第三章第五节 非口服药物的吸收

第五节肺部给药

肺部给药（pulmonary drug delivery）是指药物经口腔或鼻腔吸入，通过咽喉，进入呼吸道中下部位的给药方式。常用的剂型有气雾剂、喷雾剂、粉雾剂等。肺部给药吸收迅速、起效快、首过效应小、病人服用方便，可有效实现肺靶向给药、全身给药和大分子给药，极具发展和应用前景。

一、呼吸器官的结构与生理

人体的呼吸器官主要由鼻、咽、喉、气管、支气管、细支气管、终末细支气管、呼吸细支气管、肺泡管及肺泡囊组成。从气管到肺泡，气道的管径越来越小，但数量却大大增加。呼吸道表面覆盖假复层纤毛柱状上皮，纤毛细胞间夹有杯状细胞，柱状细胞游离面可见纤毛。上皮覆盖着含有糖蛋白、磷脂等成分的黏液，有保护呼吸道和湿润吸入空气的作用。

药物在肺部主要的吸收部位是肺泡。正常成人大约有几亿个肺泡，总表面积约为200 m2，与小肠粘膜的微绒毛总面积大致相当。肺泡是半球状的囊泡，由单层扁平上皮细胞构成，厚度仅0.1 μm～0.5 μm，相邻肺泡之间的薄层结缔组织为肺泡隔。肺泡隔内有丰富的毛细血管及胶原纤维和弹性纤维。肺泡壁和毛细血管壁间的厚度仅约

1μm，是气体交换和药物吸收的良好场所。由于肺泡吸收表面积大、毛细血管网丰富、转运距离极小，因此肺部给药吸收迅速。另外肺部给药相对胃肠道给药来说，对药物

的代谢作用较小，可避免肝脏首过效应的影响。

肺泡内表面还存在一种肺泡表面活性物质，主要成分是二棕榈酰卵磷脂。它能降低肺泡的表面张力，维持肺泡的正常形态和功能。此外，在肺泡隔内常可见到一种体积大的圆形细胞为肺巨噬细胞（进入肺泡腔的巨噬细胞称为肺泡巨噬细胞），它可清除外来异物或将其转运至淋巴系统。

二、影响药物肺部吸收的因素

（一）生理因素

1．呼吸道的防御作用呼吸道气管壁上的纤毛运动能够使停留在该部位的异物在几小时内被排出。呼吸道越往下，纤毛运动就越弱，而在肺泡，由于没有纤毛，异物停留可达24 h以上。有时不被纤毛运动清除的微粒可被肺泡内的巨噬细胞通过吞噬作用有效转移。通常被纤毛运动清除的量越少，药物能到达肺深部的比例就越高。使用干粉吸入器或雾化器给药时，药物经患者主动吸入比使用抛射装置给药，药物到达肺深部的量多，损失的药量相对较少。临床上，不同的药物要求到达不同的作用部位。例如治疗哮喘的药物沙丁胺醇、茶碱、色甘酸钠等，要求到达下呼吸道。一些抗生素类药物，如青霉素、庆大霉素及头孢类抗生素，则要求停留在上呼吸道感染部位。

2．呼吸道的管径随着支气管分支增多、呼吸道管径逐渐变小及气道方向发生改变，药物粒子在向肺深部运动过程中，容易因受到碰撞等原因而被截留。支气管病变的患者，腔道通常比正常人窄，药物更容易被截留，故肺部给药之前，先应用支气管扩张药，使支气管管径扩大，减少药物截留。

3．呼吸量、呼吸频率和类型患者的呼吸量、呼吸频率和类型与药物粒子到达肺的部位有关。通常药物粒子进入肺的量与呼吸量成正比，与呼吸频率成反比。短而快的吸气使药物粒子停留在气管部位，而细而长的吸气可使药物到达肺深部如肺泡等部位。在两次呼吸之间短暂屏气能够推迟药物粒子沉积的时间，一般屏气5 s，粒子可在呼吸道内向前推进几毫米。为了达到最大的肺部给药效果，可在吸入药物后屏气5 s～10 s[13]。

4．黏液层覆盖在呼吸道黏膜上的黏液层是药物的吸收屏障之一。粉末吸入剂中的药物需首先溶解在黏液中，才能进一步被吸收。粘稠的黏液层可能成为粉末状药

物，特别是难溶性药物吸收的限速过程。黏液中带负电荷的唾液酸残基可与某些带正电荷的药物离子发生相互作用，也有可能影响药物的吸收。

5．代谢酶酶代谢是影响肺部药物吸收的因素之一。呼吸道黏膜中存在着多种代谢酶，如磷酸酯酶、蛋白酶等。这些酶可能使药物被清除或代谢，从而失去活性。在研究胰岛素的肺部吸收时，将碘标记的胰岛素与肺匀浆和亚细胞片段混合后进行培养来测定胰岛素的含量，结果显示部分胰岛素降解，这种降解作用可以被杆菌肽和氯化钠所抑制，说明蛋白水解酶可限制胰岛素肺部给药[14]。

