhigh-dose methotrexate intoxicationHuang Lin,Li YuzhenDepartment of Pharmacy,People’s Hospital,Peking University,Beijing,100044 Abstract Objective:To optimize the therapeutic regimen with clinical pharmacist participation for the treatment of high-dose methotrexate intoxication in childhood acute leukemia.Methods: Clinical pharmacists provided advice,and consulted with clinicians to develop targeted treatment programs.Results:After multiple doses of leucovorin and blood purification therapy,the plasma MTX concentrations was finally successfully controlled in children with serious adverse reactions. Conclusion:The clinical pharmacists are involved in clinical treatment practice,and are conducive to the timely detection,treatment of patients with adverse reactions,and improve the level of drug treatment.Key words methotrexate;intoxication;rescue;clinical pharmacist甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是用于白血病、淋巴瘤、头颈部肿瘤、骨肉瘤、异位妊娠、绒癌以及多种自身免疫性疾病的抗代谢类抗肿瘤药，尤其是大剂量甲氨蝶呤的应用对降低儿童急性淋巴细胞性白血病髓外白血病的发生，提高总体无病生存率起到了重要作用。
MTX通过竞争性抑制二氢叶酸还原酶的活力，阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，影响核酸与蛋白质的合成。
由于MTX毒性的选择性差，除对肿瘤细胞产生毒性外，对所有快速分裂的正常细胞如肠道上皮细胞、口腔粘膜细胞和骨髓细胞也有严重的毒性[1]。
因此，临床使用大剂量MTX化疗，容易出现严重的不良反应，甚至危及生命。
那么，如何在保证MTX疗效的前提下，快速、有效地拮抗MTX的毒性，减少严重不良反应的发生，一直都是临床工作亟待解决的问题。
作为临床治疗团队中的一员，我院儿科临床药师充分发挥药学专长，积极参与急性白血病患儿大剂量甲氨蝶呤中毒的解救治疗，优化选择有利于患儿药物治疗的方案。
本文对我院临床药师参与1例大剂量甲氨蝶呤中毒解救治疗的药学实践过程进行总结分析，探讨临床药师如何在药物治疗中发挥作用。
1病例摘要患儿男，10岁，39kg，138cm。
11个月前因颈部肿物2个月来院就诊。
既往史：平素体健，否认食物及药物过敏史。
入院后经淋巴结和骨髓活检，确诊为淋巴瘤白血病B细胞型。
给予诱导化疗骨髓完全缓解，后继续巩固化疗。
已按化疗方案化疗11次，其中应用大剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate,HDMTX）8次，平均剂量为3.21g(3.0g–3.4g），均未出现排泄延迟情况。
本次按计划在外院化疗（2011年2月14日）。
化疗前查体未见明显异常，实验室检查肝肾心功能及电解质大致正常，给予碳酸氢钠片口服碱化尿液至pH>7。
化疗MTX总剂量3g（2.5g·m-2），其中1/3总量入100ml液体30min内静脉滴入，余量MTX于23.5h内均匀滴入，同时三联鞘注地塞米松5mg+阿糖胞苷36mg+MTX10mg，小壶给予长春新碱1.5g·m-2，地塞米松8mg·m-2·d-1，并予以水化、碱化治疗。
于25h 开始亚叶酸钙解救，给予15mg静脉滴注，每6h1次。
化疗后，患儿精神食欲差，恶心呕吐，抽搐一次，持续10分钟，给予地西泮后缓解，MTX24h浓度为75umol·L-1，MTX42 h浓度为9.5umol·L-1，考虑MTX中毒，为进一步诊治收入我院。
查体：体温36.8℃，脉搏88次/分，呼吸20次/分，血压120/60mmHg。