（二）药物的理化性质

药物经肺部吸收以被动扩散为主。药物的脂溶性、分子量大小、粒子大小等都能影响其在肺部的吸收。

1．药物的脂溶性和油/水分配系数肺泡上皮是类脂质膜，脂溶性药物易通过脂质膜吸收，例如可的松、氢化可的松和地塞米松等脂溶性药物吸收半衰期约为 1.0 min～1.7 min[13]。水溶性化合物主要通过细胞旁路吸收，吸收较脂溶性药物慢，但水溶性药物的肺部吸收仍比小肠、直肠、鼻腔和颊黏膜快。例如季铵盐类化合物、甘露醇、马尿盐酸等水溶性化合物的吸收半衰期约为45 min～70 min[13]。

肺部给药具有吸收表面积大、吸收部位血流丰富、能避免肝首过效应、酶活性较低、上皮屏障较薄及膜通透性高等优点，已成为蛋白质多肽类药物的重要的非注射给药途径。如胰岛素经肺部吸收的速度相当快，只需7 min就可进入体循环，而一般皮下注射的短效胰岛素则需30 min。

2．药物的分子量大小一般药物分子量越小吸收越快，大分子药物吸收相对较慢。由于肺泡壁很薄，细胞间存在较大的细孔，大分子药物也可通过这些孔隙被吸收，或被肺泡中的巨噬细胞吞噬进入淋巴系统，再进入血液循环。例如分子量大于40 kD 的药物，如血浆蛋白，吸收缓慢，血内达峰时间为12 h～24 h。大部分细胞因子(分子量为18 kD～22 kD)和胰岛素(分子量为 5.7 kD) 吸收较为迅速，血内达峰时间大约为5 min～90 min[15]。

3．粒子的大小吸入的药物粒子要在肺部通过惯性碰撞( inertial impaction）、沉降（sedimentation）、扩散( diffusion )等方式沉积，然后溶出发挥局部或全身治疗作用。

粒子在肺部的沉积与粒子的大小、形态、密度、初速度和呼吸方式等有关。一般在气道上部，大于10 μm的大粒子通常会因惯性碰撞作用而脱离吸入气流沉积在口咽

部。如增加吸入气体流速，可显著增加惯性碰撞从而使药物粒子主要沉积在肺上部。进入肺中部后，主要通过沉降方式沉积。吸气后延长屏气时间，可显著增加肺下部的沉积。粒径小于1 μm的粒子主要以扩散方式沉积。最适宜的空气动力学粒径应该在0.5 μm～7.5 μm之间。≥7. 5μm的粒子主要在口咽部沉积，而多数小于0. 5 μm的粒子不能停留在呼吸道，容易随呼气排出。

吸湿性强的药物，在呼吸道潮湿的环境下运行时，其微粒会聚集增大，从而使药物进入肺深部的量减少。

（三）制剂因素肺部给药剂型主要有气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、微球制剂和脂质体等。组成制剂的处方、制剂工艺、吸入装置的构造等都能影响药物的吸收。

气雾剂使用方便，可靠耐用，但气雾剂阀门掀压与呼吸的协调性、使用时呼吸的类型等，对药物的吸入量和吸入深度有影响。如果使用气雾剂不熟练，往往阀门的揿压与吸气不同步，结果药物大部分停留在咽喉部。

同气雾剂相比，喷雾剂能使较大剂量的药物到达肺深部，且避免了药物和抛射剂不相容以及吸入和启动不协调等问题。但传统的喷雾剂有喷出雾滴大、喷出剂量小等缺点。

随着药物微粉化技术和给药装置的不断进步，粉雾剂（干粉吸入剂）的类型和数量不断增多。根据不同给药沉积部位要求，粉末粒子大小应在几个微米范围。粉碎方法有气流粉碎、球磨粉碎、喷雾干燥、超临界粉碎、水溶胶、控制结晶等。它适用于多种药物，包括蛋白质和多肽等生物大分子药物。

微球制剂是近年来发展起来的新剂型。气化微球沉积于肺部，能够使药物延缓释放，且可保护药物不受酶水解。通过改变制备工艺，如微球的大小、形状和孔隙率等，可以得到满足一定要求的微球制剂。目前，生物可降解微球作为肺部控释给药载体受到广泛关注。

将药物包入脂质体可改变药物的药动学性质，延长药物在作用部位的半衰期，而且脂质体具有良好的生物相容性。脂质体可靶向于肺泡巨噬细胞，对脂溶性差的大分子药物可显著提高其生物利用度，对毒性较大的药物可减少肺部给药时对正常组织的刺激性[16]。如抗癌药、肽类、酶类、抗哮喘药和抗过敏药等，都可用脂质体作为肺部给药载体。