神志清楚，全身皮肤粘膜无苍白，浅表淋巴结未及肿大，咽无充血，双肺呼吸音清，心率88次/分，律齐。
腹部平坦，肝脾肋下未及，肠鸣音4次/分。
神经系统查体未见异常。
实验室检查血常规及凝血功能大致正常，复查MTX 45h浓度为10.30umol•L-1，生化：总胆红素27.2umol·L-1，葡萄糖8.65mmol·L-1，余大致正常。
急诊八项：Ca1.85mmol·L-1，K2.87mmol·L-1，Cl94mmol·L-1，余大致正常。
入院诊断：（1）淋巴瘤白血病B细胞型缓解期；（2）甲氨喋呤药物中毒。
入院后立即给予充分水化；碳酸氢钠碱化尿液；呋塞米利尿，40mg静脉滴注，每12h 一次；大剂量亚叶酸钙解救，360mg静脉滴注，每6h一次；托烷司琼（赛格恩）止吐，5mg 静脉滴注，每8h一次。
同时，为加速MTX及其代谢物排出体外，联系肾内科对患儿进行血液灌流治疗。
于HDMTX化疗后48h、72h分别给予活性炭柱血液灌流治疗，通过股静脉置管为血管通路，肝素抗凝，透析中血流速度为90-110ml·min-1，时长2h。
监测MTX血药浓度的变化，MTX66、90、162、186h浓度分别为3.49µmol·L-1、2.10µmol·L-1、0.54µmol·L-1、0.39µmol·L-1。
患者住院期间前5天全天液体总入量分别为4250ml、4870ml、5920ml、6390ml、5660ml；前5天尿量分别为3000ml、4400ml、3900ml、6100ml、4400ml。
期间复查两次尿液pH为7.0和7.5。
患儿入院后第一天晚10时许出现手足抽搐，立即给予静脉补钾、补钙，并肌注苯巴比妥（鲁米那）镇静治疗后好转。
2治疗方案分析与建议大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性白血病，临床上可以通过充分水化、利尿、碱化尿液、保持双通道静脉滴注、监测血药浓度、合理使用四氢叶酸钙解救和加强口腔、肛门的护理等措施，降低MTX的毒性作用。
该患儿本次使用的MTX剂量3g（2.5g·m-2）为以往用过的剂量，化疗前肾功能正常，化疗期间给予了相应的预防和解救措施，但化疗后患儿仍出现恶心、呕吐、抽搐等症状，且MTX血药浓度监测显示42h下降不理想，45h再次升高，无下降趋势。
因此，临床药师综合分析患儿病情，认为常规解救治疗作用不显著，不足以缓解患儿的中毒症状。
查房后立即向临床医生建议，在原有解救治疗的基础上，尽快联系肾内科，进行血液净化治疗，加快药物排泄，减轻中毒症状。
同时，由于血液净化方式种类繁多，临床药师结合MTX分子量、药代动力学等特点，建议有针对性地选择血液灌流或血液灌流联合高通量血液透析治疗。
该患儿于HDMTX化疗后48h给予活性炭柱血液灌流治疗2h，MTX血药浓度迅速下降，由血液灌流前（化疗后45h）10.30umol·L-1降为灌流后（化疗后66h）3.49µmol·L-1。
为稳固病情，防止血药浓度反弹，72h再次行血液灌流治疗。
经过6天综合治疗，患儿症状好转，MTX血药浓度逐步下降，186h为0.39µmol·L-1。
此外，药师建议，还可选用口服活性碳或离子交换树脂消胆胺，增加药物的非肾途径排泄；选用脱氧胸苷可选择性地保护正常细胞，减低正常细胞受MTX抑制DNA合成的影响，加强MTX对肿瘤细胞RNA及蛋白质合成的抑制。
3讨论MTX是一种抗叶酸代谢的抗肿瘤药，其结构与叶酸类似。
在叶酰聚谷氨酸合成酶的作用下，MTX分子的谷氨酸残基逐个连接上谷氨酸（达到2～6个），形成MTX多谷氨酸盐（MTXPG）。
MTX及MTXPG通过竞争性地抑制二氢叶酸还原酶活力，阻止二氢叶酸还原为四氢叶酸，影响核酸和蛋白质的合成。
其不仅作用于肿瘤细胞，同时也作用于增殖旺盛的细胞和组织，如黏膜细胞、骨髓造血细胞等，导致骨髓抑制、胃肠道反应、肝毒性、肾毒性、神经毒性等不良反应[2]。
与HDMTX的毒性密切相关的是MTX一定浓度下的暴露时间而不是MTX的峰浓度[3]。
HDMTX在急性淋巴细胞性白血病患儿中呈二室一级消除药动学模型。
短暂时间内静脉注射大量MTX，血药浓度很快达到10-3mol·L-1，血浆蛋白结合率约为50%，约76%体液有该药分布。
MTX及毒性代谢产物主要经肾脏排泄，当肾功能正常时，肾清除率24-30小时内可达80-95%。
当肾功能损害或存有第三空间如腹水、胸水等，会造成MTX的蓄积，清除减慢。
椎管内注射MTX可使其在血液中吸收减慢和在血中滞留时间延长[4]。
MTX在不同患者或同一患者不同时期应用时，体内代谢过程存在着很大的差异，尤其是排泄。
据报道MTX排泄延迟的发生率为12.1%，且与用药方式和剂量无关，排泄延迟的发生可能大大增加MTX不良反应的发生[2]。
该患儿在化疗不同时期应用同等剂量的MTX，其排泄速率明显不同，其原因尚不明确，可能与患儿的基础状态、病情发展等有关。